临床成人脑白质营养不良诊断思路

【住培讲座】成人脑白质营养不良诊断思路导读脑白质营养不良通常见于儿童，但在最近的几十年中，文献报道了不少成人脑白质营养不良的病例，可与儿童脑白质营养不良特点不同。

成人脑白质营

养不良多为进展性病程。患者可出现运动障碍，视力异常，听力下降，共济

失调，记忆力减退，行为改变和注意力缺陷等。因其临床表现可为非特异性，

故MRI有助于诊断。成人脑白质营养不良的MRI特点■在成人脑白质营养不良患者中，MRI

上对称性脑白质受累是一重要表现，因其常

见于遗传性疾病■T2WI

和液体衰减反转恢复序列

(FLAIR)是确定有无白质受累的最佳序列■有时，同一位患者在疾病过程中表现出一种以上受累模式，即特定的脑白质营养

不良可能出现多种受累模式。在这种情况下，寻找其他特征将有助于缩小鉴别诊

断范围，并进行针对性的遗传学确认检测■脑室周围型可能是所有受累模式中最多见的，很多疾病，除脑白质营养不良外，

可表现为脑室周围受累■MR

波谱成像可为评估某些可治性疾病(例如，脑腱黄瘤病)治疗反应的潜在非

侵入性生物标志物诊断步骤①识别出对称性白质受累，这在脑白质营养不良患者中更为常见。②明确对称性白质受累符合所提出的哪种模式。但有些患者可能会

出现一种以上的白质受累模式。③评估五个不同的特征，包括病灶强化，信号强度类似于脑脊液的

病，MRI磁敏感

(SWI)

序列异常信号，MR

波谱成像上异常代谢峰变，及是否合并脊髓受累，以进一步缩小鉴别诊断的范围。第一步：识别对称性脑白质受累■对称性脑白质受累是脑白质营养不良患者的典型MRI

表现，其在T2WI/FLAIR

呈高信号，T1WI低信号。因病因和病程不同，MRI异常信号可有变化■需要注意的是一些遗传性脑血管病，例如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮

质下梗死和白质脑病(cerebralautosomaldominantarteriopathywith

subcortical

infarcts

and

leukoencephalopathy,CADASIL),其常表现为多灶性和非对称

性脑白质受累，而非对称性，尤其是在疾病早期。但其常有别的特征性MRI

异常，有助于做出正确的诊断对称性(左图)和非对称性(右图)白质受累左图：1例23岁伴脑干和脊髓受累的脑白质病女性患者右图：46岁CADASIL

女性患者第二步：寻找白质受累模式■将白质受累模式划分为6大类，有助于缩小诊断范围■同一位患者在疾病过程中表现出一种以上受累模式，即特

定的脑白质营养不良可能出现多种受累模式。在这种情况

下，寻找其他特征(第3步)将有助于缩小鉴别诊断范围，并进行针对性的遗传学确认检测。脑室周围型·

Metachromaticleukodvstrophy·

克拉布病·

脑干和脊髓受累的白质脑病,西格伦-

拉尔松综合症小脑受累·

脑肌黄斑病.

