重组人生长激素

3-3重组激素类药物

这节课我们将要学习的是重组激素类药物。重组激素类药物很多，我

们这次重要集中学习两类，一类是生长激素，另外一类是促性腺激素

类药物。

说起激素类药物，大家并不陌生，我们生活中常用的一些抗炎或者抗

过敏药物就是激素类药物，比如强的松，也叫醋酸泼尼松，用于很多

疾病的治疗或辅助治疗，比如系统性红斑狼疮、风湿病、肾病综合征、

感染性疾病、白血病、皮肤病以及某些癌症的治疗，而且临床实践的

效果都非常显著。但长期或者大量服用强的松会出现一些副作用，比

如股骨头坏死、身体免疫力降低、血压血糖增高、肺结核以及水钠潴

留等情况。激素类药物带来的副作用往往比较严重，且很多副作用是

不可逆转的，这也造成很多人对激素类药物的恐慌。

激素的希腊文愿意为“奋起活动”。它对我们的机体代谢、生长、发

育、繁殖、性别、性欲和性活动等起重要的调节作用。激素是由遍布

我们身体的特定的腺体产生的，我们人类一共可以产生大约75种不

同的激素。激素虽然种类繁多，但大多含量极微，这就意味着激素在

作为药物使用时要格外注意，一不小心过量了，后果就不堪设想。

根据化学组成，激素类药物可以分为含氮类激素和留体类激素。含氮

类激素大都是凝基酸的衍生物，如去甲肾上腺素，或者由氨基酸加工

形成的多肽和蛋白类激素，如催产素和我们接下来要学习的生长激素、

促性腺激素。母体类激素通常不含氮原子，常见的如睾丸素和黄体酮。

激素的种类不同，他们产生、储存和运输的机制也就各不相同。含氮

类激素通常具有较好的水溶性，合成后以膜质小泡的形式贮存在原腺

体胞液中，机体需要时受控释放到血液；含氮类激素在血浆中以其自

身形式存在，不进入细胞，与细胞表面受体结合，刺激下游信号产生

生理效应；类固醇激素可以边合成边分泌，不在细胞内储存；它们是

脂溶性分子，在血浆中与载体蛋白结合以克服水溶性差和代谢快的缺

点。类固醇激素在结合状态下没有活性，进入细胞后，它们与胞浆受

体结合后进入细胞核，调节基因转录，控制代谢反应所必需的蛋白质

或酶的合成。

我们今天学习的生长激素和促性腺激素都是由脑垂体产生的含氮类

激素。垂体大小约为1*1.5*0.5厘米，重约0.5-0.6克，跟一个葡萄

大小相当，却是我们体内最重要、最复杂的内分泌腺。

首先我们要学习的是生长激素。

很久很久以前，我们的祖先就对影响我们身高的秘密产生了浓厚的兴

趣，但是直到1921年，人们才发现垂体可能控制身体生长。如果把

牛垂体提取物注射给老鼠，就会引起老鼠的过生长，预示着垂体中可

能存在一种促生长的物质。1927年，Smith发现切除了垂体的老鼠

生长停止，垂体重新移植回去后生长恢复，证实这种促生长的物质是

垂体产生的。随后在1944年人们从牛垂体种提纯得到了牛生长激素,

在1951年，又从猪的垂体种纯化出了猪生长激素。但遗憾的是，这

些生长激素对人类都没有效果。而提取人生长激素最大的困难来自于

原材料，没有任何人愿意在活着的时候捐献自己的垂体，所有只能从

死尸上来获取原材料,终于在1956左右年实现了人生长激素的提纯。

在这个工作中，华人科学家，也是当时加州大学伯克利分校教授的李

卓皓教授做出了重要的贡献，他1966年确定了人类生长激素的结构,

并首次成功合成出了人类生长激素，除此之外，他还分离纯化了垂体

前叶分泌的8个激素中的六种；他曾经两次提名NobelPrize,可惜

没有获奖。

众所周知，生长激素在一天内呈脉冲式分泌，大约每3-4小时分泌一

次；但白天分泌量较少；分泌的高峰期是晚上睡后一小时，分泌量可

以占到一天总量的一半以上。生长激素的分泌受下丘脑的调控。下丘

脑可以产生两种调控激素，一种是促生长激素释放激素，一种是抑制

生长激素的分泌。生长激素虽然可以促进长高，但它并不直接作用于

我们的骨骼或者肌肉。生长激素的受体主要分布在肝脏，当受体与生

长激素结合后引起受体的同源二聚，从而将信号传导到细胞内部。肝

脏中的细胞在接收到信号后产生胰岛素样生长因子IGF-1,再由

IGF-1来直接调控骨骼、肌肉和各种代谢过程。

生长激素的生理功能很多，首先它可以促进生长，调节骨代谢。生长

激素可以刺激骨髓•端软骨细胞的分化、增殖，从而促进骨生长，使古

长度增加；同时它可以刺激成骨细胞代谢，维持骨矿物质含量和骨密

度；最后它还可以协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。所以

生长激素对骨生长的调节即保质又保量。

生长激素的另外一个功能使调节体内物质的代谢，如它可以促进蛋白

合成，调节脂代谢，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平；调节水和

矿物质代谢，促进肾小管的钠回收等。

除此之外，生长激素还能刺激免疫球蛋白合成，增加机体免疫力；加

速伤口愈合，刺激创伤面成纤维细胞合成胶原；促进精子形成和排卵

等。

生长激素目前已经被批准对用于多种不同疾病的治疗，包括儿童生长

激素缺乏症、成人生长激素缺乏症、特发性矮小等。生长激素重要的

药用价值决定对它的大量需求。

最早的生长激素只能通过从人尸体的脑垂体分离纯化得到，大大限制

了原材料的来源。纯度较低，容易产生抗体，同时还要面对非常严峻

的道德问题。通过这种方法得到的生长激素数量非常有限，但是从

1958年到1985年的近30年间，仍然有超过8000名儿童接受了生

长激素治疗;这种靠死者馈赠的长高在1985年被终止，这是因为人

们发现了一种非常严重的疾病，叫克・雅病。这是由于脑内聚集了异

常肮病毒蛋白引起的一种快速进展的致命性神经退行性疾病。该病发

病率很低，但潜伏期可达20年。当时发现的科雅病患者都有一个共

同的特点，就是他们都曾经使用过这种从尸体上提取的生长激素。

尸体来源的生长激素被禁止后，人们借助基因工程，很快迎来了第二

代生长激素。这些生长激素直接在大肠杆菌胞内通过包涵体表达重组

蛋白，表达量高，生产成本低；但后续的复性工艺复杂，得到的蛋白

活性低，而且在蛋白的N端比天然氨基酸多了一个甲硫氨酸。这个

微小的结构差异带来了免疫原性的问题，使用过程中抗体的产生率高

达64%。

随后人们发展出了第三代生长激素。借助大肠杆菌表达分泌型的重组

蛋白，蛋白的N端带有一段信号肽，在分泌过程中可以被大肠杆菌

自行切除，得到的产物与天然蛋白序列完全一致。目前使用最为广泛

的就是第三代生长激素。

生长激素在使用过程中面临的一个关键问题就是其在体内的半衰期

比较短，病人需要频繁注射，所以目前生长激素类药物一个主要发展

方向是长效性生长激素，这样不仅可以减少病人的注射次数，还更接

近人体自然状态下体内生长激素的分泌方式.目前常用的技术包括利

用透明质酸和羟基磷灰石等微球缓释技术或通过PEG等化学修饰来

提高生长激素在体内的半衰期。

最后我们需要说一下生长激素的安全性。从