PI3K历久弥新之路从PI3K信号网络解析到癌症精准治疗新突破

PI3K历久弥新之路：从PI3K信号网络解析到癌症精准治疗新突破Fang

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精品课「深入激酶世界」第2

期CONTENTSPI3K下游功能与相关疾病03PI3K家族概述与结构01PI3K激活机制与核心通路02PI3K抑制剂研发进展04CONTENTSPI3K下游功能与相关疾病03PI3K激活机制与核心通路0201PI3K家族概述与结构PI3K抑制剂研发进展04PI3K家族PI3Ks（phosphoinositide

3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶），一类细胞内脂质激酶PI3K通路调控细胞增殖、生长、存活、运动和代谢等关键生物学过程大多数PI3Ks功能通过磷酸肌醇介导PI3Ks可将细胞的膜上的磷脂酰肌醇（PI，也称PtdIns）的肌醇环第3位羟基磷酸化，生成特定的磷酸肌醇，例如重要的第二信使PIP3

——也称PtdIns(3,4,5)P3哺乳动物有8种PI3K亚型，根据结构和底物特异性，分为三类I类PI3Ks研究最广泛、最深入，与肿瘤的关系也最密切；根据调节模式又分为IA和IB亚类。II类PI3Ks则最“神秘”PI3KclassCatalyticsubunitRegulatorysubunitLipidsubstratein

vivoMainexpressionClass

IAp110αp110βP85

(p85α,p55α,

p50α,p85β,p85γ)PtdIns(4,5)P2Ubiquitousp110δLeukocytesBp110γp101p87/p84Class

IIPI3K-C2αPI3K-C2βPtdInsPtdIns(4)PUbiquitousPI3K-C2γLiverClass

IIIVps34Vps15PtdInsUbiquitousDOI:

/10.1242/jcs.093773Class

I

PI3Ks

(PI3Kα,

β,

γ,

δ)DOI:

/10.1038/s41580-019-0129-z;

/10.1038/s41573-021-00209-1I类PI3Ks四个亚型（α、β、γ、δ）特征：催化亚基与调节亚基形成异二聚体

IA类PI3K：催化亚基为p110α、β、δ；p85型调节亚基IB类PI3K：催化亚基为p110γ；调节亚基为P101或p84（亦称p87）催化亚基p110结构域：ABD、RBD、PI3K

Core(C2结构域、螺旋结构域、激酶结构域)激酶结构域：催化核心，双叶折叠，较小N-lobe和较大C-lobe；热点突变：H1047R螺旋域：p110α(PIK3CA)热点突变：E542K和E545K磷酸化PI(4,5)P2，生成PI(3,4,5)P3生理功能：信号级联的一部分，可被受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）激活生理状态下，I类PI3Ks活性受到肿瘤抑制因子PTEN的拮抗（PTEN：可将PI(3,4,5)P3去磷酸化的磷酸酶）DOI:

/10.1007/978-3-031-06566-8_2;

/10.1016/j.tcb.2019.01.001Class

II

PI3Ks

(PI3K-C2α,PI3K-C2β,PI3K-C2γ)Schematic

representation

of

the

common

structureof

class

II

PI3Ks单体形式，无调节亚基结构域：PI3K

core：膜结合C2结构域、螺旋支架结构域、双叶激酶催化结构域RBD：Ras结合域N端延伸：携带蛋白结合域，3种亚型存在差异，可与不同蛋白结合，可能用于细胞内定位C端延伸：包括Phox同源（PX）结构域、C2结构域，三种亚型共有；

PI3K-C2α为例：细胞质基质中PX-C2会折回激酶域抑制基础活性；激活时解除自我抑制脂质产物：PI

PI(3)P（PI3K-C2α和PI3K-C2β）PI(4)P

PI(3,4)P2（三种亚型）功能：在调控膜运输及相关信号级联反应中发挥重要作用，对细胞增殖、存活和迁移等多种过程至关重要DOI:

