阿尔茨海默病多药相互作用的规避

阿尔茨海默病多药相互作用的规避演讲人01阿尔茨海默病多药相互作用的规避02引言：阿尔茨海默病多药相互作用——不容忽视的临床挑战03阿尔茨海默病多药相互作用的现状与危害04阿尔茨海默病多药相互作用的发生机制05阿尔茨海默病多药相互作用规避的核心策略06特殊人群的个体化规避方案07多学科协作：构建DDIs规避的“防护网”08总结与展望：阿尔茨海默病多药相互作用规避——任重道远目录01阿尔茨海默病多药相互作用的规避02引言：阿尔茨海默病多药相互作用——不容忽视的临床挑战引言：阿尔茨海默病多药相互作用——不容忽视的临床挑战作为一名长期从事神经退行性疾病临床与研究的从业者，我曾在门诊中接诊过一位78岁的阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）患者。这位老人同时患有高血压、糖尿病和冠心病，长期服用胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐控制认知症状，联合美金刚改善中重度认知功能，此外还需服用降压药、降糖药和抗凝药物。在一次复诊中，家属反映患者近期频繁出现跌倒、意识模糊，甚至有轻微呕血症状。经过详细用药史梳理和血药浓度检测，我们发现问题所在：患者因近期加用一种广谱抗生素，该药物通过抑制CYP3A4酶显著升高了多奈哌的血药浓度，引发了胆碱能系统的过度激活；同时，抗生素与抗凝药华法林竞争血浆蛋白结合位点，导致国际标准化比值（INR）异常升高，增加了消化道出血风险。这一案例让我深刻认识到：AD患者的多药相互作用（polypharmacydrug-druginteractions,DDIs）已成为临床实践中“隐形的安全陷阱”，其复杂性远超单一疾病管理，直接关系到患者的生活质量甚至生命安全。引言：阿尔茨海默病多药相互作用——不容忽视的临床挑战AD是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，临床以认知功能障碍、精神行为异常和日常生活能力下降为核心表现。流行病学数据显示，全球约5000万人患有AD，其中65岁以上人群患病率约10%，85岁以上可高达30%-40%。由于AD患者常合并多种年龄相关疾病（如心脑血管疾病、糖尿病、感染等），其用药方案往往包含5种及以上药物（即“多药治疗”，polypharmacy），而多药治疗直接导致DDIs风险呈指数级上升。研究显示，AD患者发生严重DDIs的概率是非AD老年人群的2-3倍，其导致的药物不良反应（adversedrugreactions,ADRs）发生率可达15%-30%，其中30%的严重ADR可诱发住院或死亡。更严峻的是，AD患者因认知障碍无法准确描述用药感受，家属对药物相互作用认知不足，以及临床医生对AD特殊病理生理状态下药代动力学/药效学（PK/PD）变化的忽视，使得DDIs的早期识别与规避成为AD综合管理中的薄弱环节。引言：阿尔茨海默病多药相互作用——不容忽视的临床挑战基于此，本文将从AD多药相互作用的现状与危害、发生机制、核心规避策略、特殊人群个体化方案及多学科协作模式五个维度，系统阐述如何通过科学、系统的临床实践降低DDIs风险，为AD患者构建“安全、有效、个体化”的药物治疗屏障。03阿尔茨海默病多药相互作用的现状与危害1AD患者多药治疗的普遍性及其风险根源AD患者的多药治疗现象具有“高患病率、高复杂性、高脆弱性”三重特征。从疾病谱来看，AD不仅累及中枢神经系统，还可通过神经炎症、氧化应激、血管机制等途径引发多系统功能障碍，导致患者常合并高血压（60%-70%）、糖尿病（30%-40%）、脂代谢异常（40%-50%）、睡眠障碍（50%-60%）及抑郁焦虑（30%-40%）等共病。