亚历山大病·脑干和脊髓受累的白质脑

病·成人个体常染色体显性脑白质营养不

良·L-2羟戊二酸额叶模式·

X-linkedadrenoleukodystrophy·

Metachromaticleukodystrophy·

白质脑病伴轴突球形和

色素性胶质细胞脑干受累.亚历山大病·脑干和脊髓受累的白质脑

病·

成人发病常染色体显性脑白

质营养不良顶枕模式·X

连锁肾上腺脑白质营养不良克拉布病皮层下模式·L-2

羟戊二酸尿症X-连锁肾上腺脑白质营养不良

(X-linkedadrenoleukodystrophy,X-ALD)·X-ALD

是最常见的成人脑白质营养不良之一，其为X连锁隐性遗传的过氧化物酶体病，ABCD1基因突变导致过氧化物酶体上的跨膜转运蛋白失能，不能转运极长链脂肪酸进行

B氧化，进而导致其蓄积产生神经和肾上腺毒性。·

成人患者有不同形式的X-ALD。

最常见的是“纯”肾上腺脊髓神经病，表现为缓慢进行

性痉挛性轻瘫，感觉障碍和膀胱功能障碍。这类患者通常可见脊髓萎缩，主要在胸段，但脑部未见异常。脑型X-ALD

在成年人中较为少见，可表现为精神症状，随后出现痴呆，共济失调，癫痫发作甚至死亡。这类患者脑MRI特点与儿童患者类似，脊髓未见异常。余患者表现为中间型，同时累及脊髓和脑部。·

大约80%的脑型X-ALD患者MRI可见异常信号，病灶位于顶枕叶白质，胼胝体压部，视

觉和听觉通路，偶可见皮质脊髓束受累。但对于某个特定患者而言，不一定同时有上述

部位的病灶。少数患者MRI可见孤立的皮质脊髓束或小脑白质受累，提示疾病进展更为

缓慢。T1增强可见受累白质边缘强化，可预测临床活动和疾病进展。顶枕叶型a-c:36岁X-ALD

男性患者，T2WI可见顶枕叶对称性脑白质

高信号伴皮质脊髓束受累，增强

可见局灶性强化；

d:30

岁X-ALD男性患者，FLAIR

可见胼胝体受累；e:29岁肾上腺脊髓神

经病患者，T2WI

可见胸髓萎缩

(MRI

显示矢状径<6mm;

脊髓

矢状径与脊蛛网膜下隙矢状径比

值<0.5。a.b.d.Krabbe病

(Krabbedisease)■也称为球形细胞脑白质营养不良

(globoidcellLeukodystrophy)

或半乳糖脑

苷脂贮积症，为常染色体隐性遗传病，由溶酶体内半乳糖脑苷酯酶缺乏引

起。成人型相对少见，临床多表现为痉挛性截瘫或四肢瘫以及周围神经病

(多为非对称性，可累及球部),也可出现认知功能减退、癫痫发作、皮

质盲等。■MRI

可见双侧白质受累，也可完全正常，即使患者有神经系统症状。病灶

主要位于顶枕叶白质，胼胝体压部受累也较常见。沿皮质脊髓束，内囊后

肢和脑干的锥体束可见T2高信号改变。48岁男性Krabbe病患者左图：FLAIR可见双侧顶枕叶白质高信号，延伸累及胼胝体压部

右图：T2WI可见后部白质受累，延伸累及双侧皮质脊髓束X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)额叶白质受累可见于15%的儿童X-ALD患者，成人患者也可出现如同时有顶枕叶和额叶白质受累，患者通常为快速进展病程。54岁X-ALD

男性患者，可见突出的额叶白质受累(左图)伴边缘强化(右图)额叶型异

染

性

脑

白

质

营

养

不

良

(metachromaticlenkodystrophy)■最常见的溶酶体病，为常染色体隐性遗传，由于芳基硫酸酯酶A或神经鞘脂激活蛋白B,

即脑硫脂激活蛋白的缺陷，使溶酶体内脑硫脂水解受阻，沉积在中枢神经系统的白质、

周围神经及其他内脏组织，引起脑白质、周围神经及其他内脏组织等病变。■成人患者约占20%,一般病情较轻，首发症状常为精神行为异常，后出现记忆力和智力

缓慢下降。晚期可出现运动症状，包括痉挛性截瘫，小脑共济失调和周围神经病。硫

脂在胆囊壁积聚引起的胆囊炎是重要的非神经系统并发症。■MRI可见额叶或脑室周围白质融合对称T2WI高信号。皮质下U形纤维不受累。额叶受累

为主常见于成人起病异染性脑白质营养不良患者。晚期可见脑萎缩。51岁异染性脑白质营养不良男性

患者；a:T2WI可见明显的额叶

白质受累；b-c:FLAIR

可见额

叶白质高信号伴萎缩，同时可见

双侧后部脑室周围受累；d:

