《中药药剂技术》课件-项目5 注射剂与无菌制剂

注射剂注射剂的附加剂中药药剂技术AnadditiontotheinjectionXXX口服液注射剂的附加剂除主药以外，一般能增加注射剂的稳定性和有效性的物质统称为注射剂附加剂。作用增强药物的理化稳定性1增加药物的溶解度2抑制微生物生长3减轻对组织的刺激性等4一、抗氧剂为了注射剂中药物的氧化变质，提高注射剂的稳定性常用：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C为了注射剂中药物的氧化变质，提高注射剂的稳定性一、抗氧剂为了注射剂中药物的氧化变质，提高注射剂的稳定性常用：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C增强氧化效果：常在配液或灌注时通入供注射用的高纯度惰性气体，如N2和CO2，以置换药液和容器中的空气。二、pH调节剂正常人体血液PH值在7.35-7.45左右一般应控制在pH4.0-9.0之间包括酸、碱、缓冲盐举例：盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等三、抑菌剂可加入抑菌剂多剂量注射剂以及采用低温灭菌、滤过除菌法、无菌操作法制备的注射剂。常用抑菌剂0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇（兼止痛作用）。注意：1）静脉注射慎用。2）使用方法：先与被增溶物混匀，然后加入溶剂或药液稀释。适用于pH大于6-注射液（酸性析出）四、增溶剂吐温-80：常用于肌内注射，有降压及溶血副作用。胆汁（胆酸盐）：pH值影响。甘油：鞣质和酸性成分的良好溶媒。五、乳化剂乳化剂吐温—80、豆磷脂、卵磷脂，普流罗尼克等。六、渗透压调节剂注射剂的渗透压与血浆渗透压相等或相近如：0.9%NaCl溶液和5%葡萄糖溶液为等渗溶液六、渗透压调节剂低渗：破裂溶血高渗：血球萎缩（可自行调节恢复）六、渗透压调节剂氯化钠、葡萄糖等常用调节剂冰点降低数据法和氯化钠等渗当量渗透压调节方法有六、渗透压调节剂（一）冰点降低数据法注射剂的冰点=血浆的冰点=-0.52℃注射液与血浆等渗W=0.52-a/bW—每100ml溶液中所需加入渗透压调节剂的量（g）a—为药物溶液测得的冰点降低值(℃)b—1%渗透压调节剂的的冰点降低值(℃)六、渗透压调节剂（二）氯化钠等渗当量法X=0.9%×V-EWX—配成体积为Vml的某药物等渗溶液需加入氯化钠的量（g）0.9%—氯化钠等渗溶液浓度（g/ml）V—欲配制某药物等渗溶液的体积（ml）E—1g药物氯化钠等渗当量W—欲配制某药物的量（g）氯化钠等渗当量法是指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的质量（g），用E表示。注射剂热原中药药剂技术pyrogenXXX口服液一、热原的含义与组成1.含义是指由微生物产生的能引起恒温动物提问异常升高的致热性物质的总称。一、热原的含义与组成2.组成来源：微生物生长过程的代谢产物，主要是内毒素。（1）组成：蛋白质+磷脂+磷脂多糖。（2）致热能力：（3）革兰氏阴性杆菌>革兰氏阳性杆菌>球菌>霉、酵母菌二、热原的基本性质热原水溶性滤过性耐热性不挥发性其他性质二、热原的基本性质磷脂结构上有多糖，可溶于水；其浓缩水溶液往往有乳光。1.水溶性二、热原的基本性质热原直径为1～5nm（病毒范围）2.滤过性常规滤器无截留。小于1nm孔径的为微孔滤膜或超滤器可滤去大部分甚至全部热原。180-200℃/干热2h250℃/干热30-45min650℃加热1min二、热原的基本性质高温常规灭菌不能除去热原3.耐热性100℃条件：不被破坏120℃/4h：破坏98%125℃/30min：不完全破坏（热压灭菌不能除去）可完全破坏热原二、热原的基本性质热原还能被强酸、强碱及强氧化剂（高锰酸钾）所破坏，超声波及某些表面活性剂（去氧胆酸钠）也能使之失活。4.不挥发性二、热原的基本性质5.被吸附性活性炭、白陶土、硅藻土：表面吸附。离子交换树脂：交换吸附。二、热原的基本性质本身不挥发，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器有隔膜装置防止由雾滴进入。6.其他性质三、热原污染的主要途径11注射溶剂（注射用水）是主要来源22原辅料33容器、用具、管道和设备等44制备过程及生产环境55输液器具四、除去热原的方法除去热原的方法除去药液或溶剂热原的方法除去容器上热原的方法吸附法离子交换法凝胶过滤法超滤法反渗透法高温法酸碱法四、除去热原的方法除药液热原：吸附法吸附法将一定量的针用级活性炭加入溶液中，煮沸，搅拌15分钟，稍冷过滤，即可除去热原。要注意控制使用量0.1%-0.2%。活性炭不仅吸附热原，还可脱色，助滤。也会吸附药物有效成分。注意：四、除去热原的方法除药液热原：离子交换法、超滤法离子交换树脂法因为热原上带有磷酸根与羧酸根，负电荷，可被碱性阴离子交换树脂交换。超滤法选择3.0-15nm高分子超滤膜（醋酸纤维素超滤膜）过滤除去热原。四、除去热原的方法除容器上热原高温法：能经受高温的容器与用具，如针筒或玻璃器皿。180-200℃/干热2h；250℃/干热30-45min；650℃加热1min酸碱法：玻璃、瓷器、塑料用具。重铬酸钾—硫酸清洁液、稀氢氧化钠五、热原的检查方法家兔致热实验法