此外，AD患者因吞咽困难、误吸风险增加，需长期使用质子泵抑制剂（PPIs）预防反流性食管炎；因认知功能下降导致的行动不便，易发生骨折，需补充钙剂和维生素D，甚至使用双膦酸盐类药物；晚期患者常出现感染（如尿路感染、肺炎），需反复使用抗生素——这些药物与AD治疗药物联用，构成了复杂的DDIs网络。1AD患者多药治疗的普遍性及其风险根源从药物代谢角度看，AD患者存在独特的“增龄+神经退行性变”双重病理生理改变：一方面，老年患者肝肾功能减退，药物代谢酶（如CYP450家族）活性下降，药物清除率降低，半衰期延长；另一方面，AD患者的血脑屏障（BBB）通透性增加，部分药物（如胆碱酯酶抑制剂）易在脑内蓄积，同时中枢神经系统的胆碱能、谷氨酸能等递质系统失衡，使得药物靶点敏感性异常，进一步放大药效学相互作用的风险。2多药相互作用对AD患者的特异性危害相较于其他老年人群，AD患者因DDIs导致的危害具有“认知损害叠加、躯体症状隐匿、预后影响显著”三大特点。2多药相互作用对AD患者的特异性危害2.1加速认知功能衰退部分药物可通过“抗胆碱能效应”“中枢神经抑制”或“神经毒性”直接损害认知功能。例如，第一代抗组胺药（如苯海拉明）、抗抑郁药（如阿米替林）及抗帕金森病药物（如苯海索）具有较强的抗胆碱能作用，与胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、利斯的明）联用时，可拮抗后者增加脑内乙酰胆碱的作用，不仅削弱AD治疗效果，还可能诱发或加重谵妄、认知波动。此外，苯二氮䓬类药物（如地西泮）通过增强GABA能神经抑制，可导致AD患者出现“过度镇静”，表现为反应迟钝、记忆力暂时性下降，长期使用可能加速神经元凋亡。2多药相互作用对AD患者的特异性危害2.2增加躯体事件风险AD患者常合并心脑血管疾病，DDIs可诱发跌倒、骨折、出血等严重躯体事件。例如，华法林与PPIs（如奥美拉唑）联用时，后者通过抑制CYP2C19酶减少华法林的代谢，增加INR升高和出血风险；AD患者因步态不稳，跌倒后颅内出血的致死率是非AD人群的4倍。此外，降糖药（如胰岛素、磺脲类）与β受体阻滞剂联用可能掩盖低血糖的心悸、出汗等典型症状，导致“无症状性低血糖”，进一步加重脑能量代谢障碍，促进认知衰退。2多药相互作用对AD患者的特异性危害2.3恶化精神行为症状AD的精神行为症状（BPSD）如激越、aggression、抑郁等，常被误认为“疾病进展”，而部分DDIs是可逆的诱因。例如，左旋多巴治疗帕金森病时，与抗精神病药（如氟哌啶醇）联用可能诱发锥体外系反应（EPS），表现为肌肉僵硬、震颤，被家属误认为“病情加重”而增加药物剂量；此外，糖皮质激素（如泼尼松）通过兴奋中枢神经系统能诱发躁狂、失眠，加剧AD患者的激越行为，增加照护负担。04阿尔茨海默病多药相互作用的发生机制阿尔茨海默病多药相互作用的发生机制DDIs的本质是药物在吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程中或与药效靶点相互作用，导致药物浓度或效应改变。AD患者的DDIs机制更复杂，需结合其病理生理特点深入分析。1药动学相互作用：药物浓度异常波动的核心环节1.1代谢酶介导的相互作用肝脏细胞色素P450（CYP450）酶系是药物代谢的主要途径，其中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9在AD常用药物代谢中起关键作用。CYP3A4是人体内表达最丰富的代谢酶，可代谢约50%的临床常用药物，包括他汀类降脂药（如阿托伐他汀）、钙通道阻滞剂（如氨氯地平）、抗焦虑药（如阿普唑仑）等。当AD患者联用CYP3A4抑制剂（如红霉素、葡萄柚汁、氟西汀）时，上述药物代谢减慢，血药浓度升高，可能引发肌病（他汀类）、低血压（氨氯地平）、过度镇静（阿普唑仑）等不良反应。