增

强T1可见脑萎缩(额叶为主)伴

胼胝体受累(箭),未见病灶强

化C.

d.b.■脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞(leukoencephalopathywithaxonalspheroidsandpigmentedglia)■也可表现为额叶受累模式，其将在第三步中讨论■异染性脑白质营养不良：MRI可见脑室周围白质病灶而无明显的脑叶受累。■Krabbe

病：少见，但Krabbe病可表现为弥漫性脑室周围白质受累。■伴脑干和脊髓受累的脑白质病(leukoencephalopathy

with

brainstem

andspinal

cord

involvement):可表现为脑室周围白质病灶，但因脑干受累更有

特征性脑室周围型可能是所有受累模式中最常见的，很多疾病，除脑白质营养不良外，都可表现为脑室周围受累Sjögren-Larsson

综

合

征

(Sjögren-Larsson

syndrome)■本病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，临床以先天性鱼鳞病、智力低下、痉挛性截瘫

或四肢瘫为典型表现，研究证实本病是因一种脂肪醛脱氢酶缺乏而导致的脂类代谢先天

异常，由ALDH3A2基因突变所致。■MRI

可见弥漫性白质高信号，主要位于额叶的脑室周围白质以及半卵圆中心和胼胝体。■MR波谱成像可见病灶部位出现高耸脂质峰(特别是位于1.3ppm),其与Sjögren-Larsson

综合征中的脂质底物积聚有关。N-乙酰天门冬氨酸

(NAA)

峰通常相对保留，并可见肌

酸(Cr),胆碱

(Cho)

和肌醇

(mI)

水平升高。脑室周围型27岁晚期Sjögren-Larsson

综合征男性患者a:FLAIR可见脑室周围白质高信号；b:MR波谱成像可见额叶白质病灶1.3ppm异常脂质峰(箭)Sjögren-Larsson

综

合

征

(Sjögren-Larsson

syndrome)a.

b.脑室周围型L-2-羟基戊二酸尿症

(L-2-hydroxyglutaricaciduria)■是一组罕见的有机酸代谢病，以血、尿及脑脊液中2-羟基戊二酸水平升高为主要特点，根据旋光性不同可分

为D-2-

羟基戊二酸尿症

(D-2-HGA)

、L-2-

羟基戊二酸尿症

(L-2-HGA)

及合并型2-羟基戊二酸尿症

(D,L-2-HGA)3

种类型，分别由不同的致病基因导致。L-2-HGA是一种常染色体隐性遗传性有机酸代谢病，主要累及神经系统，大多在儿童期隐匿起病，呈慢性进行性加重过程，致病基因为L2HGDH。患者可表现为不同程度的智力、运动发育落后和倒退，癫痫，小脑共济失调，头大，听力丧失及震颤、肌张力障碍等锥体外系受累。■L-2-HGA在MRI上主要累及皮质下白质，最初为局灶异常，逐渐进展融合。脑室周围白质不受累。

T2WI/FLAIR高信号也可见于苍白球，尾状核和壳核，和小脑齿状核，呈对称分布。29岁L-2-HGA女性患者；

a:FLAIR

可见弥漫皮质下白质受累；b:T2WI

可见弥漫皮质

下白质和双侧齿状核

高信号皮质下型a.

b.亚

历

山

大

病(Alexander

disease)■一种由于星型胶质细胞功能异常导致的罕见神经系统进行性变性病，多为常染色体显性遗传，由胶质细胞原纤维酸性蛋白基因突变引起。病理检查，镜

下可见大量Rosenthal纤维、脱髓鞘改变及胶质细胞增生。成人型临床表现

为进行性步态不稳、小脑性共济失调、腭肌阵挛、球麻痹以及下肢痉挛性截

瘫，智力和认知功能多正常。成人亚历山大病的患者MRI表现与该病早发型患者有显着差异。可见脑白质异常信号，伴延髓、上段颈髓萎缩呈“蝌蚪状”,后者为成人亚历山大病特征性改变，还可有小脑中脚信号异常，且受累区域可出现片状强化。脑干型a-b:36岁亚历山大病女性患

