《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的10%-15%，具有生长迅速、早期转移率高、对放化疗敏感但易复发的特点。近年来，随着分子生物学研究的深入及免疫治疗的突破，SCLC的诊疗模式正经历深刻变革。本指南基于循证医学证据，结合中国临床实践，从流行病学特征、病理诊断、分期评估、多学科综合治疗及全程管理等方面进行详细阐述，旨在为临床决策提供科学依据。一、流行病学与危险因素SCLC的发病与吸烟高度相关，约95%的患者有长期吸烟史，且吸烟量与发病风险呈正相关。我国流行病学数据显示，SCLC发病率在男性中高于女性（男女比例约2-3:1），发病年龄多集中于50-70岁，近年来年轻患者（<45岁）比例略有上升，但仍不足5%。与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC确诊时约70%-80%已处于广泛期（广泛期定义见后文），仅20%-30%为局限期，这与肿瘤早期即可通过淋巴和血行转移至肝脏、脑、骨等器官的生物学特性密切相关。二、病理诊断与分子特征（一）病理诊断标准SCLC的确诊需依赖组织学或细胞学检查。典型病理表现为肿瘤细胞小（约为淋巴细胞的2-3倍）、核质比高、核深染、核仁不明显，常见核分裂象（>10个/10高倍视野）及广泛坏死。免疫组化是鉴别诊断的关键：神经内分泌标志物（突触素Syn、嗜铬粒蛋白CgA、CD56）至少2项阳性，Ki-67增殖指数通常>50%（多数>70%）。需注意与不典型类癌（核分裂象2-10个/10HPF，坏死少见）、大细胞神经内分泌癌（细胞体积大，核仁明显，Syn/CgA阳性率约60%）等神经内分泌肿瘤相鉴别。（二）分子检测要点SCLC驱动基因变异率低，约90%以上存在TP53和RB1双等位基因失活，其他常见变异包括NOTCH通路（约20%）、PI3K/AKT/mTOR通路（约15%）及表观调控基因（如KMT2D、ARID1A）异常。目前尚无获批的靶向治疗药物，但PD-L1表达（CPS评分）、肿瘤突变负荷（TMB）及循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测可用于免疫治疗获益预测及疗效评估。对于复发患者，建议通过组织或液体活检检测耐药相关分子改变（如FGFR1扩增、c-MET过表达），为后续治疗提供线索。三、分期评估SCLC传统采用美国退伍军人管理局（VA）分期系统，分为局限期（limitedstage,LS-SCLC）和广泛期（extensivestage,ES-SCLC）：-局限期：肿瘤局限于一侧胸腔，可被单个放疗野覆盖（包括同侧肺门、纵隔及锁骨上淋巴结转移，对侧纵隔/锁骨上淋巴结转移归为广泛期）。-广泛期：超出上述范围，包括胸腔外转移（如肝、脑、骨、肾上腺等）或恶性胸腔/心包积液。近年来，AJCC第8版TNM分期（基于解剖学范围）在SCLC中的应用逐渐增多，尤其适用于手术患者或多学科讨论时的精准评估。临床分期需结合胸部/腹部增强CT、头颅MRI（或增强CT）、全身骨扫描（或PET-CT）及骨髓穿刺（怀疑骨髓转移时）。PET-CT在评估转移灶（尤其是淋巴结和远处器官）方面灵敏度优于传统影像学，但需注意假阳性（如感染、炎症）的鉴别。四、综合治疗策略（一）局限期SCLC（LS-SCLC）LS-SCLC的标准治疗模式为同步放化疗，目标是实现局部控制并降低远处转移风险。1.化疗方案：首选依托泊苷联合顺铂（EP方案：依托泊苷100mg/m²d1-3，顺铂75mg/m²d1，每3周1次）或卡铂（EC方案：依托泊苷同上，卡铂AUC5d1）。对于肾功能不全或无法耐受顺铂的患者，EC方案为优选。化疗周期通常为4-6周期，具体根据疗效和毒性调整。2.放疗时机与剂量：同步放化疗（化疗第1-2周期时启动放疗）的生存获益优于序贯放化疗（III期临床试验CALGB30610/RTOG0538显示，同步组中位OS26.7个月vs序贯组17.0个月）。胸部放疗靶区应覆盖原发灶、转移淋巴结及淋巴引流区，推荐总剂量60-70Gy，分割方式为1.8-2.0Gy/次（每日1次）或1.5Gy/次（每日2次，间隔≥6小时）。