单细胞测序：解锁妊娠相关疾病细胞与分子特征的新钥匙

单细胞测序：解锁妊娠相关疾病细胞与

分子特征的新钥匙

一、引言

1.1研究背景与意义

妊娠是一个复杂且精细调控的生理过程，涉及母体与胎儿之间的相互作用以及多种细胞类型和

分子通路的协同运作。然而，这一过程中常伴随着各种妊娠相关疾病的发生，如子痫前期、妊

娠期糖尿病、胎儿生长受限等，这些疾病严重威胁着母婴健康，是导致孕产妇和围产儿发病率

与死亡率升高的重要原因。

传统的研究方法多基于组织水平，由于组织是由多种细胞类型组成的复杂混合物，这些方法所

得到的结果往往是细胞群体的平均信号，难以揭示细胞巨的异质性以及细胞特异性的分子变

化，这在很大程度上限制了我们对妊娠相关疾病发病机制的深入理解。例如，在研究胎盘功能

时，传统方法可能无法区分不同类型滋养层细胞在疾病状态下的独特变化，从而错过关键的

发病环节。

单细胞尺度研究技术，尤其是单细胞测序技术的出现，为妊娠相关疾病的研究带来了革命性的

突破。单细胞测序能够在单个细胞水平对基因组、转录组、表观基因组等进行全面分析，精确

地揭示细胞间的异质性，识别出在疾病发生发展过程中起关键作用的细胞亚群及其分子特征。

通过单细胞转录组测序，研究人员发现子痫前期患者胎盘组织中存在多种异常的细胞类型，包

括滋养层细胞、免疫细胞和血管细胞等，这些细胞类型的异常变化与子痫前期的临床症状和并

发症密切相关，如妊娠高血压、蛋白尿、胎儿生长受限等。

从细胞层面来看，单细胞尺度研究有助于我们深入了解妊娠相关疾病中细胞的分化、增殖、迁

移和凋亡等过程的异常。在王常妊娠中，绒毛外滋养细胞(EVT)会侵入蜕膜及子宫肌层，参

与血管重铸，以保证胎盘灌注及胎儿生长发育的需要。然而，在子痫前期等疾病中，EVT的

侵袭能力下降，导致胎盘形成缺陷。单细胞测序技术能够精准地分析EVT在分子水平的变

化，揭示其侵袭能力下降的内在机制，如某些关键基因的表达异常或信号通路的失调。

在分子层面，单细胞尺度研究可以帮助我们挖掘与妊娠相关疾病相关的关键基因、信号通路以

及分子标志物。通过对大量单细胞的分析，能够发现一些在疾病状态下特异性表达的基因，这

些基因可能成为潜在的诊断标志物和治疗靶点。在妊娠期糖尿病的研究中，单细胞测序技术有

助于发现与胰岛B细胞功能异常相关的基因和信号通路，为开发新的治疗方法提供理论依

据。

单细胞尺度研究妊娠相关疾病具有重要的临床应用价值。在疾病诊断方面，有望开发出基于单

细胞分子标志物的早期诊断方法，提高疾病的诊断准确性和及时性；在治疗方面，能够为个性

化治疗提供精准的靶点，提高治疗效果，降低母婴并发症的发生风险；在疾病预防方面，通过

深入了解疾病的发病机制，可以制定更加有效的预防策略，改善母婴的健康结局。

1.2研究目的与问题提出

本研究旨在运用单细胞尺度研究技术，深入剖析妊娠相关疾病的细胞和分子特征，为理解疾病

发病机制、开发早期诊断方法和精准治疗策略提供坚实的理论基础。具体而言，研究目的包括

以下几个方面：

•解析细胞异质性：利用单细胞测序技术，全面分析正常妊娠和妊娠相关疾病状态下，胎

盘、蜕膜、母体血液等组织中各种细胞类型的组成和比例变化，精确识别不同细胞亚群，

明确其在疾病发生发展过程中的独特作用。例如，在子痫前期的研究中，深入探究滋养层

细胞、免疫细胞和血管细胞等不同细胞亚群的异常变化，以及这些变化如何相互作用，导

致疾病的发生和发展。

•揭示分子调控机制：从单细胞层面挖掘与妊娠相关疾病发生发展密切相关的关键基因、信

号通路以及分子标志物。通过对基因表达谱的分析，揭示在疾病状态下，细胞内分子调控

网络的异常变化，为理解疾病的发病机制提供深入的分子层面的认识。在妊娠期糖尿病的

研究中，探寻胰岛B细胞中与胰岛素分泌异常相关的基因和信号通路，以及这些基因和信

号通路的变化如何影响胰岛P细胞的功能，进而导致妊娠期糖尿病的发生。

•构建细胞通讯网络：借助单细胞多组学技术，研究不同细胞类型之间的通讯方式和相互作

用机制，构建母胎界面的细胞通讯网络，明确在妊娠相关疾病中，细胞间通讯的异常对疾

病进程的影响。例如，在研究胎儿生长受限时，分析胎盘细胞与母体细胞之间的通讯异

常，以及这种异常如何影响胎儿的营养供应和生长发育。

♦寻找潜在诊断和治疗靶点：基于对妊娠相关疾病细胞和分子特征的深入理解，筛选出具有

临床应用价值的潜在诊断标志物和治疗靶点，为开发新的诊断方法和治疗策略提供科学依

据，改善母婴的健康结局。

围绕上述研究目的，本研究拟提出以下关键科学问题：

•在妊娠相关疾病中，细胞类型和亚群的组成及比例发生了哪些特异性变化？这些变化与疾

病的发生发展有何关联？以子痫前期为例，研究异常滋养层细胞、免疫细胞和血管细胞的

具体类型和比例变化，以及这些变化如何导致妊娠高血压、蛋白尿等临床症状的出现。

・哪些关键基因和信号通路在妊娠相关疾病的发生发展中起决定性作用？它们是如何调控细

胞的生物学功能的？在妊娠期糖尿病的研究中，探究与胰岛P细胞功能异常相关的关键基

因和信号通路，以及这些基因和信号通路如何调控胰岛B细胞的胰岛素分泌功能。

•母胎界面的细胞通讯在妊娠相关疾病中发生了怎样的改变？这些改变对疾病的病理过程有

何影响？在研究胎儿生长受限时，分析胎盘细胞与母体细胞之间的通讯改变，以及这种改

变如何影响胎儿的生长发育和营养供应。

•能否基于单细胞尺度的研究，筛选出可靠的妊娠相关疾病的诊断标志物和有效的治疗靶

点？这些标志物和靶点在临床应用中的可行性和有效性如何？通过对大量单细胞数据的分

析，筛选出具有诊断和治疗潜力的分子标志物和靶点，并通过临床研究验证其可行性和有

效性。

1.3国内外研究现状

近年来，随着单细胞尺度研究技术的飞速发展，妊娠相关疾病的研究取得了显著进展，国内外

学者在该领域开展了广泛而深入的研究。

在国外，众多研究聚焦于利用单细胞测序技术解析妊娠相关疾病的病理生理学机制。在子痫前

期的研究中，通过单细胞转录组测序，发现胎盘组织中存在多种异常的细胞类型，包括滋养层

细胞、免疫细胞和血管细胞等。这些异常细胞类型的基因表达谱发生显著改变，与子痫前期

的临床症状和并发症，如妊娠高血压、蛋白尿、胎儿生长受限等密切相关。研究还发现，母胎

界面的细胞通讯在子痫前期发生了明显改变，例如自然杀伤细胞与滋养层细胞之间的通讯异

常，影响了滋养层细胞的侵袭和血管重塑过程。

在妊娠期糖尿病的研究方面，国外团队利用单细胞测序技术对胰岛细胞进行分析，揭示了在妊

娠期糖尿病状态下，胰岛B细胞的基因表达和功能变化，发现了一些与胰岛素分泌异常相关

的关键基因和信号通路。通过对胎盘细胞的单细胞研究，也发现了胎盘在代谢调节和免疫调

节方面的异常，这些异常可能与妊娠期糖尿病对胎儿的不良影响有关。

在国内，学者们同样在单细胞尺度研究妊娠相关疾病领域取得了丰硕成果。在研究高龄孕妇胎

盘缺陷时，国内研究团队首次利用单细胞测序技术描绘了高龄孕妇胎盘的细胞图谱，探讨了滋