者

；T2WI可见延髓萎缩伴部分

区域高信号；T1增强可见延髓-颈髓交界处萎缩；C-e:20岁亚历山大病男性患

者

；T2WI可见双侧小脑中脚受累；增强T1可见中脑被盖局灶

性强化；FLAIR可见中脑被盖

高信号病灶d.b.伴脑干和脊髓受累的脑白质病■也称为，伴脊髓和脑干受累以及(脑白质)乳酸升高的脑白质病■为罕见的常染色体隐性遗传病，致病基因为DARS2,其编码线粒体天冬氨酸

t-RNA合成酶。成人患者可出现进行性小脑共济失调及肢体痉挛，伴脊髓后

索功能障碍(位置觉与振动觉下降),也可有认知功能下降和感觉神经病。脑干水平典型的MRI表现包括T2WI/FLAIR上胼胝体压部、内囊后肢、脑干内侧丘系、小脑上脚、小脑

下脚、三叉神经、中脑三叉神经束、延髓脊髓小脑前束以及深部小脑白质信号异常。也可选择性累及全段锥体束，包括脊髓(特别是后索)和双侧皮质脊髓束。

MR波谱成像可见异常脑干型19岁伴脑干和脊髓受累的脑白质病女

性患者；a:FLAIR可见对称性白质高信号b:T2W1可见选择性脑干(箭头)和小

脑(弯箭)高信号，包括双侧中脑三

叉神经束(直箭);c:T2W1可见颈髓高信号d:MR

波谱成像提示乳酸峰

(Lac)升高d.■成人起病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良(adult-onset

autosomal

dominant

leukodystrophy)■也可有脑干受累，将在第三步中讨论。脑干型脑腱黄瘤病

(cerebrotendinousxanthomatosis,CTX)■一种可治的，先天性脂酸代谢障碍引起的脂质异常贮积病■为常染色体隐性遗传■致病基因为CYP27A1,其突变所致固醇-27羟化酶缺乏，胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织

胆固醇代谢障碍■成人脑腱黄瘤病主要表现为青年期白内障和跟腱黄色瘤，非神经系统合并症(如早期动脉粥样

硬化、骨质疏松、腹泻等)和神经系统症状(如神经精神发育迟滞或痴呆、小脑症状、锥体束

性瘫痪、延髓麻痹、外周神经病和肌病、癫痫和精神异常),锥体外系体征比较少见小脑受累型46岁CTX男性患者；a:FLAIR

可见对称性白质

高信号；b:T2WI

可见双侧深部小

脑白质高信号；c:MR

波谱成像提示Lac

和

Lip峰升高，

NAA峰下降b.脆性X相关震颤/共济失调综合征(fragile

X-associated

tremor

and

/or

ataxia

syndrome,FXTAS)■FXTAS是一种单基因X连锁显性遗传病，由FMR1基因前突变所致，临床表

现为意向性震颤、小脑性共济失调、认知功能受损、周围神经病等。■MRI

可见双侧弥漫对称性小脑中脚T2WI高信号，为本病特征性影像学表现，

但不一定总是出现。其他如小脑深部白质病变、脑室周围白质病变、轻至中

度脑萎缩(小脑、脑干、额顶叶)等。70岁FXTAS男性患者；FLAIR可

见双侧对称性小脑中脚高信号小脑受累型小脑受累型■亚历山大病：有时可见小脑深部白质受累和小脑中脚信号异常。■伴脑干和脊髓受累的脑白质病有时可见小脑白质受累。■成人起病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良：也可有小脑受

累，将在第三步中讨论■L-2-HGA(2-羟基戊二酸尿症):可累及双侧小脑齿状核第三步：掌握特征性表现·

白质脑病伴轴索球状体和色素

性胶质细胞·

白质脑病伴钙化和囊肿·

卡达西尔·

纳苏-哈科拉病.

