口腔和胃肠道菌群在胃癌中的研究进展2026

口腔和胃肠道菌群在胃癌中的研究进展2026口腔拥有复杂而多样的微环境，是仅次于肠道的第二大菌群栖息地。目前已发现770余种细菌，以不同的比例存在于口腔的3组部位：颊黏膜与角化牙龈和硬腭、唾液和舌头、龈下和龈上斑块。健康人体的口腔菌群主要包括链球菌属、细粒菌属、韦荣菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属、棒状杆菌属、罗氏菌属、放线菌属、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属和梭杆菌属等

[1]。口腔菌群在维持宿主健康方面发挥着重要作用，口腔菌群失调参与口腔疾病和全身性疾病的发病机制。口腔细菌不仅直接影响龋齿和牙周病的发生和进展，还可能扩散到不同的身体部位，导致心血管疾病、阿尔茨海默病、糖尿病、类风湿关节炎等多种慢性疾病

[1]。胃部与肠道菌群的分布和多样性存在差异。口腔菌群随着食物被吞咽后，受到胃酸、胆汁酸、消化酶、抗菌蛋白、pH值、氧浓度等化学因素，以及消化道结构、蠕动速度等物理因素的影响，沿着胃肠道形成浓度梯度。肠道菌群不仅参与消化系统的正常功能，还在维持整体健康中起着关键作用。肠道菌群通过多种机制影响物质能量代谢，包括调节糖胺聚糖降解的基因、通过分解不易吸收的多糖产生短链脂肪酸(short-chainfattyacid，SCFA)、合成必需氨基酸和维生素等。肠道菌群中特定微生物通过产生SCFA、色氨酸和胆汁酸代谢物激活不同的受体，从而抑制炎症细胞，同时促进免疫抑制细胞的分化，进而影响肠道和全身免疫稳态

[2]。Wu等

[3]建立了核心菌群的"跷跷板"模型，按照肠道菌群的协作或竞争行为，将其划分为与疾病缓解相关的"基石功能群"和与疾病恶化相关的"病生功能群"。研究结果表明，只有基石功能群占据主导地位时，肠道的微生态系统才能保持稳定，抑制病生功能群细菌和其他病菌过度生长，进而维持整体健康。肠道菌群失调与肥胖、糖尿病、肠易激综合征、炎症性肠病、抑郁症、心血管疾病等各种炎性、代谢性、全身性疾病有关

[2]。本文综述了口腔和胃肠道菌群促进胃癌发生、发展的机制，讨论了口腔和胃肠道菌群对胃癌免疫治疗的影响，为胃癌治疗研究提供了新的思路。一、胃癌患者菌群的特征性改变1．口腔菌群的改变：与健康对照组相比，胃癌患者舌苔和唾液样本中的口腔菌群均有显著变化。胃癌患者的舌苔明显变厚，且舌苔菌群的α多样性降低。Wu等

[4]在舌苔菌群组成检查中发现链球菌与胃癌风险增加相关。Huang等

[5]对293例患者的唾液样本进行分析，发现胃癌患者唾液菌群的α多样性降低，促炎类棒状杆菌和链球菌的相对丰度明显增高，奈瑟菌属、嗜血杆菌属、梭杆菌属等明显减少。而Kageyama等

[6]发现胃癌患者的唾液中奈瑟菌属增加。Chen等

[7]通过液滴数字聚合酶链反应分析胃癌、萎缩性胃炎、非萎缩性胃炎和胃息肉患者及正常对照的唾液中具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum，Fn)的丰度，结果显示胃癌患者的唾液Fn丰度显著增加，且与TNM分期呈正相关。这些不一致的发现需要更多的研究证据来确认。2．胃肠道菌群的改变：对于胃菌群多样性与健康胃黏膜发生癌变的相关性，目前尚未达成共识。有研究者对患者胃镜获得黏膜活体组织检查(以下简称活检)样本或切除的肿瘤进行16S核糖体RNA测序，分析胃癌发展过程中的胃微生物群的变化。Eun等