在《中国药典》中规定，通过静脉给药的方式注射进家兔体内在规定时间内，观察家免体温的升高，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。注射剂注射剂的容器中药药剂技术ThecontainerfortheinjectionXXX口服液注射剂的容器1.容器的种类玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶、预装式注射器等。注射剂的容器2.玻璃安瓿的质量要求应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。注射剂的容器2.玻璃安瓿的质量要求最终灭菌小容量注射剂的内包装容器一般采用曲颈易折安瓿。安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。目前国内普遍使用的是“刻痕色点曲颈易折安瓿”。玻璃安瓿的处理工序检查切割与圆口洗涤干燥与灭菌玻璃安瓿的处理工序安瓿的检查安瓿的检查：物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。玻璃安瓿的处理工序安瓿的切割与圆口安瓿的切割和圆口：切割：安瓿颈具有一定长度。切割后的安瓿应瓶口整齐，无缺口、裂口、双线，长短符合要求。原因：切口不好，其颈口截面粗糙，经相互碰撞及洗涤，玻璃碎屑易掉入安瓿内，增加洗瓶的难度，甚至影响药液的澄明度，因此需要圆口。玻璃安瓿的处理工序安瓿的切割与圆口安瓿的切割和圆口：圆口：利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。玻璃安瓿的处理工序安瓿的洗涤安瓿的洗涤：一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的需用0.1%-0.5%盐酸溶液或0.5%醋酸水溶液，灌瓶蒸煮100℃，30分钟热处理。其目的是使得瓶内的灰尘、砂砾等杂质经加热浸泡后落入水中，容易洗涤干净，同时也让玻璃表面的硅酸盐水解及微量的游离碱和金属盐溶解，提高安瓿的化学稳定性。玻璃安瓿的处理工序安瓿的洗涤安瓿的洗涤：大生产多采用喷淋式安瓿洗涤剂、气水喷射式安瓿洗涤机或超声波安瓿洗涤机等设备进行处理。玻璃安瓿的处理工序安瓿的干燥与灭菌安瓿的干燥与灭菌：一般置于120-140℃烘箱干燥。需无菌操作或低温灭菌的安瓿在180℃干热灭菌1.5h。大多使用隧道式远红外烘箱和电热隧道灭菌烘箱，温度为200℃左右。注射剂小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤中药药剂技术Rawmaterialtreatment,dispensingandfiltrationinthepreparationofsmalldoseinjectionXXX口服液小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤1.中药的预处理用于制备注射剂的中药材，必须是经过品种和来源鉴定后确定为合格的药材，在制备之前，要进行挑选、洗涤、切制、干燥等预处理操作，必要时还需进行粉碎或灭菌。小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤2.中药注射用原液的制备“原液”在注射剂的生产中是以原料的身份进入其工艺流程的，原液的制备过程是中药注射液特有的工艺步骤。注射剂的制备工艺应根据中药的具体情况，结合注射给药的特点和要求进行系统地研究。中药注射用原液常用的制备方法有水蒸气蒸馏法、水提醇沉法、醇提水沉法、双提。小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤3.中药注射用原液中鞣质的去除制备好的中药注射用原液需要除去鞣质，因含有鞣质的注射剂在灭菌后，会产生沉淀。影响其澄明度，其次鞣质在酸、酶、强氧化剂存在或加热条件下，可发生水解、氧化、缩合反应，生成水不溶性物质。肌内注射含鞣质的注射剂还会引起疼痛，因为鞣质可与组织蛋白形成硬块，因此除去原液中的鞣质对于提高注射剂的质量有重要意义。常用除去注射液原液中鞣质的方法有明胶沉淀法、醇溶液调PH值法、聚酰胺吸附法、超滤法和前沿沉淀法等。小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤4.配液注射剂配液常用的方法分为浓配法和稀配法。