养细胞及其细胞亚型的特征性变化，发现细胞侵袭减少可能是高龄孕妇胎盘缺陷的特征，且

SERPINE1在绒毛外滋养细胞(EVT)中的异常表达似乎起着重要作用。

在子痫前期的研究中，国内学者通过单细胞测序分析了胎盘组织中不同细胞亚群的基因表达特

征，发现了一些与疾病发生发展相关的潜在分子标志物和信号通路。在妊娠期糖尿病的研究

中，国内团队利用单细胞转录组测序技术，揭示了妊娠期糖尿病对新生儿脐血免疫细胞的影

响，发现妊娠期糖尿病增加了新生儿脐血中CXCL8+IL1B+单核细胞的数量，这些细胞在转

录组特征上与动脉粥样硬化斑块中的髓系细胞相似，为深入了解妊娠期糖尿病对子代不良结局

的潜在机制提供了重要线索。

尽管国内外在单细胞尺度研究妊娠相关疾病方面取得了一定的成果，但仍存在许多待解决的问

题。目前的研究样本量相对较小，可能导致研究结果的普遍性和可靠性受到一定影响。单细

胞测序技术虽然能够提供大量的基因表达数据，但数据分析和解读仍然面临挑战，如何从海量

的数据中挖掘出真正有生物学意义和临床价值的信息，还需要进一步改进和完善数据分析方

法。此外，对于细胞间通讯网络的研究还处于初级阶段，虽然已经发现了一些细胞间通讯的

的诊断标志物时，利用机器学习算法对单细胞测序数据进行分析，能够从大量的基因中筛

选出最具诊断价值的标志物，为子痫前期的早期诊断提供有力支持。

二、单细胞测序技术在妊娠相关疾病研究中的应用

2.1单细胞测序技术原理与方法

单细胞测序技术是在单个细胞水平对基因组、转录组、表观基因组等进行高通量测序分析的技

术，能够揭示细胞间的异质性，为深入研究妊娠相关疾病的发病机制提供了有力工具。

单细胞转录组测序(scRNA-seq)是目前应用最为广泛的单细胞测序技术之一。其基本原理

是基于标签(barcode)的单细胞识别。在对每个细胞的mRNA测序前做逆转录时，为其加

上独一无二的标签序列。这样即便是混合起来测序，也可以把携带相同标签序列(barcode)

的RNA片段视为来自同一个细胞。以10xGenomicsChromium单细胞测序平台为例，其利

用微流体系统，将单个细胞与带有独特CellBarcode和UMI(UniqueMolecularIdentifier)

的凝胶微珠包裹在油滴中，形成油包水的微体系(GEMS)。在GEMS中，细胞裂解，

mRNA被逆转录成cDNA,比时每个cDNA分子都带有CellBarcode和UMI信息。后续将

cDNA混合进行文库构建和高通量测序，通过分析CellBarcode和UMI,就可以将来自不同

细胞的mRNA信息区分开来，实现对大量单细胞转录组的分析。

单细胞染色质可及性测序(scATAC-seq)则是用于研究染色质开放状态的单细胞测序技术。

在真核生物中，DNA缠绕着核小体形成染色质，染色质的开放程度决定了转录因子等调控蛋

白能否结合到DNA上，进而影响基因的表达。scATAC-seq的核心原理是利用转座能Tn50

在实验中，首先提取细胞核，与连有接头的Tn5转座酶进行孵育，Tn5转座酶会特异结合到

染色质的开放区域，对开放区域进行切割打断的同时插入测序接头，而螺旋缠绕的部分不会受

到转座酶的影响。把这些被切割打断后的DNA收集在一起进行文库构建、测序，就可以得到

开放染色质的信息。10xGenomics的单细胞ATAC测序技术，还利用了微流体分选系统和

凝胶微珠来对单个细胞核的遗传物质进行捕获，通过Barcode标记不同细胞核，最终获得每

一个细胞的染色体开放区域序列信息。

除了上述两种常见的单细胞测序技术外，还有单细胞基因组测序、单细胞表观基因组测序等。

单细胞基因组测序主要用于分析单细胞的DNA序列变异、拷贝数变异等，对于研究月口瘤细胞

的进化和遗传特征具有重要意义。单细胞表观基因组测序则聚焦于研究单细胞水平的DNA甲

基化、组蛋白修饰等表观遗传信息，这些信息在细胞分化、发育以及疾病发生发展过程中起着

关键的调控作用。

不同的单细胞测序方法各有优缺点。scRNA-seq能够全面地分析细胞的基因表达谱，揭示细

胞间的转录异质性，对于识别不同的细胞类型和细胞状态具有极高的灵敏度。然而，它只能

反映细胞在转录水平的信息，无法直接揭示基因表达的调控机制。scATAC-seq可以检测染

色质的开放状态，确定转录因子的结合位点，为研究基因表达的调控网络提供了重要线索。

但该技术的实验操作较为复杂，数据的分析和解读也面临一定的挑战，且其信号噪声比相对较

高，可能会影响结果的准确性。单细胞基因组测序能够精确地检测DNA序列的变异，但对于

样本的质量和数量要求较高，且成本相对较高。单细胞表观基因组测序虽然能够提供重要的

表观遗传信息，但目前技术的分辨率和覆盖度还存在一定的局限性。

2.2单细胞测序在妊娠相关疾病研究中的应用案例

单细胞测序技术在妊娠相关疾病的研究中已取得了一系列重要成果，为深入理解这些疾病的发

病机制提供了新的视角。

2.2.1先兆子痫

先兆子痫是一种严重的妊娠并发症，其特征为妊娠20周后出现高血压和蛋白尿，严重威胁母

婴健康。单细胞测序技术在解析先兆子痫的细胞和分子特征方面发挥了关键作用。

通过单细胞转录组测序，研究发现先兆子痫患者胎盘组织中细胞组成和分子特征发生了显著变

化。在细胞组成方面，胎盘绒毛组织中存在多种细胞类型，包括滋养层细胞、间质细胞、血管

细胞和免疫细胞等。其中，滋养层细胞的转录组特征与正常妊娠胎盘绒毛组织中的滋养层细

胞不同，表现出增殖和侵袭能力增强，以及血管生成和免疫调节功能受损。研究表明，在正

常妊娠中，绒毛外滋养细胞(EVT)会侵入蜕膜及子宫肌层，参与血管重铸，以保证胎盘灌注

及胎儿生长发育的需要。然而，在先兆子痫患者中，单细胞测序分析发现EVT的侵袭相关基

因表达异常，如基质金属蛋白酶(MMPs)家族基因的表达失调，导致EVT的侵袭能力下

降，进而影响胎盘的正常发育和功能。

间质细胞在先兆子痫胎盘绒毛组织中也表现出独特的转录组特征，炎症反应增强和血管生成受

损。单细胞测序数据显示，间质细胞中炎症相关基因如肿瘤坏死因子(TNF-o)、白细胞

介素-6(IL-6)等的表达显著上调，这些炎症因子的异常表达可能导致胎盘局部炎症微环境

的改变，影响胎盘的正常功能。血管生成相关基因如血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的

表达也发生异常，影响胎盘血管的生成和发育，导致胎盘灌注不足，这是先兆子痫发病的重要

机制之一。

在分子特征方面，单细胞测序技术揭示了许多与先兆子痫相关的关键基因和信号通路。一项研

究对先兆子痫患者胎盘组织进行单细胞转录组测序，发现了一些在先兆子痫中特异性表达的基

因，如FLT1、sFlt-1等。FLT1基因编码的可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)在先兆