/10.1038/s41580-019-0129-zClass

III

PI3Ks

(Vps34)四聚体主要组分功能Complex

IVps34

+

Vps15

+

Beclin

1

+

ATG14对新生自噬体的形成和延伸至关重要Complex

IIVps34

+

Vps15

+

Beclin

1

+

UVRAG控制内体成熟、促进自噬体与晚期内体/溶酶体的融合Vps34复合物：脂质产物：PI

PI(3)P组成：唯一成员：Vps34调节亚基：Vps15，形成Vps34-Vps15核心复合物辅助亚基：Beclin

1、ATG14、UVRAG，与Vps34-Vps15可形成2个四聚体复合物结构：Vps34：由“PI3K

core”组成（C2域、螺旋域、激酶域）Vps15：N端假激酶结构域、含HEAT重复序列的螺旋结构域、

C端一系列WD40结构域V形架构：使复合物能够激活Vps34、并适应膜曲率功能：调控内体运输、自噬、吞噬作用、营养感应信号传导PI3Ks产品系列SignalChemBiotech已开发🎧一系列高活性野生型和突变型PI3Ks，覆盖PI3K所有亚型支持在癌症及其他疾病领域PI3K信号通路的研究及PI3K抑制剂的开发PI3K产品货号种属标签蛋白长度PI3K

(p110

alpha/p55

gamma)P27-102CHHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

alpha/p55

gamma)P27-10CGHumanN-GSTFull

LengthPI3K

(p110

alpha/p85

alpha)P27-102GHumanN-GSTFull

LengthPI3K

(p110

alpha/p85

alpha)P27-102HHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

alpha/p85

alpha)P27-182HMouseN-HisFull

LengthPI3K

(p110

beta/p85

alpha)P28-102HHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

beta/p85

beta)P28-102BHHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

delta/p85

alpha)P30-102HHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

gamma)P29-102HHumanN-HisFull

LengthPIK3C2AP23-112GHumanN-GST299-endPIK3C2BP24-112BGHumanN-GST850-endPIK3C2GP25-112GHumanN-GST468-1203PIK3C3

(Vps34)P26-102GHumanN-GSTFull

LengthPI3K产品货号种属标签蛋白长度PI3K

(p110

alpha

(E542K)/p85

alpha)P27-122DHHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

alpha

(E545K)/p85

alpha)P27-152GHumanN-GSTFull

LengthPI3K

(p110

alpha

(E545K)/p85

alpha)P27-152HHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

alpha

(N345K)/p85

alpha)P27-122CHHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

alpha(H1047R)/p85

alpha)P27-122EHHumanN-HisFull

LengthPI3K

(p110

delta

(E1021K)/p85

alpha)P30-122HHumanN-HisFull

Length野生型：突变型：PI3K

(p110α/p85α),

Cat#:

P27-102G,

Lot#:

Y4149-8The

specific

activity

of

PI3K

wasdetermined

to

be

1,253

nmol/min/mg

asper

activity

assay

protocol.The

purity

of

p110α/p85α

was

determined

tobe

>90%

by

densitometry.

p110β

Approx.

MW

140kDa.

p85β

Approx.

MW

110kDa.Specific

Activity

=

1,253

nmol/min/mgPurity:

>90%The

specific

activity

of

PI3K

(p110α(N345K)/p85α)was

determined

to

be

1,266

nmol/min/mg

as

per

activity

assay

protocol.The

purity

of

PI3K

(p110α

(N345K)/p85α)

wasdetermined

to

be

>85%

by

densitometry.p110α

(N345K)

approx.

MW

124kDa.

p85α

approx.