白质消失病·

卡达西尔·

白质脑病伴轴索球状体和色素

性胶质细胞·

白质脑病伴钙化和囊肿·

成人型常染色体显性遇传性脑白质营

养不良·

亚历山大病·脑干和脊髓白质脑病

卷入·西格伦-拉尔松综合症·

脑肌黄斑病·脑干和脊髓受累的白质

脑病磁共振波谱异常峰

脊髓受累易感信号异常(钙化/微出血)

Xlinkedadrenoleukodystrophy·

白质脑病伴钙化和囊肿脑脊液信号强度的病变(囊肿、空洞或腔隙)亚历山大病增

强所有MRI序列上病变均显示出与脑脊液相似的信号强度，尽管病因和病理生理机制可能不同。FLAIR序列对于正确识别这些病变至关重要，

除其他疾病实体外，囊性变，空洞或腔隙，也有与脑脊液相似的信号LesionswithCSFsignalintensitycysts,cavitationorlacunes)信号强度类似于脑脊液的病变白质消融性白质脑病(vanishing

white

matter

disease,VWM)■一种新生儿至成年期均可起病的常染色体隐性遗传性脑白质病，以婴幼儿及儿童期起病多见。VWM是第一个已知的由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所导致的人类遗传病，致病基因EIF2B1-5

分别编码真核细胞翻译启动因子2B(elF2B)的5个亚单位elF2Bα-

ε,

是真核细胞中蛋白质翻

译启动过程的重要因子。典型的临床表现为进行性运动倒退，部分患儿遇到应激如发热性感染或

头部外伤后会出现发作性加重的现象。成人患者的症状可为偏头痛，肢体痉挛，精神异常，小脑

功能障碍，癫痫发作和痴呆，也可有假性球麻痹和进行性痉挛性轻瘫。■T2WI可见正常的白质信号或弥漫性白质高信号和侧脑室扩大。随着病程进展，大脑白质进行性液

化，并出现囊性变，最后与脑脊液等信号

(T1WI低

信

号

，T2WI高信号，

FLAIR低信号)。■小脑白质相对不受累。可见中脑和脑桥的信号异常。疾病终末期，大脑半球白质可能会完全消失，

仅留下脑室壁和皮质，两者之间几乎没有白质，而是被液化囊性变所取代a.

b.65岁VWM女性患者a:T2WI

可见双侧半卵圆区弥漫白质高信号b:FLAIR

可见异常低信号区，提示白质液化囊性变CADASIL■是最常见的遗传性脑小血管病，也是遗传性血管性脑白质病的主要原因，其致病基因为Notch3。

成人患者多在30岁时出现偏头痛，40余岁时出现脑缺血性事件。随着小血管病变进展，患者可

出现癫痫发作，认知功能障碍，精神症状等。MRI改变通常在症状发作之前10-15年出现。■MRI最初可见脑室周围白质和半卵圆中心圆形或卵圆形病灶，通常为多灶性，随着病程进展，病灶逐渐演变为弥漫对称性，多累及外囊和颞极。■患者可出现继发于小血管梗死的腔隙，其在所有序列上信号强度类似于脑脊液。此外，还可见

皮质下血管周围间隙扩大，常位于颞极，其信号改变也类似于脑脊液。■弥散加权成像上有时可见小的弥散受限病灶，提示近期局灶性梗死。

SWI上可见微出血，为血管

病变的特征性表现。对于每一位脑白质营养不良患者而言，建议均应行T2*或SWI检查。a.b.

C.a:40

岁CADASIL男性患者；FLAIR可见腔隙(箭)和主要位于脑室周围白质的高信号病变；b-c:47

岁CADASI女性患者；T2WI可见颞极受累(箭)和小的皮质下囊性变(箭头),可能

提示扩大的血管周围间隙，亦可见脑干脑干高信号病变；SWI可见双侧丘脑局灶提示微出血(箭)信号强度类似于脑脊液的病变■脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞■除了存在与脑脊液信号强度相似的囊性变外，还可发现钙化。基