子痫患者的胎盘和血清中表达显著升高，sFlt-1可以与VEGF结合，阻断VEGF的生物学活

性，导致胎盘血管生成障碍和内皮细胞功能紊乱，从而引发先兆子痫的一系列症状。

单细胞测序还发现了一些与先兆子痫发病相关的信号通路，如TGF-0信号通路、Notch信号

通路等。TGFf信号通路在调节滋养层细胞的增殖、分化和侵袭中起着重要作用，在先兆子

痫患者中，该信号通路的关键分子表达异常，影响滋养层细胞的正常功能。Notch信号通路

参与细胞间的通讯和分化调控，在先兆子痫胎盘组织中，Notch信号通路的异常激活或抑制可

能导致细胞分化和功能异常，进而影响胎盘的发育和功能。

2.2.2妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指在妊娠期间首次发生或发现的糖尿病，对母婴健康均有不良影响。单细胞测

序技术为研究妊娠期糖尿病的发病机制和对母婴的影响提供了有力工具。

在胰岛细胞研究方面，单细胞测序揭示了妊娠期糖尿病状态下胰岛B细胞的基因表达和功能

变化。研究人员对妊娠期糖尿病患者和正常孕妇的胰岛组织进行单细胞转录组测序，发现妊娠

期糖尿病患者胰岛B细胞中与胰岛素分泌相关的基因表达异常，如胰岛素基因(INS)、葡萄

糖转运蛋白2(GLUT2)等基因的表达下调，导致胰岛素分泌减少，血糖调节功能受损。一

些与细胞应激和凋亡相关的基因表达上调，提示胰岛B组胞在妊娠期糖尿病中可能面临更高

的应激和凋亡风险，进一步影响胰岛素的分泌和胰岛功能。

通过对胎盘细胞的单细胞研究，发现了胎盘在代谢调节和免疫调节方面的异常。在代谢调节方

面，单细胞测序显示，妊娠期糖尿病患者胎盘细胞中与葡萄糖转运、脂质代谢等相关的基因表

达发生改变。葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和葡萄糖转运蛋白3(GLUT3)在胎盘细胞中的

表达异常，可能影响葡萄糖从母体向胎儿的转运，导致胎儿生长发育异常。胎盘细胞中脂质

代谢相关基因如脂肪酸结合蛋白(FABP)家族基因的表达变化，可能影响胎盘的脂质代谢和

转运，进而影响胎儿的营养供应和生长发育。

在免疫调节方面，妊娠期糖尿病患者胎盘组织中的免疫细胞组成和功能发生改变。单细胞测序

分析发现，胎盘组织中巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞的比例和表型发生变化，这些免疫

细胞分泌的细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-a等水平也发生改变，导致胎盘局部免疫微环境失