相反，CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平）会加速胆碱酯酶抑制剂的代谢，降低其疗效，导致AD症状“反跳性”加重。1药动学相互作用：药物浓度异常波动的核心环节1.1代谢酶介导的相互作用CYP2D6主要代谢抗抑郁药（如帕罗西汀）、抗精神病药（如氟哌啶醇）及美金刚。AD患者常合并抑郁，若使用CYP2D6抑制剂（如奎尼丁、帕罗西汀），可升高美金刚的血药浓度（美金刚主要经CYP2D6和CYP3A4代谢），增加头晕、幻觉等中枢神经系统不良反应风险；而CYP2D6poor代谢者（约占白种人5%-10%）在使用常规剂量帕罗西汀时，可能出现血药浓度过高，诱发5-羟色胺综合征。1药动学相互作用：药物浓度异常波动的核心环节1.2转运体介导的相互作用药物转运体（如P-糖蛋白P-gp、有机阴离子转运多肽OATPs）在药物跨膜转运中发挥“门控”作用，尤其在BBB和肾脏排泄中至关重要。P-gp是BBB上的外排转运体，可将脑内药物泵回血液，维持脑内药物浓度稳定。胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）是P-gp的底物，当联用P-gp抑制剂（如环孢素A、维拉帕米）时，多奈哌齐脑内蓄积风险增加，可能引发恶心、呕吐、心动过缓等胆碱能副作用；相反，P-gp诱导剂（如利福平）会减少多奈哌齐进入中枢，降低其认知改善效果。肾脏转运体如OATP1B1、OATP1B3参与他汀类药物的肝摄取，当联用OATP抑制剂（如环孢素A、吉非罗齐）时，他汀类肝脏摄取减少，血药浓度升高，增加横纹肌溶解风险——这一相互作用在AD合并高脂血症患者中需高度警惕。1药动学相互作用：药物浓度异常波动的核心环节1.3血浆蛋白结合率竞争药物进入血液后，部分与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，结合型药物无活性，仅游离型药物发挥药效并代谢。当联用蛋白结合率高的药物时，可竞争结合位点，导致游离药物浓度升高。例如，华法林蛋白结合率高达99%，与磺胺甲噁唑（蛋白结合率约70%）联用时，后者竞争白蛋白结合位点，使华法林游离浓度升高，增强抗凝作用，增加出血风险；AD患者因营养不良导致白蛋白水平低下，游离药物比例进一步升高，即使未联用竞争性药物，也可能出现“内源性DDIs”。2药效学相互作用：药物效应叠加或拮的关键机制药效学相互作用不涉及药物浓度改变，而是通过相同或不同药理靶点直接产生协同、拮抗或毒性叠加效应。2药效学相互作用：药物效应叠加或拮的关键机制2.1协同作用（Synergy）当两种药物作用于同一靶点或通路时，可产生“1+1>2”的效应，但也可能增加毒性风险。例如，胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）与胆碱能受体激动剂（如加兰他敏）联用，可协同增强中枢胆碱能神经传递，改善认知功能，但也可能过度激活外周胆碱能受体，引发流涎、支气管痉挛、心动过缓等不良反应；此外，阿片类镇痛药（如吗啡）与苯二氮䓬类药物联用，可协同抑制中枢呼吸驱动，增加呼吸抑制风险——晚期AD患者因癌痛需使用阿片类药物时，需谨慎联用镇静催眠药。2药效学相互作用：药物效应叠加或拮的关键机制2.2拮抗作用（Antagonism）两种药物作用相反，可相互抵消疗效。例如，胆碱酯酶抑制剂（增加乙酰胆碱）与抗胆碱能药物（如苯海拉明、阿托品）联用时，两者作用直接拮抗，导致AD治疗效果“形同虚设”；此外，利尿剂（如呋塞米）与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，如卡托普利）联用，可能过度降低血压，诱发跌倒，尤其对AD患者这种“血压自动调节能力减退”的人群，需密切监测血压变化。2药效学相互作用：药物效应叠加或拮的关键机制2.3毒性叠加（AdditiveToxicity）当两种药物均具有某种毒性时，联用可毒性相加。