浓配法适用于原料质量一般、大剂量注射剂的配制，配制时通常将全部原料加入部分溶剂成为浓溶液，热处理冷藏后过滤然后稀释至所需浓度;稀配法适用于优质原料、小剂量注射剂的配制，配制时将全部原料加人全部溶剂中，一次配成所需浓度，再过滤除杂质。小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤4.配液生产过程中应尽可能缩短注射剂的配制时间，防止微生物与热原污染及药物变质。配液完成后，应进行pH值、相关成分含量等质量检查，合格后方能进一步过滤及灌封。小剂量注射剂制备工艺中的原料处理、配液与过滤5.过滤注射剂的过滤一般需要先初滤再精滤。过滤介质一般由惰性材料制成，应不与滤液起反应，也不吸附或很少吸附滤液中的有效成分，并且耐酸、耐碱、耐热，适用干过滤各种溶液等。初滤常以滤纸、纱布为滤材，用布氏滤器减压过滤，大量生产时常用板框式压滤机或砂滤棒过滤。精滤通常以垂熔玻璃过滤介质或微孔滤膜等为滤过介质。注射剂注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏中药药剂技术Potting,sterilizationandleakdetectioninthepreparationofinjectionXXX口服液注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏6.灌装滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封其灌封方法可分为手工灌封和机械灌封两种。手工灌封因生产效率低现已经淘汰，而药厂多采用全自动灌封机。注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏手工灌装机械灌装注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏6.灌装滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量应比标示量稍多，以弥补瓶壁黏附及用药时针头吸留的损失。注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏7.封口封口方法有拉封和顶封两种，其中拉封对药液的影响更小，应用更广泛。1封口后的安瓿要求严密、不漏气，顶端圆整光滑，五尖头、泡头、瘪头和焦头。2注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏灭菌条件：在避菌条件较好的情况下生产，采用流通蒸汽。灌封后的注射剂要立即进行灭菌，配制到灭菌不应超过12小时。灭菌1～5ml安瓿：流通蒸汽100℃，30分钟10～20ml安瓿：流通蒸汽100℃，45分钟为保证灭菌效果，Fo值应大于8注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏9.检漏灭菌后需要立即检查安瓿漏气情况。大批量生产中的检漏通常采用灭菌和检漏两用灭菌锅。注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏灭菌完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→加入有色溶液至盖过安瓿→关闭色水阀→放开气阀抽回色水。灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。灭菌检漏两用灭菌器注射剂制备工艺中的灌封、灭菌与检漏也可将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，由于漏气安瓿内部压力降低而吸入有色溶液，使药液染色而被检出。灭菌检漏两用灭菌器注射剂注射剂的质量要求中药药剂技术QualityrequirementsforinjectionsXXX口服液注射剂的质量要求1.无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物。注射剂的质量要求2.无热原无热源是注射剂的中药质量指标，特别是注射量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的制剂。除另有规定外，静脉用注射剂应进行热原检查或细菌内毒素检查。注射剂的质量要求3.澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物。注射剂的质量要求4.安全性注射剂不能对机体组织产生不良的刺激或毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂。为确保临床用药安全，必须对注射剂产品进行相关的安全性评价，如刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等。注射剂的质量要求5.渗透压注射剂的渗透压应当与血浆渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。