衡。这种免疫微环境的改变可能影响胎盘的正常功能，增加妊娠期糖尿病患者发生感染、早

产等并发症的风险。

2.2.3其他妊娠相关疾病

在胎儿生长受限的研究中，单细胞测序同样发挥了重要作用.胎儿生长受限是指胎儿在干宫内

生长发育受到限制，出生体重低于同孕龄胎儿平均体重的第10百分位数。单细胞测序技术有

助于揭示胎儿生长受限的细胞和分子机制。通过对胎盘组织进行单细胞转录组测序，发现胎儿

生长受限患者胎盘组织中滋养层细胞、血管细胞等的基因表达发生显著变化。滋养层细胞中

与细胞增殖、侵袭和血管生成相关的基因表达异常，影响胎盘的正常发育和功能，导致胎盘对

胎儿的营养供应不足。血管细胞中与血管收缩、舒张和血管生成相关的基因表达改变，影响

胎盘血管的功能和结构，进一步加重胎儿生长受限。

在早产的研究中，单细胞测序技术为探究早产的发病机制提供了新的思路。早产是指妊娠满

28周至不足37周间分娩者，是导致新生儿发病率和死亡率升高的重要原因之一。单细胞测

序分析发现，早产患者的胎盘组织和胎膜组织中存在多种细胞类型的基因表达异常，如免疫细

胞、间质细胞等。免疫细胞中炎症相关基因的表达上调，提示炎症反应在早产的发生中可能

起着重要作用。间质细胞中与细胞外基质代谢和细胞间通讯相关的基因表达改变，可能影响

胎膜的稳定性和子宫的收缩功能，从而导致早产的发生。

2.3单细胞测序技术面临的挑战与解决方案

尽管单细胞测序技术在妊娠相关疾病研究中展现出巨大潜力，但在实际应用中仍面临诸多挑

战。

在样本制备方面，单细胞的获取和分离是关键的第一步。从复杂的组织样本中获取高质量的单

细胞悬液并非易事，组织解离过程可能会对细胞造成损伤，影响细胞的活性和基因表达谱。

在分离胎盘组织中的单细胞时，机械解离和酶消化等方法可能会导致细胞表面蛋白的丢失或细

胞内信号通路的改变，从而影响后续的分析结果。此外，一些稀有细胞类型在样本中的含量

极低，如何高效地捕获这些稀有细胞也是样本制备过程中的一大挑战。

在测序过程中，单细胞测序的通量和成本也是需要考虑的重要因素。目前的单细胞测序技术虽

然能够实现高通量测序，但对于大规模的样本研究，其成本仍然较高，限制了该技术的广泛应

用。测序深度和覆盖度也会影响数据的质量和分析结果的准确性。如果测序深度不足，可能

会遗漏一些低表达基因的信息，导致对细胞分子特征的理解不够全面。

数据分析和解读是单细胞测序技术面临的另一大挑战。单细胞测序会产生海量的数据，如何对

这些数据进行有效的质控、标准化、降维、聚类和差异分析等，需要强大的计算资源和复杂的

生物信息学算法。不同的单细胞测序平台和实验方法可能会导致数据的批次效应，如何消除

这些批次效应，确保数据的可靠性和可比性，也是数据分析中的难点之一。此外，从单细胞

测序数据中挖掘出有生物学意义和临床价值的信息，需要结合多学科的知识，如生物学、医

学、统计学和计算机科学等，这对研究人员的专业素养提出了较高的要求。

针对上述挑战，研究人员也在不断探索相应的解决方案。在样本制备方面，优化组织解离和单

细胞分离方法，采用温和的解离条件和新型的分离技术，如微流控技术、荧光激活细胞分选技

术等，以减少对细胞的损伤，提高单细胞的获取效率和质量。开发针对稀有细胞的富集技

术，如基于抗体的免疫磁珠分选技术、基于微阵列的单细胞捕获技术等，有助于提高稀有细胞

的播获率C

在测序技术方面，不断改进测序平台，提高测序通量和准确性，降低测序成本。一些新型的测

序技术，如纳米孔测序技术，具有长读长、实时测序等优点，有望为单细胞测序带来新的突

破。优化测序策略，根据研究目的和样本特点，合理选择测序深度和覆盖度.在保证数据质

量的前提下，提高测序效率和降低成本。

在数据分析方面，开发和完善更加高效、准确的生物信息学算法和工具，以应对单细胞测序数

据的复杂性。利用深度学习、机器学习等人工智能技术，对单细胞测序数据进行自动化分析

和挖掘，提高数据分析的效率和准确性。建立标准化的数据处理流程和质量控制体系，减少

数据的批次效应，确保数据的可靠性和可比性。加强多学科的交叉合作，培养具备生物学、

医学、统计学和计算机科学等多学科知识的复合型人才，提高研究人员对单细胞测序数据的分

析和解读能力。

三、妊娠相关疾病的细胞特征解析

3.1不同妊娠相关疾病的细胞类型与分布

在妊娠相关疾病中，子痫前期和妊娠期糖尿病是较为常见且严重影响母婴健康的疾病，它们在

细胞类型与分布上呈现出独特的变化。

子痫前期作为一种严重的妊娠并发症，其胎盘组织的细胞类型和分布发生了显著改变c在正常

妊娠中，胎盘绒毛组织包含多种细胞类型，如滋养层细胞、间质细胞、血管细胞和免疫细胞

等。滋养层细胞是胎盘的重要组成部分，包括细胞滋养层细胞(CTB)、合体滋养层细胞

(STB)和绒毛外滋养细胞(EVT)0其中，EVT在胎盘形成和发育中起着关键作用，它能

够侵入蜕膜及子宫肌层，参与血管重铸，以保证胎盘灌注及胎儿生长发育的需要。然而，在

子痫前期患者的胎盘绒毛组织中，滋养层细胞的转录组特征与正常妊娠胎盘绒毛组织中的滋养

层细胞不同，表现出增殖和侵袭能力增强，以及血管生成和免疫调节功能受损。单细胞测序

分析发现，EVT的侵袭相关基因表达异常，如基质金属蛋白酶(MMPs)家族基因的表达失

调，导致EVT的侵袭能力下降，进而影响胎盘的正常发育和功能。

间质细胞在子痫前期胎盘绒毛组织中也表现出独特的特征，炎症反应增强和血管生成受损°单

细胞测序数据显示，间质细胞中炎症相关基因如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-6

(IL-6)等的表达显著上调，这些炎症因子的异常表达可能导致胎盘局部炎症微环境的改变，

影响胎盘的正常功能。血管生成相关基因如血管内皮生长因子(VEGF)及苴受体的表达也发

生异常，影响胎盘血管的生成和发育，导致胎盘灌注不足，这是子痫前期发病的重要机制之

O

免疫细胞在子痫前期的胎盘组织中也发生了明显的变化。自然杀伤细胞(NK细胞)作为母胎

界面的重要免疫细胞，其数量和功能在子痫前期患者中发生改变。正常妊娠时，子宫NK细胞

(uNK)能够分泌多种细胞因子，促进滋养层细胞侵袭和螺旋动脉重塑。然而，在子痫前期

患者中，uNK细胞的功能异常，分泌的细胞因子失衡，影响了滋养层细胞的正常功能和胎盘

血管的重塑。巨噬细胞在子痫前期胎盘组织中的分布和功能也发生改变，其极化状态异常，

导致免疫调节功能紊乱，进一步加重了胎盘局部的炎症反应。

妊娠期糖尿病是另一种常见的妊娠相关疾病，对母婴健康产生不良影响。在妊娠期糖尿病患者

的胰岛组织中，胰岛B细胞的基因表达和功能发生显著变化。通过单细胞测序技术，研究人

员发现妊娠期糖尿病患者胰岛B细胞中与胰岛素分泌相关的基因表达异常，如胰岛素基因

(INS)、葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)等基因的表达下调，导致胰岛素分泌减少，血糖调节

功能受损。一些与细胞应激和凋亡相关的基因表达上调，提示胰岛B细胞在妊娠期糖尿病中

可能面临更高的应激和凋亡风险，进一步影响胰岛素的分泌和胰岛功能。

胎盘细胞在妊娠期糖尿病中也表现出独特的变化。在代诛调节方面，单细胞测序显示，妊娠期

糖尿病患者胎盘细胞中与葡萄糖转运、脂质代谢等相关的基因表达发生改变。葡萄糖转运蛋

白1(GLUT1)和葡萄糖转达蛋白3(GLUT3)在胎盘细胞中的表达异常，可能影响葡萄糖

从母体向胎儿的转运，导致胎儿生长发育异常。胎盘细胞中脂质代谢相关基因如脂肪酸结合

蛋白(FABP)家族基因的表达变化，可能影响胎盘的脂质代谢和转运，进而影响胎儿的营养

供应和生长发育。

在免疫调节方面，妊娠期糖尿病患者胎盘组织中的免疫细胞组成和功能发生改变。巨噬细胞、

自然杀伤细胞等免疫细胞的比例和表型发生变化，这些免疫细胞分泌的细胞因子如IL1、IL

6、TNF-。等水平也发生改变，导致胎盘局部免疫微环境失衡。这种免疫微环境的改变可能影

响胎盘的正常功能，增加妊娠期糖尿病患者发生感染、早产等并发症的风险。

3.2细胞异质性在妊娠相关疾病中的体现

细胞异质性是生物系统的基本特征之一，在妊娠相关疾病的发生发展过程中发挥着至关重要的

作用。以子痫前期为例，滋养层细胞的异质性表现得尤为明显。在正常妊娠中，滋养层细胞的

分化和功能维持着胎盘的正常发育和功能。然而，在子痫前期患者中，滋养层细胞呈现出明

显的异质性，不同亚群的滋养层细胞在基因表达、功能和生物学行为上存在显著差异。

研究发现，子痫前期患者的胎盘组织中，细胞滋养层细胞(CTB)的增殖能力增强，而绒毛外

滋养细胞(EVT)的侵袭能力下降。这种滋养层细胞异质性的改变与子痫前期的发病机制密

切相关。EVT的侵袭能力下降，导致其无法有效侵入蜕膜及子宫肌层，参与血管重铸进而

影响胎盘的正常灌注，引发子痫前期的一系列症状。单细胞测序分析显示，子痫前期患者的

EVT中，与细胞侵袭相关的基因如基质金属蛋白酶(MMPs)家族基因的表达显著下调，而

与细胞增殖相关的基因表达上调。这表明，在子痫前期中，滋养层细胞的异质性改变导致了

其正常的分化和功能受到破坏，从而影响了胎盘的正常发育和功能。

除了滋养层细胞，免疫细胞的异质性在妊娠相关疾病中也起着重要作用。在妊娠期糖尿病患者

的胎盘组织中，免疫细胞的组成和功能发生了显著变化，表现出明显的异质性。研究发现，

妊娠期糖尿病患者胎盘组织中的巨噬细胞呈现出不同的极化状态，包括M1型和M2型巨噬细

胞。M1型巨噬细胞具有促炎功能，能够分泌多种促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-a(TNF-