例如，非甾体抗炎药（NSAIDs，如布洛芬）与抗凝药（如华法林）联用，均抑制血小板功能，增加消化道出血风险；AD患者因慢性疼痛长期使用NSAIDs时，需联用PPIs保护胃黏膜，但PPIs与氯吡格雷联用（后者经CYP2C19代谢为活性形式）可能减弱抗血小板作用，增加血栓事件风险——这一“矛盾组合”在临床中需权衡利弊。05阿尔茨海默病多药相互作用规避的核心策略阿尔茨海默病多药相互作用规避的核心策略基于对DDIs机制和危害的理解，规避AD患者的多药相互作用需构建“评估-优化-监测-教育”四位一体的系统性策略，贯穿疾病全程管理。1全面评估：DDIs风险筛查的基石1.1构建完整的“药物清单”准确、全面的用药史是识别DDIs的前提。临床医生需通过“问诊+查证”结合的方式，收集患者5类信息：①处方药（包括当前用药、近3个月停用药物及用药剂量）；②非处方药（OTC，如解热镇痛药、感冒药、维生素）；③中草药及保健品（如银杏叶制剂、人参、褪黑素）；④既往ADR史（如跌倒、出血、谵妄等与药物相关的症状）；⑤药物过敏史（包括过敏药物及具体表现）。对于认知障碍严重的患者，需同时向家属或照护者核实，并要求提供药物包装或说明书，避免遗漏“隐性用药”（如自行购买的保健品）。推荐使用“Beers标准”和“ScreeningToolofOlderPerson’sPrescriptions/ScreeningTooltoAlerttoRightTreatment（STOPP/START）”工具辅助评估。1全面评估：DDIs风险筛查的基石1.1构建完整的“药物清单”Beers标准列出了老年患者应避免使用的药物（如苯二氮䓬类、第一代抗组胺药），而STOPP/START则通过22条“潜在不适当用药（PIMs）”筛查条目（如“与抗凝药联用增加出血风险的NSAIDs”“未指征使用的抗胆碱能药物”），帮助识别高风险DDIs。1全面评估：DDIs风险筛查的基石1.2评估病理生理状态对药物代谢的影响AD患者的肝肾功能、营养状况、BBB功能等直接影响药物PK过程，需个体化评估：-肝功能：采用Child-Pugh分级评估肝硬化患者，对ChildB/C级患者需减少经肝脏代谢药物（如苯二氮䓬类、他汀类）的剂量；-肾功能：计算肾小球滤过率（eGFR），对eGFR<30mL/min/1.73m²的患者，需调整经肾脏排泄药物（如加兰他敏、达格列净）的剂量或延长给药间隔；-营养状况：检测血清白蛋白水平，对白蛋白<30g/L的患者，需警惕低蛋白血症导致的游离药物浓度升高，避免使用治疗窗窄的药物（如华法林、地高辛）；-脱水风险：晚期AD患者常因吞咽困难、饮水不足脱水，而脱水可减少肾脏血流，延缓药物排泄，增加药物蓄积风险——需监测患者尿量、电解质，必要时调整利尿剂剂量。2优化方案：从“多药堆砌”到“精准减量”2.1遵循“5R”原则优化药物治疗“5R”原则（Rightpatient,rightdrug,rightdose,righttime,rightroute）是AD患者用药优化的核心：-Rightpatient（对的人）：明确治疗目标，区分“必须治疗”与“可选治疗”。例如，对于晚期AD患者，若预期生存期<6个月，可停用他汀类、ACEI等“二级预防药物”，优先控制疼痛、焦虑等影响生活症状的药物；-Rightdrug（对的药）：优先选择AD患者“安全清单”内的药物，如降压药选用ACEI或ARB（对认知功能无负面影响），降糖药选用DPP-4抑制剂（低血糖风险小），抗抑郁药选用SSRIs（如舍曲林，抗胆碱能作用弱）；避免使用抗胆碱能药物（如苯海拉明、阿米替林）、苯二氮䓬类（如地西泮）及长效苯二氮䓬受体激动剂（如扎来普隆）；2优化方案：从“多药堆砌”到“精准减量”2.1遵循“5R”原则优化药物治疗-Rightdose（对的剂量）：采用“低起始、慢加量”策略，尤其是对老年、体弱、肝肾功能减退者。