制药工艺学期末考试题及答案

制药工艺学期末考试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在固体制剂湿法制粒中，最常用于增加颗粒可压性的辅料是A.微晶纤维素  B.羧甲基淀粉钠  C.硬脂酸镁  D.乳糖答案：A2.下列灭菌方法中，属于“冷灭菌”且可用于热敏性注射剂的是A.干热灭菌  B.湿热灭菌  C.环氧乙烷灭菌  D.流通蒸汽灭菌答案：C3.采用“一步制粒”工艺时，下列参数对颗粒粒径分布影响最小的是A.喷液速率  B.进风温度  C.雾化压力  D.筛网孔径答案：D4.在片剂包糖衣过程中，起“打光”作用的辅料是A.糖浆  B.滑石粉  C.虫蜡  D.明胶浆答案：C5.2020版《中国药典》规定，注射用水的电导率（25℃）限度为A.≤1.0μS·cm⁻¹  B.≤1.3μS·cm⁻¹  C.≤5.1μS·cm⁻¹  D.≤25μS·cm⁻¹答案：B6.下列关于冻干曲线的描述，正确的是A.一次干燥温度应高于共晶点5℃  B.二次干燥真空度应低于一次干燥  C.塌陷温度一定高于共晶点  D.预冻速率越慢，成品复溶越快答案：B7.在口服缓释制剂设计中，HPMCK100M的主要功能是A.致孔剂  B.凝胶骨架材料  C.肠溶包衣材料  D.甜味剂答案：B8.采用高剪切湿法制粒时，最易发生“过湿”现象的指标是A.颗粒松密度  B.颗粒流动角  C.功率曲线峰值后突降  D.颗粒水分含量答案：C9.下列关于清洁验证残留限度的计算，正确的是A.10ppm法适用于所有产品  B.基于日治疗剂量法取最小值  C.基于表面积法不考虑设备链  D.MACO计算时需取最严格结果答案：D10.在生物反应器放大中，保持kLa不变时常采用的策略是A.恒定P/V  B.恒定搅拌雷诺数  C.恒定表观气速  D.恒定叶轮尖端线速度答案：A11.下列关于晶型转化的描述，错误的是A.无水物在水中易转化为水合物  B.亚稳型熔点低于稳定型  C.晶型转化一定伴随化学降解  D.DSC可快速筛查晶型差异答案：C12.采用挤出滚圆法制备微丸时，影响圆整度的关键因素是A.挤出孔板厚度  B.滚圆盘表面沟槽深度  C.滚圆盘转速  D.干燥温度答案：C13.在固体制剂生产中，下列哪项属于关键工艺参数（CPP）A.成品外观  B.中间体水分  C.成品含量均匀度  D.成品溶出度答案：B14.下列关于无菌模拟灌装试验的说法，正确的是A.每班次需做一次  B.培养基灌装体积不得少于500mL  C.最差条件需包含最大停滞时间  D.阳性对照用枯草芽孢杆菌答案：C15.在片剂硬度测定中，若径向断裂力为80N，片剂直径8mm，厚度4mm，则抗张强度约为A.0.8MPa  B.1.0MPa  C.1.3MPa  D.2.0MPa答案：C16.下列关于渗透泵片释药机制的描述，正确的是A.衣膜破裂后释药  B.半透膜仅允许药物扩散  C.释药速率与膜内外渗透压差成正比  D.药物分子量越大释药越快答案：C17.在API精制过程中，加入晶种的最佳温度区间是A.高于饱和温度10℃  B.饱和温度附近  C.低于饱和温度1–2℃  D.低于共晶点5℃答案：C18.下列关于清洁验证取样方法的描述，错误的是A.擦拭法适用于平整表面  B.淋洗法适用于无法拆卸设备  C.微生物取样应在化学取样前完成  D.回收率试验需涵盖最难清洁部位答案：C19.在流化床制粒中，若“沟流”现象严重，应优先调整的参数是A.喷液速率  B.进风风量  C.雾化压力  D.筛网孔径答案：B20.下列关于密闭隔离技术的描述，符合OEB4级要求的是A.开放式称量罩  B.被动式手套箱  C.正压防护服  D.普通通风橱答案：B二、多项选择题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选、少选、错选均不得分）21.下列属于口服缓释制剂“剂量突释”风险来源的有A.包衣膜破裂  B.片芯硬度不足  C.激光打孔孔径过大  D.压片时黏冲  E.肠溶衣提前溶解答案：A、B、C22.在冻干制剂中，可导致“喷瓶”现象的因素有A.预冻温度不足  B.一次干燥升温过快  C.二次干燥真空度不足  D.灌装体积过大  E.塞子密封不良答案：A、B、D23.下列关于高活性药物（OEB5级）生产措施，正确的有A.采用连续化密闭生产线  B.操作区保持负压≥12.5Pa  C.使用一次性密闭取样阀  D.生产结束用纯化水冲洗即可  E.操作人员佩戴正压呼吸器答案：A、B、C、E24.下列关于晶习（crystalhabit）对制剂性能影响的说法，正确的有A.针状晶体流动性差  B.片状晶体可压性好  C.晶习改变会影响溶出  D.