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文档简介

US2009163705A1,2009.06.25本发明公开了一种如式A所示的新型吡咯烷实现更优的稳定性、pKa值和药物的细胞内递送2：；：；：；34：；：；：；：；5化合物47：6.如权利要求3_5任一项所述的组合物，所述化合物和14.如权利要求2_13任一项所述的组合物在制备用于治疗如下疾病药物或疫苗中的应6预防剂递送至哺乳动物细胞或器官和/或在哺乳动物细胞或器官中产生多肽的方法。除脂质外，本发明的脂质纳米粒子组合物还可以包括呈特定比例的一种或多种阳离子性和/或些组合物一般包含一种或多种"阳离子性"脂质，纳米颗粒已用于阻止RNA在血浆中的降解并促进寡核苷酸的细7XX_[0011]R1和R2各自独立地为C6_C24烷基或C6_C24烯基，所述的烃基链89[0032]在一些实施方案中，提供了包含结构式(I)的化合物中的任一种或多种和治疗剂他药物可接受的赋形剂和/或载体也包括在组合物的各种实1，2二棕榈酰基一sn甘油3磷酸胆碱(DPPC)、1，2二肉豆寇基一sn甘油磷酸胆碱[0039]在其他不同的实施方案中，本发明涉及向有需要的受试者施用治疗剂和/或预防形成脂质纳米颗粒并递送治疗剂和/或预防剂。本领域技术人员可以容易地确定适当的浓[0041]本发明组合物的施用可以通过任何用于类似效用的试剂的可接受施用方式来进药物组合物可以通过将本发明的脂质纳米颗粒与无菌的蒸馏水或其他载体结合成溶液来[0051]本发明的组合物也可以在施用一种或多种其他治疗剂的同时、之前或之后施样使用。[0080](DMF)20mL，冰浴冷却，搅拌，≤5℃依次加入0.84g(6.5mmol)二异丙基乙胺4[0094]向100ml反应瓶中，加入中间体C(1.03g,2.34mmol)和N,N_二甲基甲酰胺(DMF)[0101]向500ml反应瓶中，加入商业可得的2一己基葵酸(10g,35.15mmol)和四氢呋喃4H115N3O4H107N3O6H111N3O5H105N3O3[0256]21[0303]1HNMR(DMSO_d6):δ(ppm)4.18[0310]1HNMR(DMSO_d6):δ(ppm)4.18[0324]1HNMR(DMSO_d6):δ(ppm)4.18[0331]1HNMR(DMSO_d6):δ(ppm)4.18解在乙醇中。以约10:1至30:1的总脂质与mRNA的重量比制备脂质纳米颗粒(LNP)。简而言的无菌过滤器过滤。使用MalvernZetasizerNanoZS通过准弹性光散射测定的脂质纳米解缓冲液_GLB(Promega，MadisonWI)加入到肝脏组织中。使用FastPrep24仪器(MPSpectraMAX_L化学发光型酶标仪(美谷分子仪器(上海)有限公司)定量。通过使用BCA蛋白[0545]使用体内荧光素酶mRNA表达的啮齿动物模型测定含有各种阳离子脂质的脂质纳经由尾静脉注射施用之后的5小时，通过测量肝脏中的荧光素酶表达来确定相对活性。在

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