例如，多奈哌齐起始剂量5mg/日，4周后根据耐受性增至10mg/日；美金刚起始剂量5mg/次，2次/日，1周后增至10mg/次，2次/日；-Righttime（对的时机）：避免不必要的“长期用药”，定期评估药物是否仍需使用（如“去阶梯治疗”）。例如，PPIs用于预防应激性溃疡时，疗程应≤14天，长期使用需定期复查胃镜；抗生素使用需依据药敏结果，避免经验性广谱联用；-Rightroute（对的途径）：优先选择口服给药，对吞咽困难患者可采用透皮制剂（如多奈哌透皮贴）或口腔崩解片，减少鼻饲或注射给药的创伤和感染风险。4.2.2实施“药物重整”（MedicationReconciliation2优化方案：从“多药堆砌”到“精准减量”2.1遵循“5R”原则优化药物治疗）药物重整是指在患者转诊（如门诊→住院→出院）过程中，由临床药师或医生核对用药清单，消除“重用、漏用、错用”药物的过程。具体步骤包括：①患者入院/转诊时收集用药史；②与既往处方核对差异；③评估药物适应症、剂量、疗程是否合理；④出院时提供清晰的用药清单（包括药物名称、剂量、用法、注意事项、ADR识别），并同步给社区医生和家属。研究显示，药物重整可使AD患者的DDIs发生率降低40%，住院时间缩短25%。2优化方案：从“多药堆砌”到“精准减量”2.3药物治疗的“去冗余化”AD患者常存在“一病多药、一药多治”的现象（如同时使用2种以上降压药、3种以上改善睡眠药物），需通过“适应症评估”和“疗效-风险比”分析，停用不必要的药物。例如：-若患者因“失眠”使用苯二氮䓬类，但失眠与夜间谵妄相关，可改为褪黑素（3-5mg睡前）或非药物干预（如光照疗法、睡眠卫生教育）；-若患者因“预防骨质疏松”使用双膦酸盐，但eGFR<35mL/min/1.73m²，需停用（避免肾毒性），改用特立帕肽（需警惕高钙血症）；-若患者同时使用2种NSAIDs（如布洛芬+塞来昔布），需停用其中一种（增加胃肠道和心血管风险）。3动态监测：从“被动处理”到“主动预警”3.1治疗药物浓度监测（TDM）对于治疗窗窄的药物（如地高辛、锂盐、华法林），需定期监测血药浓度，及时调整剂量。例如，地高辛的有效血药浓度为0.5-0.9ng/mL，>2.0ng/mL即可引发恶心、心律失常等毒性反应；华法林的INR目标值为2.0-3.0（机械瓣膜置换患者为2.5-3.5），>3.5时出血风险显著增加。AD患者因饮食、药物相互作用导致浓度波动，建议TDM频率为：稳定期每月1次，药物调整期或联用新药时每周1次。3动态监测：从“被动处理”到“主动预警”3.2不良反应的“症状监测”AD患者无法主动描述ADR，需通过照护者观察和标准化量表识别。例如：-采用“Neevaltal6AdverseDrugReactionAssessmentScale”评估ADR，重点关注“意识改变、跌倒、恶心呕吐、出血、排尿困难、皮疹”等症状；-对联用胆碱酯酶抑制剂和美金刚的患者，每周记录“胃肠道反应（恶心、腹泻）、中枢神经系统反应（头晕、幻觉）”的发生频率和严重程度；-对使用抗精神病药的患者，采用“异常不自主运动量表（AIMS）”定期筛查EPS，早期发现肌肉僵硬、震颤等锥体外系反应。3动态监测：从“被动处理”到“主动预警”3.3利用信息化工具实现“智能预警”随着医疗信息化发展，临床决策支持系统（CDSS）已成为DDIs预警的重要工具。例如，医院信息系统（HIS）可内置DDIs数据库（如Micromedex、Lexicomp），当医生开具处方时，系统自动弹出“严重DDIs”警告（如“华法林+抗生素：出血风险增加”），并提供替代用药建议；移动医疗APP（如“用药助手”）允许患者或家属输入用药清单，实时生成DDIs风险报告，提高患者参与度。