。)、白细胞介素-6(IL-6)等，参与炎症反应。而M2型巨噬细胞则具有抗炎和免疫调节功

能，能够分泌抗炎细胞因子，如白细胞介素-10(IL-10)等，维持免疫平衡。在妊娠期糖尿

病患者的胎盘组织中，M1型巨噬细胞的比例增加，而M2型巨噬细胞的比例减少，导致胎盘

局部的免疫微环境失衡，炎症反应增强。这种免疫细胞异质性的改变可能进一步影响胎盘的

正常功能，增加妊娠期糖尿病患者发生并发症的风险。

自然杀伤细胞(NK细胞)在妊娠相关疾病中也表现出明显的异质性。在正常妊娠中，子宫

NK细胞(uNK)能够分泌多种细胞因子，促进滋养层细胞侵袭和螺旋动脉重塑，维持妊娠的

正常进行。然而，在子痫前期患者中，uNK细胞的功能和表型发生了改变，表现出异质性。

研究发现，子痫前期患者的uNK细胞中，一些关键的细胞因子分泌减少，如干扰素-V(IFN-

Y)、肿瘤坏死因子-B(TNF-p)等，这些细胞因子对于滋养层细胞的侵袭和血管重塑具有重

要作用。uNK细胞的表型也发生了变化，其表面标志物的表达异常，导致其与滋养层细胞之

间的相互作用受到影响。这种uNK细胞异质性的改变可能导致滋养层细胞的侵袭能力下降，

血管重塑异常，从而参与子痛前期的发病过程。

细胞异质性在妊娠相关疾病中普遍存在，不同类型细胞的异质性改变与疾病的发生发展密切相

关。深入研究细胞异质性在妊娠相关疾病中的体现，有助于揭示疾病的发病机制，为开发新的

诊断方法和治疗策略提供重要的理论依据。

3.3细胞间通讯与网络在妊娠相关疾病中的变化

母胎界面的细胞间通讯对于维持正常妊娠至关重要，而在妊娠相关疾病中，这种通讯网络发生

了显著改变，对疾病进程产生了深远影响。

在子痫前期中，母胎界面细胞间通讯网络的改变与疾病的发生发展密切相关。自然杀伤细胞

(NK细胞)与滋养层细胞之间的通讯异常是子痫前期的一个重要特征。正常妊娠时，子宫

NK细胞(uNK)能够分泌多种细胞因子，如干扰素，(IFN-Y)、肿瘤坏死因子f(TNF-

P)等，这些细胞因子可以促进滋养层细胞侵袭和螺旋动脉重塑，维持胎盘的正常发育和功

能。然而，在子痫前期患者中，uNK细胞的功能和表型发生改变，导致其与滋养层细胞之间

的通讯受阻。单细胞测序分析发现，子痫前期患者的uNK细胞中，一些关键的细胞因子分泌

减少，如IFN-Y、TNFf等，这些细胞因子对于滋养层细胞的侵袭和血管重塑具有重要作

用。uNK细胞表面标志物的表达也发生异常，影响了其与滋养层细胞之间的相互识别和信号

传递。这种通讯异常导致滋养层细胞的侵袭能力下降，血管重塑异常，进而影响胎盘的正常

灌注，引发子痫前期的一系列症状。

巨噬细胞与滋养层细胞之间的通讯在子痫前期中也发生了改变。巨噬细胞在母胎界面的免疫调

节中起着重要作用，其可以通过分泌细胞因子和趋化因子，调节滋养层细胞的功能和胎盘的免

疫微环境。在正常妊娠中，巨噬细胞主要表现为M2型极化，具有抗炎和免疫调节功能，能

够分泌白细胞介素-10(IL-10)等抗炎细胞因子，维持母胎界面的免疫平衡。然而，在子痫

前期患者中，巨噬细胞的极化状态发生改变，M1型巨噬细胞的比例增加，而M2型巨噬细胞

的比例减少。M1型巨噬细胞能够分泌多种促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-a(TNF-a),白

细胞介素-6(IL-6)等，这些促炎细胞因子可以抑制滋养层细胞的侵袭和增殖，破坏胎盘的

免疫微环境，导致胎盘局部炎症反应增强，进一步加重子痫前期的病情。

在妊娠期糖尿病中，母胎界面细胞间通讯网络的改变主要体现在胎盘细胞与母体免疫细胞之间

的相互作用异常。胎盘细胞在妊娠期糖尿病中表现出代谅和免疫调节功能的异常，这些异常变

化会影响其与母体免疫细胞之间的通讯。单细胞测序研究发现，妊娠期糖尿病患者胎盘细胞

中与葡萄糖转运、脂质代谢等相关的基因表达发生改变，导致胎盘的代谢功能异常，影响了胎

儿的营养供应。胎盘细胞中免疫调节相关基因的表达也发生变化，如细胞因子和趋化因子的

分泌异常，导致胎盘局部免疫微环境失衡。母体免疫细胞在妊娠期糖尿病中也表现出功能和

表型的改变，巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞的比例和表型发生变化，这些免疫细胞分泌

的细胞因子水平也发生改变。胎盘细胞与母体免疫细胞之间的通讯异常，会进一步加重胎盘

局部的炎症反应，影响胎盘的正常功能，增加妊娠期糖尿病患者发生并发症的风险。

细胞间通讯与网络在妊娠相关疾病中的变化是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型和信号通路

的异常。深入研究这些变化，有助于揭示妊娠相关疾病的发病机制，为开发新的治疗策略提供

重要的理论依据。

四、妊娠相关疾病的分子特征挖掘

4.1差异表达基因与关键信号通路

以妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)为例，其作为妊娠期常见疾病之一，特征是胆汁酸雄积在肝

内，导致瘙痒和凝血障碍等临床表现，对母婴健康有着重要影响。深入探究ICP的分子特

征，尤其是差异表达基因与关键信号通路，对于揭示其发病机制至关重要。

通过基因芯片技术等研究手段，对ICP患者和正常妊娠孕妇的胎盘组织进行分析，筛选出了

一系列差异表达基因。有研究选取4例ICP患者和4例正常对照组胎盘，应用包含代表人类

全基因组47,000个转录本的“AffymetrixU133Plus20'基因表达谱芯片进行分析，结果发现

在ICP组和对照组中存在差异表达的基因共392个，其中ICP组表达上调基因280个，下调

基因112个。这些差异表达基因涉及多个生物过程，为深入了解ICP的发病机制提供了丰富

的线索。

在这些差异表达基因中，一些基因在ICP的发生发展中可能起着关键作用。例如，某些参与

胆汁酸代谢和转运的基因表达异常，可能直接影响胆汁酸的正常代谢和排泄，从而导致胆汁酸

在肝内堆积，引发ICP。胆盐输出泵(BSEP)由ABCB11基因编码，主要位于肝细胞毛细胆

管膜，负责胆盐的转运。当ABCB11基因突变或其表达异常时，BSEP介导的毛细胆管胆汁

分泌功能受损，可导致胆汁分泌障碍引起胆汁淤积，这在ICP的发病机制中可能具有重要意

义。

对差异表达基因进行功能富集分析，发现其参与的信号通路也呈现出明显的特异性。在ICP

中，与炎症反应、免疫调节、脂质代谢等相关的信号通路可能发生显著变化。炎症相关信号

通路的激活，可能导致胎盘局部炎症微环境的改变，影响胎盘的正常功能，进而与ICP的发

病相关。研究表明，在ICP患者胎盘组织中，一些炎症因子如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、

白细胞介素-6(IL-6)等的表达上调，提示炎症反应在ICP的发生发展中可能起着重要作

用。

免疫调节相关信号诵路的异常也可能是ICP发病的重要因素之一.正常妊娠时,母胎界面存

在复杂的免疫调节机制，以维持妊娠的正常进行。然而，在ICP患者中，免疫调节相关信号

通路的改变可能导致免疫失衡，影响胎盘的免疫耐受，从而引发疾病。研究发现，ICP患者

胎盘组织中免疫细胞的组成和功能发生改变，一些免疫相关基因的表达异常，提示免疫调节异

常在ICP的发病中可能具有重要作用。

脂质代谢相关信号通路在ICP中也可能发生异常。胆汁酸作为脂质代谢的重要产物，其代谢

和转运的异常与ICP的发生密切相关。在ICP患者中，与脂质代谢相关的基因和信号通路的

改变，可能影响胆汁酸的合成、转运和排泄，进而导致胆汁酸在肝内堆积，弓I发ICP,对

ICP患者胎盘组织的研究发现，一些与脂质代谢相关的基因如脂肪酸结合蛋白(FABP)家族

基因的表达发生变化，提示脂质代谢异常在ICP的发病中可能具有重要作用O

4.2基因组印记与表观遗传调控在妊娠相关疾病中的作用

基因组印记是一种不遵循孟德尔遗传规律的亲本等位基因差异表达现象，即DNA甲基化修饰

通过启动子附近的差异甲基化区域控制等位基因的不对称表达，不对称表达的基因称为印记基

因。在胚胎发育过程中，基因组印记经历了擦除、重建与维持等过程，任何一个环节出现错

误都可能导致胚胎发育缺陷，甚至死亡。

在妊娠相关疾病中，基因组印记的异常与疾病的发生发展密切相关。以复发性流产(RSA)

