CN116947764B 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途 （特科罗生物科技(成都)有限公司）

US2018208564A1,2018.WO2016022460A1,2016.0审查员王瑞一种嘧啶胺类NUAK抑制剂及其制备方法和在于所述嘧啶胺类化合物为由式I表示的化合盐。本申请所述嘧啶胺类化合物具有优异的NUAK2用于预防或治疗以下疾病：神经精神类疾2834或19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于包含药学上可接受的载体或赋形20.权利要求1_14任一项所述的化合物用于制备NUA21.权利要求1_14任一项所述的化合物用于制备药物的用途，其特征在于所述化合物56酶为丝氨酸/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶不到100种。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosinethreoninekinases，STK)，是哺乳动物体内细胞能量稳态(cellularenergyhomeostasis)的重要调节因子，通过感应代谢压力(如缺氧，热休克)下细胞内AMP(Adenosinemonophosphate)/ATP、或ADP(adenosinediphosphate)/ATP比例变化来调节亚单位、以及调节激酶活性的β亚单位和γ亚单位组成，γ亚单位上含有四个CBS功能域钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2(Ca2+/calmodulin_d以及转化生长因子β激活激酶1(transforminggrowthfactor_β_activatedkinase1，除T172上的磷酸基来抑制AMPK的活性，包括蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase2A,(Mg2+_/Mn2+_dependentproteinphosphatase1E，PPM1E)。当细胞处于低能状态时(高亚单位松开，T172暴露给磷酸酶而导致AMPK失活(SteinbergGR,NatureReviewsDrug7[0005]ARKs又因蛋白结构和功能特征的不同而分成数个ARK亚家族，其中NUAK(Nu(novel)andAMPK_relatedkinase)ARK亚家族含有NUAK1(最早被命名为ARK5)和NUAK2(最的氨基酸序列大约55％同源，根据氨基酸序列，NUAK1和NUAK2的推测分子量分别为76和69kDa；其蛋白结构很相近，氨基端为激酶结构域，羧基端为泛素交联域(ubiquitin_associateddomain)，目前尚不清楚NUAK是否和AMPKs一样也是异三聚体结构。NUAK1和它ARKs及AMPK蛋白主要分布在细胞浆内，而NUAK2则主要分布在细胞核内，并有迹象表明NUAK2作为转录调节因子参与代谢压力相关的基因表达(SunX,JofMolecular[0007]NUAK1和NUAK2的功能调控涉及多种细胞内信号系统，除了能被LKB1磷酸化激活(T211，相当于AMPK的T172)和被钙离子/PKC活化，NUAK1是AMPK相关蛋白家族里唯一能被NUAK2可以进行自磷酸化活化，NUAK2能与X染色体上的泛素特异性蛋白酶9(ubiquitin_NUAK2的激活，NUAK2的活化也见于骨骼肌细胞细胞的收缩(BrooksD,Datain杂合缺失小鼠导致机体和神经组织(如脑皮质和外周神经元突变与孤独症(autismspectrumdisorders,ASD)，认知缺陷，多动症(attentiondeficit/hyperactivitydisorder,AD/HD)及精神分裂症(schizophrenia)相关。人NUAK2功能丧失有关(BonnardC,JExpMed.2020,217:e20191561)。骨骼肌细胞特异性敲除8人二型糖尿病伴肥胖的一系列临床表现相近，这些现象可能与细胞自噬机制失衡有关(BennisonSA,CellularSignaling.2022,100:110472；BlazejewskiSM,Scientific[0009]Akt和其它蛋白激酶导致的NUAK1激活能促进肿瘤细胞在能量不足的环境下生存细胞的侵袭和转移，NUAK2则通过加强肿瘤细胞的活动性参与肿瘤转移的发生(HouX,Oncogen.201,30:2933；ChenY,CellDeathandDisease.2020,11:712；MolinaE,Cells.10:2760；HumbertN,TheEMBOJournal.2010,29:376)。很多证据表明NUAK1和[0010]最新研究表明NUAK通过和转化生长因子_β(TGF_β)信号通路交互影响在组织纤维和人皮肤纤维母细胞(dermalfibroblasts)内上调NUAK1和NUAK2的基因转录，而MAPK信号中介SMAD3蛋白结构上的交联域和MH2域结合来抑制SMAD3在细胞内的降解，类似的机存疑(BanerjeeS,TheBiochemicalJournal.2014,457:215)。因此开发NUAK选择性抑制[0012]本发明的目的旨在获得有效的NUAK1/NUAK2抑制剂，可用于制备预防或治疗以下9[0023]在一组实施方式中，R6为任选取代的3_10元环烷基，优选任选取代的3_6元环烷5为和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所理解的[0054]作为一个实施方式或一组实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实1011连接在所述环基团上的任意可能位置。碳原子(C3_10环烷基)，进一步优选3_8个碳原子(C3_8环烷基)、3_6个碳原子(C3_6环烷1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.[0079]叔丁基(S)4(4((4(4(2,2二氟环丙烷1甲酰胺基)苯基)嘧啶2基)氨[0080]向化合物518a(20mg，0.0[0082](S)2,2二氟N(4(2((1(哌啶4基)1H吡唑4基)氨基)嘧啶4基)苯基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(904mg，6.542mmol)，将混合物在室温下搅拌2小0.524mmol)的四氢呋喃(10mL)和水硅胶色谱(10％甲醇的二氯甲烷/二氯甲烷＝0～1/99)纯化，得到白色固体产物(化合物并三氮唑)N,N,N',N'四甲基脲六氟磷酸酯(178mg，0.469mmol)的N,N二甲基甲酰胺[0103]向化合物527h(55mg，0.093mmol)的甲醇(1m钠氢(384mg，9.6mmol)，自然升温至室温搅拌一小时，随后加入化合物530a(1232mg，[洗脱剂:(二氯甲烷/甲醇＝10:1，)/DCM＝0～40％]，得到黄色固体目标化合物(化合物[0115]向化合物530d(537.4mg，2mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入化合物530e(244mg，[0118]向化合物530f(52mg，0.14mmol)的正丁醇(5mL)溶液中加入化合物530g(31mg，=0～40得到黄色固体目标化合物(化合物532f，396.8mg，产率[0134]N(2(5氯2((2甲氧基4[0149](S)N(2((5氯2((2甲氧基4(4甲基哌嗪1基)苯基)氨基)嘧啶4基)=10:1/DCM＝0～50得到的粗品制备纯化，得到白色固体目标化合物(化合物560，[0159]在0℃氩气氛围下，向化合物568b(112.3mg，0.417mmol)、化合物568c(61mg，[0161](S)N(2((5氯2((4(4甲基哌嗪1基)苯基)氨基)嘧啶4基)(甲基)氨减压下浓缩，残余物通过制备HPLC(甲酸)纯化，得到白色固体产物(化合物568，TDM一[0165]本申请涉及的嘧啶胺类小分子对NUAK1和NUAK2激酶抑制活性的效应采用了基于[0168]