MW

84kDa.PI3K

(p110α(N345K)/p85α),

Cat#:

P27-122CH,

Lot#:

U4815-20Specific

Activity

=

1,266

nmol/min/mgPurity:

>85%PIKK家族PIKKs：phosphatidylinositol

3-kinase(PI3K)-related

kinases，PI3K相关激酶PIKKs是一类非典型蛋白激酶，与PI3Ks有明显同源性，但仅有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，而无脂质激酶活性组成与功能：哺乳动物PIKK家族包括6个成员参与应激诱导的信号通路（如DNA损伤反应），并调控细胞生长和增殖结构：PIKKs具有保守的核心结构：被称为FAT的螺旋结构域和激酶结构域紧密结合组成FAT的N端是一系列α螺旋重复序列，对结合调控PIKKs活性和细胞定位的蛋白至关重要CONTENTSPI3K下游功能与相关疾病03PI3K抑制剂研发进展04PI3K家族概述与结构0102PI3K激活机制与核心通路I类PI3K信号通路概览经典PI3K-AKT信号通路外部信号如生长因子、细胞因子或激素等激活受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）PI3Ks被RTKs（PI3Kα、β、δ）或GPCRs（PI3Kγ、β）激活；PI3K催化亚基还会与膜结合的小GTP酶相互作

用，具体为：RAS（与p110α、δ、γ作用）以及

RAC1/CDC42/RAB5（与p110β作用）PI3K将PI(4,5)P2

转化为PI(3,4,5)P3AKT激活AKT调控下游靶点交互式PI3K-AKT信号通路图不只PI3K信号网络相关激酶产品：全球最大的高活性激酶产品库广覆盖、高活性1100+高活性激酶覆盖90%以上的人类激酶组700+野生型激酶、400+疾病相关突变体始终坚持“激酶活性为王”基于自主研发优化的重组蛋白生产技术平台、严格的质量控制高活性激酶：确保药物筛选的准确性CONTENTSPI3K抑制剂研发进展04PI3K家族概述与结构01PI3K激活机制与核心通路0203PI3K下游功能与相关疾病PI3K信号通路与疾病PI3K通路失调与多种疾病密切相关：癌症代谢性疾病（如糖尿病、脂肪肝）免疫系统疾病神经退行性疾病等等PI3Ks的生理功能及在癌症中的作用DOI:

https://www.mdp/2072-6694/15/3/784PI3K信号通路与癌症DOI:

/10.1038/nrm2822;

/10.1186/s12943-024-02072-1PI3K-AKT-mTOR（PAM）途径是癌症中最常被过度激活的通路之一PI3K信号通路的常见突变基因所有I类PI3Ks中，p110α/PIK3CA突变在癌症中最常见，尤其热点突变：E542K、E545K、H1047RPI3K信号通路与癌症DOI:

/10.1056/NEJMra1704560PIK3CA和其他PI3K家族成员在多种肿瘤类型中以高频率发生突变或扩增PI3K信号通路与代谢性疾病DOI:

/10.1056/NEJMra1704560肥胖、慢性炎症、高脂饮食等诱因PI3K-AKT通路信号传导受阻

胰岛素抵抗、2型糖尿病等疾病PI3K信号通路与免疫系统疾病DOI:

/10.1007/s10875-023-01626-0P110δ：B/T细胞系统性红斑狼疮PIK3CD（E1021K）突变：

APDS免疫缺陷病P110γ：中性粒细胞、巨噬细胞哮喘慢性炎症PI3K信号通路与神经退行性疾病DOI:

/10.1016/j.yexmp.2022.104846The

relationship

between

PI3K-AKT

signaling

pathway

and

PDPI3K-AKT通路：失活或功能障碍阿尔茨海默病（AD)帕金森病（PD）肌萎缩侧索硬化症（ALS)CONTENTSPI3K家族概述与结构01PI3K激活机制与核心通路02PI3K下游功能与相关疾病0304PI3K抑制剂研发进展PI3K：老靶点，历久弥新PI3K：老靶点，历久弥新靶向PI3K-AKT-mTOR通路DOI:

/10.3390/ijms22073464;

/10.3389/fonc.2022.819128PI3K

inhibitors:

pan,

isoform-specific,

and

dual

PI3K/mTOR