为例，研究发现RSA患者的绒毛和蜕膜组织中存在基因组印记异常。在正常妊娠中，一些印

记基因如IGF2、PHLDA2等的表达受到严格调控，以维持胚胎的正常发育。然而，在RSA

患者中，这些印记基因的表达模式发生改变，可能导致胚胎发育异常，从而增加流产的风

险。对RSA患者绒毛组织的检测发现，IGF2基因的甲基化状态异常，导致其表达失调，影

响了胚胎的生长和发育。

DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，在妊娠相关疾病中也发挥着关键作用。在子痫前

期患者的胎盘中，DNA甲基化水平发生显著变化。与正常胎盘相比，子痫前期胎盘中某些基

因或区域的DNA甲基化水平降低，致炎细胞因子基因上的DNA甲基化水平升高等。这些

DNA甲基化的异常改变会影响胎盘组织的生长和功能，尤其是影响胎盘细胞增殖和血管生成

等重要生物学过程。研究表明，子痫前期胎盘组织中血管内皮生长因子(VEGF)基因的启动

子区域DNA甲基化水平升高，导致VEGF表达下调，影响胎盘血管的生成和发育，进而导致

胎盘灌注不足，引发子痫前期的一系列症状。

在妊娠期糖尿病中，DNA甲基化也参与了疾病的发生发展。有研究对妊娠期糖尿病患者和正

常孕妇的胎盘组织进行DNA甲基化分析，发现妊娠期糖尿病患者胎盘组织中存在多个差异甲

基化区域，这些区域涉及多个与代谢、免疫调节等相关的基因。胎盘组织中与胰岛素信号通

路相关的基因如胰岛素受体底物1(IRS1)的DNA甲基化水平发生改变，可能影响胰岛素信

号的传导，导致胎盘对葡萄糖的摄取和转运异常，进而影响胎儿的生长发育。

基因组印记与表观遗传调控在妊娠相关疾病中起着至关重要的作用，它们的异常改变可能导致

细胞功能的异常，讲而影响妊娠的正常进行°深入研究技叱机制，有助干揭示奸娠相关疾病的

发病机制，为开发新的诊断方法和治疗策略提供重要的理论依据。

4.3非编码RNA在妊娠相关疾病中的调控机制

非编码RNA(ncRNA)是一类不编码蛋白质的RNA分子，在生物体内发挥着广泛而重要的

调控作用。在妊娠相关疾病中，非编码RNA的异常表达与疾病的发生发展密切相关，深入研

究其调控机制对于揭示疾病的发病机制具有重要意义。

微小RNA(miRNA)作为非编码RNA的一种，长度通常在20-22个核甘酸左右，通过与靶

mRNA的3非编码区(3(UTR)互补配对结合，引导沉默复合体(RISC)降解靶mRNA,或

者在蛋白质翻译水平上抑制其表达，从而参与调控细胞凋亡、增殖、分化、个体发育等多个生

命活动。在妊娠期高血压疾病中，研究发现多个miRNA的表达发生改变。较正常妊娠相比，

miR-195、miR-2061、miR-1262、miR-223、miR-218、miR-17,miR-18a.miR-19b1.