[8]发现与慢性胃炎、肠上皮化生组相比，胃癌组的胃菌群多样性增加。然而，几年后Ferreira等

[9]、Hu等

[10

]分别对葡萄牙、中国患者的检测发现，胃癌患者的微生物多样性低于慢性胃炎患者。Coker等

[11]的研究表明，随着患者从浅表性胃炎发展为肠上皮化生和胃癌，胃微生物的多样性降低。在结构组成方面，胃癌患者与健康对照的胃肠道菌群存在差异。与慢性胃炎和肠上皮化生患者相比，胃癌患者胃肠道中乳酸菌属、韦荣球菌、奈瑟菌、普雷沃菌属、链球菌、志贺菌属等的相对丰度更高；硝化螺旋菌(Nitrospira)存在于所有胃癌患者中，但在慢性胃炎患者中并未检出

[8]。但另一项的研究显示，硝化螺旋菌在胃黏膜肠上皮化生、上皮内瘤变、胃癌患者中逐渐减少，而亚硝酸盐逐渐增多

[12]。胃癌相关菌群表现出更强的氮代谢能力，促进致癌性N-亚硝基化合物的生成。此外，菌群代谢途径(如氨基酸转运、核苷酸代谢)异常可能与肿瘤细胞增殖相关

[2]。二、炎症微环境重塑1．炎症微环境在胃癌发展中的关键作用：炎症微环境是指炎症过程中局部组织和细胞所处的复杂环境，包括血管、血浆成分、细胞因子、趋化因子、免疫细胞等，在胃癌的发展中发挥关键作用。胃癌被视为一种慢性炎症过程，涉及多种炎症信号通路的持续激活。①核因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)通路：幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)通过Toll样受体4/髓样分化因子88途径激活NF-κB，促进炎症因子和促生存基因(如B细胞淋巴瘤-2)表达。②信号转导及转录激活蛋白3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)通路：白细胞介素(interleukin，IL)-6等细胞因子激活STAT3，促进细胞增殖、血管生成和免疫逃逸。③环氧合酶-2/前列腺素E(prostaglandinE，PGE)2通路：PGE2通过PGE受体促进胃黏膜的肠化生和癌变

[13]。2．菌群失衡与炎症微环境的相互作用：菌群失衡与炎症微环境改变之间存在复杂的相互作用。一方面，菌群失衡通过多种机制改变炎症微环境。HP和部分肠道共生菌(如链球菌、乳杆菌)通过Toll样受体或核苷酸寡聚化结构域样受体激活炎症通路

[13]。菌群代谢产物也发挥促炎作用，亚硝化细菌产生的N-亚硝基化合物、部分菌群释放的脂多糖等可持续激活免疫反应。另一方面，炎症微环境重塑菌群结构。慢性炎症导致胃酸降低，胃内pH值升高，促进硝酸盐还原菌和口腔/肠道菌(如链球菌、奈瑟菌)定植。中性粒细胞释放的抗菌肽(如防御素)可能抑制益生菌，但耐药菌(如大肠埃希菌)得以存活，即免疫反应可以选择性清除菌群。菌群失衡与炎症微环境相互促进，形成"菌群失调→慢性炎症→黏膜损伤→癌前病变→胃癌"恶性循环。三、菌群调节胃癌发生、发展的机制(

表1

)1．HP：HP是世界卫生组织认定的Ⅰ类致癌物，通过多种毒力因子发挥致癌作用(

图1)。HP合成脲酶的特性使其能在胃的酸性环境中繁殖并通过促炎、刺激血管形成而致癌。最经典的是细胞毒素相关基因A(cytotoxin-associatedgeneA，CagA)编码的CagA蛋白被Ⅳ型分泌系统转移到胃上皮细胞，驱动细胞过度增殖；空泡毒素也通过多种机制导致胃癌。2．非HP细菌：尽管HP可能是与胃癌相关性最高的细菌，但只有24.6%的胃癌患者检测到HP阳性