注射剂的质量要求6.PH值注射剂的PH值要求与血液相等或接近，故注射剂的PH值一般应控制在4-9。注射剂的质量要求7.稳定性注射剂多为水溶液型，所以在制备、贮存及使用过程中稳定性问题比较突出。为确保产品的储存期内安全有效，要求注射剂必须具有良好的物理、化学及生物稳定性。注射剂的质量要求8.其他某些注射剂由于原料、附加剂或制备方法特殊，还应根据实际情况，规定特殊的质量要求，如中药注射剂中蛋白质、鞣质等杂质的限量等应符合要求，以保证用药安全。注射剂注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法中药药剂技术PossibleproblemsandsolutionsintheprocessofinjectionproductionXXX口服液注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法1.澄明度问题其主要表现在浑浊、沉淀和乳光等现象，导致浑浊和沉淀的主要原因有杂质未除尽、药液PH值改变和药液浓度过高等。注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法改善澄明度问题的一般解决办法采用适当的提取或纯化工艺，在保留有效成分或有效部位的情况下，尽可能除掉中药提取液中的鞣质、淀粉、树脂、果胶、树胶、黏液质、色素等杂质。1注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法改善澄明度问题的一般解决办法采用适当的提取或纯化工艺，在保留有效成分或有效部位的情况下，尽可能除掉中药提取液中的鞣质、淀粉、树脂、果胶、树胶、黏液质、色素等杂质。1也可通过加入适当的增溶剂与助溶剂来改善注射剂的澄明度。2注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法出现乳光现象的原因挥发油易呈过饱和状态，形成胶体分散而产生乳光，此时可将挥发油重新蒸馏一次或使用助滤剂过滤。糖类物质过多时，如若灭菌不彻底则会长霉而产生乳光，因此要注意生产过程中防止细菌污染。注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法出现乳光现象的原因某些附加剂也可导致表面活性剂析出而产生乳光，因此要注意附加剂的合理配用。注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法2.刺激性问题某些中药注射剂注入人体后会产生刺激性疼痛：有效成分本身具有刺激性，如大蒜素、黄芩素等。对此应在不影响疗效的前提下，适当降低药物浓度，调整PH值，或酌情添加止痛剂的方法来减少刺激性。注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法2.刺激性问题某些中药注射剂注入人体后会产生刺激性疼痛：有效成分本身具有刺激性，如大蒜素、黄芩素等。对此应在不影响疗效的前提下，适当降低药物浓度，调整PH值，或酌情添加止痛剂的方法来减少刺激性。鞣质也可导致局部肿痛、硬结，钾离子浓度过高可产生刺激性，应通过适当工艺措施除去这些杂质。注射剂的PH值及渗透压过高或过低均可产生刺激，应在配制时添加附加剂加以调节。注射剂生产过程中可能出现的问题与解决办法3.疗效问题中药注射剂的疗效不稳定，直接影响临床治疗效果。疗效不稳定除与原药材的质量差异有关外，还与组方的配伍、用药剂量、提纯与纯化方法的合理与否相关，一般应注意控制原料质量和调整剂量、优化工艺。采用超滤法、半仿生提取法等新技术和新方法提高中药注射剂中的有效成分含量通过增溶、助溶或其他增加溶解度的方法提高相关成分的溶解度，以保证临床疗效的发挥。注射剂注射用无菌粉末的分类及特点中药药剂技术ClassificationandcharacteristicsofsterilepowderforinjectionXXX口服液注射用无菌粉末的分类及特点注射用无菌粉末依据生产工艺不同，可分为：注射用无菌粉末直接分装制品注射用冻干无菌粉末制品注射用无菌粉末的分类及特点注射用无菌粉末直接分装制品是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而成得的无菌药物粉末在无菌条件下分装而得，常见于抗生素药品，如青霉素。注射用无菌粉末的分类及特点注射用冻干无菌粉末制品是将灌装了药液的安瓿进行冷冻干燥后封口所得，常见于生物制品，如辅酶类。注射用无菌粉末的分类及特点特点制剂的稳定性大大提高，粉针剂适用于在水中或受热时不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。（1）便于携带，粉针剂中没有溶剂，减少了体积和重量，提高了便携性。（2）中药药剂技术实训安瓿的手工熔封中药药剂学ManualsealingofampoulesXXX口服液实训目标1目录CONTENT实训原理2实