miR-92a1xmiR-379、miR-411和miR-517-5p、miR-520a-5P和miR-525-5p在重度子痫前

期胎盘组织中下调。其中rriR-517-5p、miR-520a-5P和miR-525-5p对诊断子痫前期的预测

准确度较高。miR-210、miR-30a、miR-524、miR-517a/bsmiR-517csmiR-519a、miR-

17、miR-19a、miR-151、miR-193b、miR-203、miR-204的表达上调。miR-18a可以通过

靶向抑制Smad2的表达促进滋养细胞浸润，miR-517a/b、miR-517c可诱导缺氧，两者的过

表达增加了抗血管生成蛋白SFLT1的表达，促进子痫前期的发生。

长链非编码RNA(IncRNA)是一类长度大于200个核甘酸的非编码RNA转录本，具有相对

保守的二级和三级结构，作用方式复杂多样，可在转录、转录后和表观遗传水平调控基因表

达。在子痫前期患者的胎盘中，一些IncRNA的表达异常。研究发现，IncRNAMEG3在子痫

前期胎盘组织中的表达显著下调，通过调控下游基因的表达，影响滋养层细胞的增殖、侵袭和

凋亡，进而参与子痫前期的发病过程。IncRNAH19在子痫前期胎盘中的表达也发生改变，

其可能通过与miRNA相互作用，调控相关基因的表达，影响胎盘的血管生成和免疫调节，与

子痫前期的发生发展密切相关。

环状RNA(circRNA)是一类特殊的非编码RNA,其结构呈闭环状，具有稳定性高、保守性

强等特点。近年来的研究表明，circRNA在妊娠相关疾病中也发挥着重要的调控作用。在妊娠

期糖尿病患者的胎盘组织中，一些circRNA的表达水平发生变化。circRNA_0001649在妊娠

期糖尿病胎盘组织中的表达显著上调，通过吸附miR-145-5p,解除miR-145-5p对其靶基因

的抑制作用，从而影响胎盘细胞的增殖、凋亡和胰岛素信号通路，参与妊娠期糖尿病的发病机

制。

非编码RNA在妊娠相关疾病中通过多种方式发挥调控作用，它们的异常表达与疾病的发生发

展密切相关。深入研究非编码RNA在妊娠相关疾病中的调控机制，有助于揭示疾病的发病机

制，为开发新的诊断方法和治疗策略提供重要的理论依据。

五、单细胞尺度下妊娠相关疾病的发病机制探讨

5.1基于细胞和分子特征的发病机制模型构建

在子痫前期的研究中，整合细胞和分子特征构建发病机制模型具有重要意义。通过单细胞测序

技术，我们对胎盘组织中不同细胞类型的基因表达谱进行分析，发现滋养层细胞、免疫细胞和

血管细胞等多种细胞类型的异常变化与子痫前期的发病密切相关。

在细胞层面，滋养层细胞的异常是子痫前期发病的关键因素之一。正常妊娠时，绒毛外滋养细

胞(EVT)能够侵入蜕膜及子宫肌层，参与血管重铸，保证胎盘灌注及胎儿生长发育的需

要。然而，在子痫前期患者中，单细胞测序分析发现EVT的侵袭相关基因表达异常，如基质

金属蛋白酶(MMPs)家族基因的表达失调，导致EVT的侵袭能力下降，进而影响胎盘的正

常发育和功能。EVT侵袭能力下降使得胎盘浅着床，导致胎盘缺血缺氧，这是子痫前期发病

的重要起始环节。

免疫细胞在子痫前期的发病过程中也起着重要作用。自然杀伤细胞(NK细胞)作为母胎界面

的重要免疫细胞，其功能和表型在子痫前期患者中发生改变。正常妊娠时，子宫NK细胞

(uNK)能够分泌多种细胞因子，促进滋养层细胞侵袭和螺旋动脉重塑。然而，在子痫前期

患者中，uNK细胞的功能异常，分泌的细胞因子失衡，影响了滋养层细胞的正常功能和胎盘

血管的重塑。巨噬细胞在子痫前期胎盘组织中的分布和功能也发生改变，其极化状态异常，

导致免疫调节功能紊乱，进一步加重了胎盘局部的炎症反应。

血管细胞的异常同样不容忽视。子痫前期患者胎盘组织中的血管内皮细胞功能受损，血管生成

相关基因如血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的表达发生异常，影响胎盘血管的生成和发

育，导致胎盘灌注不足。这种胎盘灌注不足会进一步引发一系列的病理生理变化，如氧化应

激、炎症反应等，最终导致子痫前期的发生和发展。

在分子层面，单细胞测序技术揭示了许多与子痫前期相关的关键基因和信号通路。FLT1基因

编码的可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)在子痫前期患者的胎盘和血清中表达显著升

高，sFlt-1可以与VEGF结合，阻断VEGF的生物学活性，导致胎盘血管生成障碍和内皮细

胞功能紊乱，从而引发子痫前期的一系列症状。TGF-B信号通路、Notch信号通路等在子痫

前期中也发生异常，这些信号通路的异常激活或抑制影响滋养层细胞的增殖、分化和侵袭，进

而影响胎盘的发育和功能。

基于以上细胞和分子特征，我们可以构建子痫前期的发病机制模型。在正常妊娠过程中，母胎

界面的细胞间通讯和分子调控处于平衡状态，滋养层细胞正常侵袭，血管重铸正常进行，胎盘

灌注充足，免疫调节维持平衡。然而，在于痫前期患者中，由于遗传、环境等多种因素的影

响，滋养层细胞的侵袭能力下降，导致胎盘浅着床和缺血缺氧。胎盘缺血缺氧弓I发免疫细胞

的异常活化和功能改变，免疫细胞分泌的细胞因子失衡，进一步影响滋养层细胞的功能和血管

的重塑。血管内皮细胞功能受损，血管生成障碍，导致胎盘灌注不足，从而引发氧化应激和

炎症反应。这些病理生理变化相互作用，形成一个恶性循环，最终导致子痫前期的发生和发

展。

该发病机制模型的构建，为深入理解子痫前期的发病机制提供了一个系统性的框架，有助于我

们从多个角度探讨疾病的发牛发展过程，为开发新的诊断方法和治疗策略提供重要的理论依

据o通过对模型中关键节点的研究，我们可以寻找潜在的诊断标志物和治疗靶点，如针对

sFlt-1的靶向治疗，有望为工痫前期的治疗带来新的突破。

5.2不同妊娠相关疾病发病机制的共性与特性分析

不同妊娠相关疾病的发病机制既存在共性，也有各自的特性。在共性方面，炎症反应和免疫调

节异常在多种妊娠相关疾病中普遍存在。

炎症反应在子痫前期、妊娠期糖尿病等疾病中均扮演重要角色。在子痫前期患者的胎盘组织

中，炎症因子如肿瘤坏死因子-。(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)等的表达显著上调，导

致胎盘局部炎症微环境的改变，影响胎盘的正常功能。在妊娠期糖尿病患者的胎盘组织中，

也观察到炎症因子的升高，以及炎症相关信号通路的激活，这可能导致胎盘局部炎症反应增

强，影响胎盘的代谢和免疫调节功能。这种炎症反应的异常激活可能与多种因素有关，如胎

盘缺血缺氧、感染等。在子痫前期中，胎盘浅着床导致的缺血缺氧可能引发炎症反应；在妊

娠期糖尿病中，高血糖状态可能导致氧化应激增加，进而激活炎症信号通路。

免疫调节异常同样是多种妊娠相关疾病的共同特征。正常妊娠时，母胎界面存在复杂的免疫调

节机制，以维持妊娠的正常进行。然而，在妊娠相关疾病中，这种免疫调节机制往往失衡。

在子痫前期患者中，自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细抱等免疫细胞的功能和表型发生改

变，导致免疫调节功能紊乱。NK细胞分泌的细胞因子失衡，影响滋养层细胞的侵袭和血管重

塑；巨噬细胞的极化状态异常，导致炎症反应增强。在妊娠期糖尿病患者中，胎盘组织中的

免疫细胞组成和功能也发生改变，免疫微环境失衡，增加了感染和早产等并发症的风险。

在特性方面，不同妊娠相关疾病具有各自独特的发病机制。子痫前期的发病与胎盘浅着床、血

管内皮细胞功能受损密切相关。如前文所述，绒毛外滋养细胞（EVT）侵袭能力下降，导致

胎盘浅着床，进而引起胎盘缺血缺氧。胎盘缺血缺氧会引发一系列病理生理变化，包括血管

内皮细胞功能受损，血管生成相关基因如血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的表达异常，

导致胎盘灌注不足，最终引发子痫前期的一系列症状。

妊娠期糖尿病的发病则主要与胰岛素抵抗和胰岛P细胞功能异常有关。在正常妊娠过程中，

孕妇体内会发生一系列代谢适应性变化，以满足胎儿生长发育的需要。然而，在妊娠期糖尿

病患者中，胰岛素抵抗增加，胎盘产生的抗胰岛素样物质增多，导致身体组织对胰岛素的反应

减弱，需要更多的胰岛素来降低血糖。胰岛B细胞可能无法代偿性增加胰岛素分泌，或者出

现功能受损，导致胰岛素分泌不足，从而引起血糖升高。研究表明，妊娠期糖尿病患者胰岛

B细胞中与胰岛素分泌相关的基因表达异常，如胰岛素基因（INS）、葡萄糖转运蛋白2

（GLUT2）等基因的表达下调，影响了胰岛素的正常分泌和血糖调节功能。

胎儿生长受限的发病机制主要涉及胎盘功能障碍和胎儿营养供应不足。胎盘是胎儿与母体进

行物质交换的重要器官，胎盘功能障碍会影响胎儿的营养供应和氧气输送。在胎儿生长受限

患者中，胎盘组织中滋养层细胞、血管细胞等的基因表达发生显著变化。滋养层细胞中与细

胞增殖、侵袭和血管生成相关的基因表达异常，影响胎盘的正常发育和功能，导致胎盘对胎儿

的营养供应不足。血管细胞中与血管收缩、舒张和血管生成相关的基因表达改变，影响胎盘

血管的功能和结构，进一步加重胎儿生长受限。

5.3环境因素与遗传因素在妊娠相关疾病发病中的交互作用

环境因素和遗传因素在妊娠相关疾病的发病中并非孤立作用，而是相互交织、共同影响，通过

单细胞层面的变化对疾病发生发展产生重要影响。

在环境因素方面，孕妇孕期的生活方式、营养状况、接触有害物质等都可能对妊娠过程产生影

响。吸烟是一种常见的不良生活习惯，孕妇吸烟会导致胎儿生长受限、早产等妊娠相关疾病的

风险增加。研究表明，吸烟产生的尼古丁等有害物质可通过胎盘进入胎儿体内，影响胎儿的