4患者教育：从“被动接受”到“主动参与”患者及家属是DDIs规避的“第一道防线”，需通过个体化教育提升其用药管理能力：-用药清单教育：指导家属制作“用药卡片”，注明药物名称、剂量、用法、服用时间（如“多奈哌齐5mg每日早餐后”“胰岛素12u每日晚餐前”），并放置在显眼位置；-ADR识别教育：通过视频、手册等形式，教会家属识别常见ADR（如“服用华法林后牙龈出血、皮肤瘀斑需立即就医”“使用安眠药后次日头晕、步态不稳需减少剂量”）；-定期复诊教育：强调“不自行停药、不加药、换药”，即使症状改善也需定期复查（如胆碱酯酶抑制剂每3个月评估1次认知功能，抗凝药每1-2周监测1次INR）；-保健品警示：明确告知中草药（如丹参、银杏叶）与西联用可能增加出血风险，保健品（如褪黑素）可能增强镇静作用，需在医生指导下使用。06特殊人群的个体化规避方案特殊人群的个体化规避方案AD患者异质性大，需根据年龄、疾病阶段、共病情况制定个体化DDIs规避策略。1轻度AD合并心脑血管疾病患者此类患者需同时管理认知衰退与心脑血管风险，DDIs风险集中于“抗血小板/抗凝药+他汀类+降压药”联用。例如：-阿司匹林（抗血小板）与PPIs（如奥美拉唑）联用可减少胃肠道出血风险，但PPIs可能降低氯吡格雷活性（氯吡格雷需经CYP2C19代谢为活性形式），建议选用泮托拉唑（对CYP2C19抑制较弱）或H2受体拮抗剂（如法莫替丁）；-他汀类（如阿托伐他汀）与钙通道阻滞剂（如氨氯地平）联用，两者均经CYP3A4代谢，可能增加他汀血药浓度，建议选用不经CYP3A4代谢的他汀（如普伐他汀）；-降压药中，ACEI/ARB（如培哚普利）对认知功能可能有保护作用，而β受体阻滞剂（如美托洛尔）可能加重认知减退，除非合并冠心病或心力衰竭，否则避免首选。2中重度AD合并精神行为症状（BPSD）患者BPSD是中重度AD患者照护困难的主要原因，常需联用抗精神病药、抗抑郁药，但DDIs风险高。例如：-抗精神病药（如利培酮）与CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀）联用，可升高利培酮血药浓度，增加EPS风险，建议选用利培酮缓释剂（血药浓度波动小）或换用喹硫平（主要经CYP3A4代谢）；-抗抑郁药（如舍曲林）与华法林联用，舍曲林可轻度抑制CYP2C19，增加华法林活性，需密切监测INR；-对于激越、aggression患者，优先采用非药物干预（如音乐疗法、怀旧疗法），药物需从小剂量起始，避免快速加量。3终末期AD患者终末期AD患者以“姑息治疗”为核心目标，DDIs规避需转向“减少药物负荷、提高生活质量”。例如：01-停用他汀类、ACEI等“长期预防药物”，仅保留“对症治疗药物”（如镇痛药、镇静药、抗感染药）；02-对于疼痛，优先使用阿片类药物（如吗啡缓释片），避免使用NSAIDs（增加出血和肾损伤风险）；03-对于呼吸困难，可联用吗啡（减少呼吸做功）和苯二氮䓬类（如劳拉西泮，减轻焦虑），但需监测呼吸频率和血氧饱和度，避免过度抑制。0407多学科协作：构建DDIs规避的“防护网”多学科协作：构建DDIs规避的“防护网”AD患者的DDIs规避绝非神经科医生“单打独斗”，需构建“神经科+临床药师+老年科+护士+营养师+照护者”的多学科团队（MDT）协作模式。1临床药师的核心作用临床药师是DDIs管理的“专业守门人”，需参与：①用药方案制定（如调整药物剂量、避免联用禁忌）；②TDM结果解读（如根据地高辛浓度调整剂量）；③ADR监测与处理（如分析恶心、呕吐是否与胆碱酯酶抑制剂相关）；④患者用药教育（如指导胰岛素注射方法、华法林饮食注意事项）。研究显示，临床药师介入可使AD患者的DDIs发生率降低35%，ADR住院率减少28%。2护士的“一线监测”作用1护士是患者与医生之间的“桥梁”，需在给药前、中、后全程监测：2-给药前：核对患者身份、药物名称、剂量、用法，确认有无新开药物及DDIs风险；3-给药中：观察患者服药依从性（如是否吞咽困