[13]，这提示其他细菌也可能在胃癌的发生、发展中起作用(

图1)。Fn为专性厌氧革兰阴性菌，是具有毒性的条件致病菌。其可黏附于口腔，迁徙、定植于肠道，并分泌多种黏附素，使宿主细胞的代谢、增殖、侵袭、迁移能力增强。咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)是一种革兰阳性菌，其耐酸特性有助于在胃黏膜中存活。2018年的一项研究首次发现，我国胃癌患者特别是HP阴性患者的胃黏膜内富集了5种不同的口腔病原体，包括咽峡炎链球菌

[11]。人们普遍认为，乳杆菌(Lactobacillus)是一种益生菌，有利于胃肠道稳态、免疫调节、必需营养素获取，其可通过抑制HP感染、调节微生态失调、激活癌细胞的内在凋亡途径发挥抗癌作用。然而，一些研究认为乳杆菌在胃癌中具有致癌作用。此外，有新观点认为，乳杆菌的过度生长是胃癌发生的结果而不是原因。研究表明，胃癌患者的亚硝化或硝酸盐还原菌更丰富，且功能活性增强

[7]。这些细菌包括梭状芽孢杆菌、乳杆菌和奈瑟菌，含有的硝酸盐还原酶能将硝酸盐转化为亚硝酸盐。硝化螺旋菌能将亚硝酸盐氧化为硝酸盐，后者是胃癌的重要危险因素之一。普雷沃菌(Prevotella)是革兰阴性菌，可在厌氧条件下生长，是胃肠道微生物组的主要细菌之一。普雷沃菌主要由柯氏普雷沃菌(Prevotellacopri)构成，其在胃肿瘤组织的丰度低于健康组织，但也有研究表明柯氏普雷沃菌是韩国人胃癌的强危险因素

[14]。产黑色素普雷沃菌(Prevotellamelaninogenica)的相对丰度在胆汁反流性胃炎与胃癌患者的胃液中显著增加

[8]。3．HP与非HP细菌的关系：HP与非HP存在多种复杂的相互关系。有些细菌体现出抗HP作用。Gebremariam等

[15]从健康胃黏膜中分离出乳杆菌Kx110A1菌株，并证实其通过下调解整合素金属蛋白酶17有效抑制HP感染后巨噬细胞中肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)和IL-6合成。队列分析显示，同时感染HP和Fn的胃癌患者预后更差

[2]。四、胃癌免疫治疗的菌群调控近年来，菌群在胃癌治疗中的辅助潜力为延长胃癌患者的生存时间带来了新希望。肿瘤免疫治疗作为近十年来医疗领域的革命性突破，显著提升了癌症治疗的整体水平。该疗法在胃癌治疗中免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor，ICI)、过继细胞治疗、嵌合抗原受体T细胞疗法及癌症疫苗等前沿技术均属于肿瘤免疫治疗。1．肠道菌群影响免疫治疗的疗效：肠道菌群的改变直接影响胃癌的免疫治疗。ICI疗法以细胞毒性T细胞相关蛋白4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmedcelldeathprotein-1，PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmedcelldeathligand1，PD-L1)为靶点，有效激活T细胞的免疫杀伤功能，强化宿主的内源性免疫反应，从而阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制。2015年一项研究首次将肠道微生物群与ICI反应联系起来，研究将对ICI有反应的癌症患者的粪菌移植到无菌小鼠，提高了PD-1阻断治疗的抗肿瘤效果，表明ICI原发性耐药与肠道菌群组成相关，抗生素抑制ICI对晚期癌症患者有临床益处。长双歧杆菌、气促大肠埃希菌和屎肠球菌的比例越高，抗PD-L1治疗效果越好，说明肠道菌群组成可预测ICI免疫治疗的反应

[16]。2．肠道菌群改善免疫治疗反应的分子机制：肠道菌群通过调节先天免疫、适应性免疫改善ICI反应(

图2)。以脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)为例，其诱导巨噬细胞表型极化为M1型，使CD80和CD86表达上调，促进先天免疫；同时通过触发树突状细胞成熟和刺激IL-12依赖性辅助性T细胞1免疫应答，增强CTLA-4阻断治疗的抗肿瘤作用