生长发育。从单细胞层面来看，吸烟可能导致胎盘细胞的基因表达发生改变，影响胎盘的正

常功能。有研究发现，吸烟孕妇的胎盘细胞中，与血管生成和细胞增殖相关的基因表达下

调，这可能导致胎盘血管发育异常，影响胎儿的营养供应和氧气输送，进而导致胎儿生长受

限。

孕妇的营养状况也对妊娠结局有着重要影响。孕期营养不良，如缺乏叶酸、维生素D等营养

素，与子痫前期、胎儿神经管畸形等疾病的发生密切相关。叶酸是一种重要的维生素，参与

DNA的合成和修复。孕期缺乏叶酸会导致胎儿神经管发育异常，增加胎儿神经管畸形的风

险。从单细胞层面分析，叶酸缺乏可能影响神经干细胞的分化和发育，导致神经管闭合不

全。研究发现，在叶酸缺乏的环境下，神经干细胞中与神经管发育相关的基因表达异常，影

响了神经干细胞的正常分化和迁移，从而导致神经管畸形的发生。

在遗传因素方面，许多妊娠相关疾病具有一定的遗传倾向。子痫前期的发生与遗传因素密切相

关，研究表明，子痫前期患者的家族成员中，该病的发病率明显高于普通人群。通过全基因

组关联研究（GWAS）,发现了多个与子痫前期相关的遗传位点，这些位点涉及多个生物学

过程，如血管生成、免疫调节、氧化应激等。其中，FLT1基因的多态性与子痫前期的发生密

切相关。FLT1基因编码的可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）在子痫前期患者为胎盘

和血清中表达显著升高，sHt-1可以与血管内皮生长因子（VEGF）结合，阻断VEGF的生物

学活性，导致胎盘血管生成障碍和内皮细胞功能紊乱，从而引发子痫前期的一系列症状。

环境因素和遗传因素在妊娠用关疾病发病中存在复杂的交互作用。这种交互作用可能通过单细

胞层面的基因表达调控、细胞功能改变等方式影响疾病的发生发展。在子痫前期的研究中发

现，遗传因素使得某些孕妇对环境因素更为敏感，如携带特定遗传变异的孕妇，在孕期暴露于

不良环境因素（如空气污染、精神压力等）时，更容易发生子痫前期。从单细胞层面来看，

环境因素可能通过影响基因的表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白修饰等，改变基因的表

达水平，进而影响细胞的功能和命运。空气污染中的颗粒物可能导致胎盘细胞的DNA甲基化

水平发生改变，影响与血管生成和免疫调节相关基因的表达，从而增加子痫前期的发病风

险。

环境因素与遗传因素在妊娠相关疾病发病中的交互作用是一个复杂的过程，涉及多个层面的生

物学变化。深入研究这种交互作用，有助于我们更全面地理解妊娠相关疾病的发病机制，为制

定有效的预防和治疗策略提供科学依据。

六、单细胞尺度研究对妊娠相关疾病临床诊疗的启示

6.1疾病诊断与早期预警的生物标志物筛选

以先兆子痫为例，单细胞测序技术为筛选诊断和预警的生物标志物提供了新的思路和方法。通

过对先兆子痫患者胎盘组织的单细胞转录组测序，能够全面分析不同细胞类型的基因表达谱，

从而筛选出与疾病相关的差异表达基因，这些基因有可能成为潜在的生物标志物。

研究发现，在先兆子痫患者的胎盘组织中，滋养层细胞的基因表达发生了显著变化。绒毛外滋

养细胞（EVT）的侵袭相关基因表达异常，如基质金属蛋白酶（MMPs）家族基因的表达失

调，导致EVT的侵袭能力下降。这些基因的表达变化可以作为先兆子痫的潜在生物标志物，

用于疾病的早期诊断和预警。通过检测孕妇血液或胎盘组织中MMPs家族基因的表达水平，

可能在疾病早期发现异常，为及时干预提供依据。

血管内皮生长因子(VEGF)及其受体相关基因的表达异常在先兆子痫中也十分显著。VEGF

在正常妊娠中对胎盘血管生成和维持胎盘灌注起着关键作用。然而，在先兆子痫患者中，

VEGF基因的表达以及其受体如FLT1(编码可溶性血管内皮生长因子受体1,sFlt-1)的表达

发生改变。sFk1在先兆子痫患者的胎盘和血清中表达显著升高，它可以与VEGF结合，阻

断VEGF的生物学活性，导致胎盘血管生成障碍和内皮细胞功能紊乱。因此，SFM1的表达

水平可以作为先兆子痫诊断和预警的重要生物标志物。临床上，通过检测孕妇血清中sF»1

的含量，结合其他临床指标，能够提高先兆子痫的早期诊断准确性，及时采取措施预防疾病的

进一步发展。

除了基因表达水平的变化，单细胞测序还可以揭示细胞表面标志物的改变。在先兆子病患者的

胎盘组织中，免疫细胞的表面标志物表达异常，这些异常表达的标志物也可能成为疾病诊断的

生物标志物。自然杀伤细胞(NK细胞)表面的某些受体表达改变，影响了其与滋养层细胞之

间的相互作用和免疫调节功能。检测这些受体的表达水平，有助于了解母胎界面的免疫状

态，为诊断先兆子痫提供新的视角。

利用单细胞数据筛选生物标志物时，还可以结合机器学习等方法，提高筛选的准确性和可靠

性。通过对大量单细胞测序数据的分析，建立机器学习模型，能够从众多基因和细胞特征中

筛选出最具诊断价值的生物标志物。将先兆子痫患者和正常孕妇的单细胞测序数据作为训练

集，训练支持向量机(SVM)模型，模型可以学习到与先兆子痫相关的基因表达模式和细胞

特征，从而筛选出对疾病诊断具有重要意义的生物标志物。这些生物标志物不仅可以用于疾

病的早期诊断，还可以作为病情监测的指标，帮助医生及时了解患者的病情变化，调整治疗方

案。

6.2个性化治疗策略的制定与精准医疗的实现

基于单细胞尺度研究揭示的妊娠相关疾病的细胞和分子特征，为制定个性化治疗策略、实现精

准医疗提供了可能c以子痫前期为例，不同患者的疾病表现和发病机制可能存在差异，通过单

细胞测序分析患者胎盘组织中细胞的基因表达谱和信号通路变化，可以实现精准分型，进而制

定针对性的治疗方案。

对于那些胎盘组织中血管内皮生长因子(VEGF)信号通珞异常，导致胎盘血管生成障碍和内

皮细胞功能紊乱的子痫前期患者，可以考虑采用抗VEGF相关的治疗策略。通过抑制可溶性

血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)的表达或活性，增加VEGF的生物活性，改善胎盘血管生

成和内皮细胞功能，从而缓解于痫前期的症状。目前已经有一些针对sHt-1的靶向治疗药物

正在进行临床试验，如阿柏西普等，这些药物可以与sFIM结合，阻断其与VEGF的相互作

用，有望为子痫前期的治疗带来新的突破。

对于免疫细胞功能异常导致的子痫前期患者，免疫调节治疗可能是一种有效的策略。通过调

节自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞等免疫细胞的功能和表型，恢复母胎界面的免疫平

衡，减轻炎症反应，从而改善胎盘的功能。可以使用免疫调节剂，如细胞因子拮抗剂、免疫

抑制剂等，调节免疫细胞的活性和分泌功能。在一些研究中，尝试使用白细胞介素-10(IL-

10)等抗炎细胞因子来调节子痫前期患者的免疫微环境，取得了一定的效果。

在妊娠期糖尿病的治疗中，单细胞尺度研究也为个性化治疗提供了重要依据。对于胰岛B细

胞功能受损导致胰岛素分泌不足的患者，可以通过基因治疗或细胞治疗的方法，改善胰岛P

细胞的功能。利用基因编辑技术，修复胰岛B细胞中与胰岛素分泌相关的基因缺陷，或者通

过移植健康的胰岛B细胞，恢复胰岛素的正常分泌。一些研究正在探索使用诱导多能干细胞

(iPSCs)分化为胰岛p细胞，然后进行移植治疗的可能性，这为妊娠期糖尿病的治疗带来了

新的希望。

基于单细胞尺度研究的个性化治疗策略，还可以结合患者的遗传信息、生活方式、环境因素等

多方面的信息，制定更加全面、精准的治疗方案。通过对患者进行全基因组测序，了解其遗

传背景，筛选出与疾病相关的遗传变异，为个性化治疗提供遗传依据。考虑患者的生活方

式，如饮食、运动等，制定相应的生活方式干预措施，辅助药物治疗，提高治疗效果。

单细胞尺度研究为妊娠相关疾病的个性化治疗策略制定和精准医疗的实现提供了有力的支持。

通过深入了解疾病的细胞和分子特征，实现精准分型，制定针对性的治疗方案，有望显著提高

妊娠相关疾病的治疗效果，改善母婴的健康结局。

6.3对妊娠相关疾病预防和干预的指导意义

单细胞尺度研究妊娠相关疾病的细胞和分子特征，为疾病的预防和干预提供了全新的视角和有

力的依据。

在子痫前期的预防和干预方面，通过对胎盘细胞的单细胞分析，发现了与疾病发生密切相关的

细胞和分子变化。研究表明，绒毛外滋养细胞(EVT)侵袭能力下降是子痫前期的重要发病机

制之一。因此，针对这一关键环节，可采取相应的干预措施。在孕期，可以通过检测孕妇血

液中与EVT侵袭相关的分子标志物，如基质金属蛋白酶(MMPs)家族成员的水平，早期识

别子痫前期的高危人群。对于高危孕妇，可尝试给予营养补充剂，如维生素C、维生素E等

抗氧化剂，以改善胎盘的氧化应激状态，促进EVT的正常侵袭和血管重铸。有研究表明，补

充维生素C和维生素E可以降低子痫前期的发生风险，这可能与它们能够调节胎盘斑胞的氧

化还原状态，改善细胞功能有关。

对于妊娠期糖尿病，单细胞尺度研究揭示了胰岛B细胞功能异常和胎盘代谢及免疫调节失衡

的机制。在预防方面，孕妇在孕期应注意合理饮食，控制体重增长，避免过度摄入高糖、高脂

肪食物，以减少胰岛素抵抗的发生。定期监测孕妇的血糖水平，以及胎盘细胞中与代谢和免

疫调节相关的分子标志物，如葡萄糖转运蛋白(GLUTS)、细胞因子等，有助于早期发现妊

娠期糖尿病的迹象。对于已经确诊的患者，可根据其胰岛P细胞的功能状态和胎盘的分子特

征，制定个性化的治疗方案。对于胰岛B细胞功能受损较轻的患者，可以通过饮食控制和适

当运动来调节血糖。而对于胰岛B细胞功能受损严重的患者，则可能需要及时给予胰岛素治

疗，以维持血糖的稳定。

在胎儿生长受限的预防和干预中，单细胞研究发现胎盘细胞的异常变化与胎儿营养供应不足密

切相关。因此，在孕期应加通对孕妇的营养监测和管理，确保孕妇摄入