对于治疗后完全缓解（CR）的患者，推荐预防性脑照射（PCI），可降低脑转移发生率（2年脑转移率从60%降至20%），但需评估患者PS评分（ECOG0-1）及认知功能，年龄>70岁或PS≥2者需谨慎。3.手术的地位：仅适用于极少数早期患者（T1-2N0）。术前需通过纵隔镜或EBUS-TBNA排除淋巴结转移，术后行辅助化疗（EP方案4周期），不推荐术后放疗（除非切缘阳性或淋巴结转移）。（二）广泛期SCLC（ES-SCLC）ES-SCLC以全身治疗为主，目标是延长生存期、控制症状并提高生活质量。1.一线治疗：-化疗联合免疫治疗：基于IMpower133（阿替利珠单抗+EP）和CASPIAN（度伐利尤单抗+EP）研究，免疫联合化疗已成为新标准。阿替利珠单抗组中位OS12.3个月vs单纯化疗组10.3个月（HR=0.70，P=0.007）；度伐利尤单抗组中位OS13.0个月vs10.3个月（HR=0.73，P=0.004）。推荐PD-L1阳性（CPS≥10）或TMB≥10mut/Mb患者优先选择免疫联合方案。-单纯化疗：对于无法耐受免疫治疗（如自身免疫性疾病活动期、严重器官功能不全）的患者，仍以EP/EC方案为基础。2.二线治疗：根据一线治疗至复发的时间（无治疗间隔，PFI）分为：-敏感复发（PFI>3个月）：首选拓扑替康（1.5mg/m²d1-5，每3周1次）或伊立替康（60mg/m²d1,8,15，每4周1次），亦可考虑原方案再挑战（如EP方案）。-耐药复发（PFI≤3个月）：推荐紫杉醇（175mg/m²d1）、多西他赛（75mg/m²d1）或纳武利尤单抗/帕博利珠单抗单药（PD-L1阳性患者）。3.三线及以上治疗：以临床试验为主，可选方案包括安罗替尼（12mgqdd1-14，每3周1次）、AMG757（双特异性T细胞衔接器）等新型药物。（三）特殊转移灶处理1.脑转移：无症状脑转移患者可在全身治疗的基础上联合全脑放疗（WBRT，30Gy/10次）；有症状或多发脑转移（>3个）优先WBRT；孤立脑转移可考虑手术切除或立体定向放疗（SRS）。2.骨转移：予双膦酸盐（唑来膦酸4mgq4w）或地诺单抗（120mgq4w），合并病理性骨折或脊髓压迫时需骨科干预。3.上腔静脉综合征：紧急放疗（20-30Gy/5-10次）联合化疗，缓解后完善分期评估。五、支持治疗与全程管理（一）症状控制-呼吸困难：评估病因（肿瘤压迫、胸腔积液、肺不张），予吸氧、胸腔穿刺引流（恶性积液时可注入博来霉素/顺铂）或支架置入。-疼痛：遵循三阶梯镇痛原则，骨转移疼痛可联合放疗或放射性核素（如89Sr）。-咯血：小量咯血予止血药物（氨甲环酸、垂体后叶素）；大咯血（>200ml/24h）需介入栓塞或手术。（二）化疗相关毒性管理-骨髓抑制：中性粒细胞减少（III/IV级）予G-CSF（5μg/kgqd至ANC≥10×10⁹/L）；血小板减少（<50×10⁹/L）予IL-11（25μg/kgqd）或TPO受体激动剂。-胃肠道反应：高致吐方案（如顺铂）需三药联合预防（5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松）；腹泻（伊立替康相关）予洛哌丁胺（首次4mg，随后2mgq2h至腹泻停止）。-神经毒性：顺铂相关周围神经病变可予维生素B1/B12，避免使用奥沙利铂等加重神经毒性的药物。（三）营养与心理支持SCLC患者常存在营养不良（约40%），建议治疗前评估NRS-2002评分，≤3分者加强饮食指导（高蛋白、高热量），>3分者予肠内/肠外营养支持。心理干预需贯穿全程，通过量表（如PHQ-9、GAD-7）筛查焦虑/抑郁，必要时联合精神科治疗。六、随访与监测治疗结束后2年内每3个月随访1次，2-5年每6个月1次，5年后每年1次。随访内容包括：-症状评估：咳嗽、胸痛、体重下降等，警惕复发征象。-影像学检查：胸部增强CT（为主）、腹部超声（每6个月）、头颅MRI（每年或有症状时）。-肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃动素前体（ProGRP），动态升高提示复发可能（敏感性约60%-70%）。对于复发患者，需重新活检明确病理类型（注意