晶习属于晶型一种  E.晶习可通过添加剂调控答案：A、B、C、E25.下列关于清洁验证“最差条件”选择的描述，正确的有A.选择溶解度最小的API  B.选择设备链最大表面/剂量比  C.选择最小批量  D.选择最大日剂量  E.选择最难清洁的淋洗溶剂答案：A、B、C、E26.下列关于生物药下游纯化的描述，正确的有A.ProteinA亲和层析可一步去除HCP  B.低pH孵育可灭活包膜病毒  C.纳滤可去除非包膜病毒  D.离子交换层析可去除DNA  E.超滤浓缩可置换缓冲液答案：B、D、E27.下列关于连续制造（CM）的描述，符合ICHQ13指导原则的有A.实时放行检验（RTRT）可替代终产品检验  B.需建立过程动态控制策略  C.批号定义为固定产量  D.可使用PAT进行反馈控制  E.变更分级管理可减少补充申请答案：A、B、D、E28.下列关于注射剂可见异物的来源，属于“内源性”的有A.胶塞硅油  B.玻璃脱片  C.滤芯纤维  D.原料降解物  E.密封圈碎片答案：B、D29.下列关于干法制粒的优点，正确的有A.适用于热敏性物料  B.无需干燥步骤  C.颗粒密度高  D.粉尘小  E.能耗低于湿法制粒答案：A、B、C、E30.下列关于生物等效性试验（BE）的说法，符合《中国药典》2020版的有A.空腹试验优先  B.受试者≥18例  C.清洗期≥7个半衰期  D.采血点需覆盖3个半衰期  E.Cmax几何均值比90%置信区间80–125%答案：A、C、E三、填空题（每空1分，共20分）31.在湿法制粒中，通常以__________作为终点判断的在线监控手段，其原理是颗粒__________突然增大导致功率曲线陡升。答案：电机电流或功率；扭矩32.冻干曲线中，__________温度是指制剂出现塌陷的最高允许温度，通常由__________仪测定。答案：塌陷；冻干显微镜33.片剂脆碎度测定中，若片重<0.65g，应取__________片；转鼓转速为__________rpm，时间__________min。答案：20；25；434.2020版《中国药典》规定，注射用无菌粉末可见异物检查，每支检出可见异物不得多于__________个，否则判为不合格。答案：135.在生物反应器放大中，若维持恒定P/V，则搅拌功率与体积之比随线性尺寸放大因子n的__________次方成正比。答案：236.清洁验证中，基于日治疗剂量法计算MACO时，公式为MACO(mg)=__________×__________/__________。答案：前产品最小日剂量；后产品最大日剂量；安全因子（通常1000）37.在片剂双层压片工艺中，为防止“__________”现象，需在第一层片芯表面设计__________角度。答案：层裂；倒角38.采用挤出滚圆法制备微丸，挤出物“发黏”通常与__________含量过高或__________过低有关。答案：水分；塑性39.在渗透泵片释药公式中，释药速率dm/dt=__________×__________×__________/h，其中h为衣膜厚度。答案：A·k·Δπ；A为释药孔面积；k为膜渗透常数40.根据ICHQ3D，口服制剂中铅（Pb）的每日允许暴露量（PDE）为__________μg/天。答案：5四、简答题（每题6分，共30分）41.简述高剪切湿法制粒的“过湿”现象产生原因、在线监测手段及解决措施。答案：原因：黏合剂加入速率过快、喷液时间过短、搅拌/切刀速度不匹配，导致局部水分饱和，颗粒表面形成黏稠液膜，孔隙被水分填充，颗粒无法继续生长而结块。监测：实时电机功率或扭矩曲线出现峰值后陡降；近红外（NIR）水分值突增；图像识别颗粒粒径突然增大。解决：降低喷液速率或提高搅拌速度；采用在线NIR反馈控制喷液终点；预混粉末预热降低水分结合速率；分段喷液并间歇干燥。42.说明冻干制剂“回熔”现象机理、风险及预防措施。答案：机理：一次干燥阶段隔板温度设置高于塌陷温度，冰晶升华界面下降过快，底层冰尚未升华完全，上层已干燥，导致残留冰融化。风险：产品萎缩、喷瓶、水分超标、活性降低。预防：预冻阶段确保完全冻结（温度低于共晶点10℃）；缓慢升温，隔板温度梯度≤1℃/min；使用电阻层析或无线温度探头监控最热点；降低腔室压力，增加升华驱动力；优化装载量，避免过度填充。43.列举三种常用PAT技术在固体制剂连续制造中的应用场景，并说明其关键质量属性（CQA）关联。答案：1.近红外（NIR）：安装于混合机出口，实时监测混合均匀度，关联CQA含量均匀度；2.拉曼光谱：安装于压片机喂料器，实时鉴别API晶型，关联CQA溶出度；3.微波共振：安装于流化床出口，实时测量颗粒水分，关联CQA降解杂质。三种技术均通过多变量统计过程控制（MSPC）模型与CQA实时关联，实现反馈控制。