于此，将在下文中讨论(磁敏感信号异常)。■伴钙化和囊变的脑白质病

(leukoencephalopathywithcalcifcations

and

cysts)正如病名所示，本病患者囊变信号强度在所有序列上类似于脑脊液，

并伴有钙化表现，同样在下文中讨论。部分脑白质营养不良患者，T2*或SWI上可见低信号病灶，提示钙化或微出血，可行头颅CT或行相

位图处理对两者进行区分脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞伴钙化和囊变的脑白质病CADASIL多囊性脂膜样骨发育不良并硬化性白质脑病Susceptibilitysignalabnormalities(calcification/microhemorrhage)·Leukoencephalopathy

withaxonal

spheroids

and

pigmented

glia·Leukoencephalopathy

withcalcifications

and

cysts·CADASIL·

Nasu-Hakola

disease磁敏感信号异常(钙化和/或微出血)脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞■一种根据病理学表现定义的罕见常染色体显性遗传脑白质病，致病基因为CSF1R,

与其他脑

白质营养不良不同，本病仅见于成人，发病年龄多为20-50岁。临床表现为行为改变，痴呆，

运动障碍(帕金森症状，截瘫或四肢瘫，共济失调)和癫痫等。■MRI

特点包括疾病早期额叶白质受累，常伴弥散受限；疾病后期，白质病灶逐渐融合，表现

为弥漫性且更加对称，仍可有局灶性病灶持续弥散受限。可见小的囊性变，胼胝体体变薄和钙化。钙化常为小的，对称的，且主要位于邻近侧脑室前角和顶叶皮质下白质，基底节不受

累。薄层CT对钙化的发现可能有帮助。a.

b.43岁晚期脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞女性患者；

a:FLARI

可见对称性白质受累伴弥漫高信号和囊变(箭);

b:DWI

可见病灶弥散受限；c:CT

平扫可见双

侧深部白质和脑室周围钙化灶脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞伴钙化和囊变的脑白质病■也称为Labrune综合征，近期有学者发现SNORD118基因变异可能是其致病原因，提出这是一

种呈常染色体隐性遗传方式的核糖体病。也有学者认为，本病是一种微血管病，SWI可见脑

内有多发微出血和钙化。■本病MRI特点为颅内钙化、囊变及脑白质病变三联征。脑白质异常主要见于脑室周围及深部

白质，皮质下白质亦可受累，多为不对称性，甚至可仅限于单侧脑区。钙化病灶较大，可

见于脑内任何部位，但发好于基底节区。囊变亦可见于脑内任何部位，以幕上居多，大小

不等，可随病程延长而缓慢或迅速增大增多，少数亦可缩小。有时可见强化病灶25岁伴钙化和囊变的脑白质病男性患者；

a:FLAIR

可见相对对称的白质高信号b:增强T1可见右侧额叶囊变(箭头)和两处局

灶性强化(箭)c:T2*

可见右侧额叶和左侧丘脑钙化灶(箭

头);d:T2WI可清晰显示右侧额叶囊变CADASIL■微出血是血管病变很好的标志物，可作为临床诊断遗传性脑血管病(例如CADASIL)

的线索Nasu-Hakola病

(Nasu-Hakoladisease)■又称为多囊性脂膜样骨发育不良并硬化性白质脑病

(polycystic

lipomembranous

osteodysplasiawith

sclerosing

leukoencephalopathy,PLOSL),是一种以进展性早老性痴呆和全身多发性骨囊肿

为特点的罕见常染色体隐性遗传病。多由TREM2基因突变所致。成人Nasu-Hakola病首发症状多为骨骼

异常(骨痛和骨折),神经系统症状多在30岁后出现，表现为精神异常和记忆下降(早老性认知功能

障碍),也可出现痉挛性截瘫，后逐渐进展为严重痴呆甚至死亡。■骨骼成像可见多发囊样病灶，导致手腕和脚踝骨折。

MRI可见非特异性白质信号改变，皮质和胼胝体

萎缩，CT可见基底节区钙化。34岁Nasu-Hakola病女性患者；

a:FLAIR

可见弥