[2]。双歧杆菌优先定植肿瘤部位，其通过干扰刺激因子信号转导促进CD47免疫治疗。瘤内注射双歧杆菌能激活自然杀伤细胞，抑制肿瘤生长；同时双歧杆菌可增加树突状细胞功能，介导CD8＋T细胞在肿瘤微环境中累积，与PD-L1联合治疗能使肿瘤接近消退

[16]。肠道菌群能调节肿瘤细胞的免疫原性，改善ICI应答。一方面，肠道菌群能直接抑制肿瘤细胞表面的泛素样修饰激活酶6，提高肿瘤细胞的先天免疫原性；另一方面，肠道菌群通过提供肿瘤交叉抗原，间接增强肿瘤细胞的免疫原性，从而改善ICI的疗效

[16]。肠道菌群的代谢物在调节抗肿瘤免疫中发挥重要作用。肌苷是假长双歧杆菌的嘌呤代谢产物，其可通过增强肿瘤细胞的免疫原性、促进免疫细胞活化、为CD8＋T细胞提供碳源等机制提高ICI疗效。SCFA作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够增高组蛋白乙酰化水平，并抑制钙调磷酸酶介导的活化T细胞的核因子C3激活，从而抑制肿瘤增殖

[16]。Luu等

[17]研究证明，戊酸酯和丁酸盐体外处理能增加哺乳动物雷帕霉素靶蛋白作为中央细胞代谢传感器的功能，并抑制Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶活性，导致CD25、γ干扰素和TNF-α等效应分子的产生增加，并显著增强抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞和靶向嵌合抗原受体T细胞的抗肿瘤活性。SCFA还通过调节糖酵解、三羧酸循环和β-氧化等代谢途径为B淋巴细胞、记忆T细胞和效应T细胞提供能量。五、菌群在胃癌诊断与治疗中的应用1．菌群作为胃癌临床诊断标志物的潜力：菌群检测为胃癌的筛查、诊断提供了新途径。Ferreira等

[9]将胃癌中富集和缺乏的分类群整合为微生物菌群失调指数(microbialdysbiosisindex)，胃癌队列的受试者操作特征曲线下面积(areaundercurve，AUC)可达0.91。另一项研究评估了胃黏膜和胃液微生物标志物对胃癌的诊断价值，其AUC分别为0.84和0.89，表明胃微生物可用于区分胃癌患者与慢性胃炎患者

[3]。尽管胃部菌群展现出显著的诊断价值，然而鉴于内镜检查具有侵入性，口腔菌群与粪便菌群因非侵入性、简便操作和经济实惠更有利于胃癌筛查的普及。国内的一项研究显示，唾液Fn对胃癌的诊断能力良好(灵敏度为73%，特异度为82%，AUC为0.81)，优于传统的肿瘤标志物(癌胚抗原、糖类抗原19-9、糖类抗原72-4)

[7]。肠道菌群检测通过提取粪便样本中的微生物分析个体的肠道微生物组成，能够有效评估个体患胃癌的风险。在早期胃癌的预测中，咽峡炎链球菌和星座链球菌(Streptococcusconstellatus)的灵敏度分别为75.6%和84.4%，两者平行检验的灵敏度高达91.1%，可能成为预警早期胃癌的无创生物标志物

[18]。肠道菌群随着胃癌分期的进展也表现出显著差异，早期胃癌阶段肠道菌群的代谢途径主要涉及脂肪酸代谢和核苷酸修复，而晚期胃癌阶段代谢途径则富集于脂多糖生物合成、细菌侵袭和氧化应激抵抗等，有预测胃癌进展的潜力。2．菌群修饰改变免疫治疗的疗效：研究人员提出菌群修饰是提高胃癌免疫治疗疗效的手段之一。目前菌群修饰的方法包括粪菌移植、益生菌、工程菌和噬菌体策略等。粪菌移植是