44.阐述高活性药物（OEB5级）称量工序的“密闭度”验证流程。答案：1.风险识别：确定API粒径、操作量、持续时间；2.设计控制：采用负压手套箱，保持≥12.5Pa负压，配备H13高效过滤器；3.验证方案：采用NaCl气溶胶挑战，上游浓度≥10μg/L，下游检漏效率≤0.01%；4.表面擦拭：操作结束在5个最难清洁位点取样，HPLC检测残留，回收率≥80%，限度≤0.1μg/cm²；5.个人暴露：操作者佩戴采样泵，8hTWA检测结果≤0.1μg/m³；6.文件：形成OEL报告、验证报告、SOP，再验证周期≤2年。45.说明生物药下游病毒清除验证中“低pH孵育”工艺参数确定依据及放大策略。答案：依据：小试DOE研究pH3.4–3.8、时间30–120min，以XMuLV为模型病毒，LRV≥4.0为接受标准；确定pH3.6、时间60min为最差条件。放大：保持pH、时间、蛋白浓度、温度不变；采用一次性袋式反应器，磁力搅拌验证混合时间≤5min；在线pH电极校准，偏差±0.05；放大体积2000L，按1%体积取样，病毒滴度由TCID50检测；工艺中间体立即中和至pH5.0，防止过度降解；同步进行蛋白活性、聚集体、HCP检测，确保质量无显著差异。五、计算题（每题10分，共30分）46.某片剂批量180kg，理论片重300mg，API含量50mg/片，含量均匀度检查取10片，测得含量（mg）分别为：48.2、51.3、49.7、52.1、47.8、50.5、53.0、48.9、51.0、49.5。（1）计算平均含量、标准差、A+2.2S值，并判断是否符合《中国药典》2020版要求；（2）若限度为±15%，求过程能力指数Cpk。答案：（1）平均含量=49.9mg，标准差S=1.72mg，A=|100−平均含量/标示量×100|=|100−49.9/50×100|=0.2%，A+2.2S=0.2+2.2×1.72=4.0%，药典限度≤15%，符合；（2）USL=50×1.15=57.5mg，LSL=50×0.85=42.5mg，Cpk=min(USL−μ,μ−LSL)/3S=min(7.6,7.4)/5.16=1.43，≥1.33，过程能力良好。47.某冻干注射剂每瓶灌装5mL，API浓度20mg/mL，共晶点−18℃，塌陷温度−15℃。一次干燥阶段隔板温度−10℃，腔室压力0.15mbar，冰升华潜热2800kJ/kg，瓶口有效面积0.8cm²，传质系数Kv=2.5×10⁻⁴kg·m⁻²·s⁻¹·mbar⁻¹。（1）计算单瓶最大升华速率（g/h）；（2）若批量10000瓶，求所需冷阱最小捕冰能力（kg/h）。答案：（1）ΔP=6.1−0.15=5.95mbar（冰在−10℃饱和蒸气压6.1mbar），G=Kv·A·ΔP=2.5×10⁻⁴×0.8×10⁻⁴×5.95=1.19×10⁻⁷kg/s=0.428g/h；（2）总升华=0.428g/h×10000=4.28kg/h，冷阱能力≥4.3kg/h。48.某API化学降解符合一级动力学，80℃加速试验10天含量下降3%，求：（1）速率常数k（day⁻¹）；（2）25℃下有效期t90（含量降至90%时间）；（3）若Q10=2，采用40℃作为中间加速条件，预测40℃下t90。答案：（1）ln(100/97)=k×10，k=0.00304day⁻¹；（2）ln(100/90)=0.00304×exp[−Ea/R(1/298−1/353)]，先求Ea：k80/k25=2^(55/10)=2^5.5=45.3，k25=0.00304/45.3=6.71×10⁻⁵day⁻¹，t90=ln(10/9)/k25=0.1054/6.71×10⁻⁵=1570天≈4.3年；（3）k40/k25=2^(15/10)=2.83，k40=1.90×10⁻⁴day⁻¹，t90=0.1054/1.90×10⁻⁴=555天≈1.5年。六、综合应用题（每题15分，共30分）49.某BCSII类药物口服缓释片含API200mg，需设计24h缓释，拟定骨架片+包衣微丸双层结构。已知：APIpKa6.5，logP4.2，溶解度0.15mg/mL（pH6.8），分子量320，预期体内Cmax与速释片相比降低30%，维持血药浓度≥0.5μg/mL达24h。任务：（1）选择骨架材料并说明理由；（2）设计包衣微丸粒径范围及包衣增重；（3）制定体外释放度方法及接受标准；（4）给出BE试验设计要点。答案：（1）骨架：HPMCK100M与蜂蜡复合，K100M形成凝胶屏障，蜂蜡降低突释，比例6:4，可压性好，疏水与亲水协同控制扩散/溶蚀；（2）微丸：粒径0.5–0.7mm，EudragitRS30D包衣增重15%，理论释药12h完成，孔径