2026年化学制药(化学药物合成与化学制药)试卷及答案

2026年化学制药(化学药物合成与化学制药)试卷及答案1.单项选择（每题1分，共20分）1.1在氯霉素合成路线中，采用“对硝基苯乙酮”为起始原料，第一步引入羟基的最常用试剂是A.KMnO₄B.mCPBAC.NaBH₄D.空气/Co盐催化答案：D1.2下列保护基中，对强碱最稳定的是A.BocB.FmocC.CbzD.TBS答案：D1.3采用钯催化Suzuki偶联时，下列配体中活性最高的是A.PPh₃B.P(otolyl)₃C.XPhosD.dppe答案：C1.4工业上由苯胺制备对氨基苯磺酸，首选磺化条件是A.20%发烟硫酸，0℃B.浓硫酸，160℃C.SO₃二氧六环，rtD.氯磺酸，回流答案：B1.5下列反应中，最容易发生消旋的是A.酰氯与醇成酯B.酮与NaBH₄还原C.α氨基酸的Hell–Volhard–Zelinsky溴化D.醇与SOCl₂在吡啶中答案：C1.6在头孢菌素C发酵液中提取产物时，最先用到的单元操作是A.离子交换B.溶媒萃取C.膜过滤除菌D.活性炭脱色答案：C1.7下列溶剂对Grignard试剂最安全的是A.四氢呋喃B.乙酸乙酯C.二氯甲烷D.甲醇答案：A1.8采用“一步法”合成布洛芬的绿色路线中，关键催化剂是A.Pd/CB.HF/SbF₅C.RuBINAPD.固体酸ZSM5答案：C1.9下列基团中，最能提高药物水溶性的是A.叔丁基B.磺酸基C.甲氧基D.三氟甲基答案：B1.10在维生素C合成中，从山梨醇到山梨酮的转化属于A.氧化反应B.还原反应C.羟基化D.脱水反应答案：A1.11工业制备氯代烷最常用的氯化剂是A.Cl₂/hνB.SO₂Cl₂C.NCSD.PCl₅答案：B1.12下列缩合剂中，副产物最易去除的是A.DCCB.EDC·HClC.CDID.HATU答案：B1.13在API结晶过程中，加入晶种的主要目的是A.降低过饱和度B.控制晶习C.提高收率D.抑制杂质包藏答案：B1.14下列分析方法中，最适合测定光学纯度的是A.¹HNMRB.HPLCUVC.GCFIDD.旋光仪答案：B1.15下列官能团中，最容易被氢化还原的是A.芳环B.硝基C.酯基D.酰胺答案：B1.16在青霉素G钾盐提取中，调节pH至2.0的目的是A.沉淀蛋白B.转成青霉素酸便于溶媒萃取C.水解侧链D.脱色答案：B1.17下列单元操作中，属于“物理分离”的是A.萃取B.蒸馏C.结晶D.以上都是答案：D1.18下列溶剂中，最容易形成过氧化物的是A.乙醚B.甲苯C.丙酮D.二甲基亚砜答案：A1.19在药物合成中，采用“连续流反应器”最主要的优势是A.提高选择性B.降低溶剂用量C.易于放大D.传质传热强化答案：D1.20下列关于“基因毒性杂质”限度计算正确的是A.TTC1.5µg/天B.10ppmC.0.1%D.ICHQ3C答案：A2.多项选择（每题2分，共20分；每题至少两个正确答案，多选少选均不得分）2.1下列属于“绿色化学十二原则”的有A.预防污染B.原子经济C.使用可再生原料D.提高收率答案：ABC2.2下列反应中，可用于构建C–N键的有A.Buchwald–HartwigB.UllmannC.SuzukiD.SNAr答案：ABD2.3下列因素会显著影响结晶晶习的有A.降温速率B.溶剂极性C.搅拌强度D.杂质浓度答案：ABCD2.4下列属于“手性源”起始物料的有A.L丙氨酸B.D甘露醇C.薄荷醇D.外消旋苯乙胺答案：ABC2.5下列属于“过程分析技术(PAT)”的有A.FTIR在线探头B.FBRM颗粒计数C.HPLC离线检测D.拉曼光谱答案：ABD2.6下列溶剂在ICHQ3C中归为“二类”的有A.苯B.氯仿C.甲醇D.NMP答案：BD2.7下列属于“相转移催化剂”的有A.TBABB.18冠6C.PEG400D.四丁基硫酸氢铵答案：ABD2.8下列关于“氢化反应安全”描述正确的有A.需氧含量<0.5%B.需安装爆破片C.催化剂需润湿存放D.反应后需钝化处理答案：ABCD2.9下列属于“药物晶型表征”手段的有A.PXRDB.DSCC.TGAD.扫描电镜答案：ABCD2.10下列属于“化学仿制药注册”模块的有A.质量B.药理毒理C.临床D.工艺验证答案：ABC3.填空题（每空1分，共20分）3.1在Vilsmeier–Haack反应中，常用的甲酰化试剂是________与________。答案：DMF，POCl₃3.2工业上由异丁苯合成布洛芬，经典“Boots”路线共________步，总收率约________%。答案：6，403.3采用“钯炭”催化氢解Cbz保护基时，常用溶剂为________，氢压________MPa。答案：甲醇，0.1–0.33.4在头孢菌素母核7ACA结构中，7位与4位分别连接________与________。答案：氨基，羧基3.5根据ICHQ7，API合成起始物料的杂质限度一般≤________%，重金属≤________ppm。答案：0.1，103.6在Wittig反应中，稳定型叶立德与醛反应主要生成________烯烃；若用NaHMDS生成________型叶立德。答案：E，非稳定3.7采用“连续搅拌釜(CSTR)”进行硝化反应时，为抑制副反应，常用________方式加料，控制停留时间________min。答案：半连续，<303.8在“不对称氢化”合成L多巴时，使用RhDIPAMP催化剂，ee值可达________%。答案：943.9工业结晶中，MSZW指________与________之差。答案：溶解度曲线，超溶解度曲线3.10在“磺化反应”中，若苯环上已有给电子基，主要产物为________位；若用发烟硫酸，温度>160℃则生成________磺酸。答案：对，间4.命名与结构（每题2分，共10分）4.1给出系统命名：结构：O║Ph–CH₂–C–CH₂–NHCH₃答案：2苯基N甲基乙酰胺4.2画出“佐匹克隆”碱性水解后的主要降解产物结构（开环羧酸）。答案：O║Pyrazine2carboxylicacid，侧链N乙基哌嗪酰胺键断裂后的游离酸4.3写出“雷尼替丁”分子中呋喃环上的取代基位置编号。答案：5二甲氨基甲基2呋喃甲醇4.4给出“7ACA”的完整三维结构（仅要求写出骨架并标出手性中心）。答案：头孢烷酸双环体系，C6、C7为手性中心，绝对构型6R,7R4.5画出“奥美拉唑”硫醚前药的化学结构。答案：5甲氧基2[(4甲氧基3,5二甲基吡啶2基)甲硫基]1H苯并咪唑5.合成路线设计（共20分）5.1以“对羟基苯乙酸”为唯一芳香起始原料，设计一条≤5步合成“对羟基苯乙胺”的路线，要求使用廉价试剂，总收率>60%，写出每步反应条件、关键中间体结构、纯化方法。（10分）答案：步骤1：对羟基苯乙酸与SOCl₂回流生成酰氯，收率95%，减压蒸馏；步骤2：酰氯与氨水0℃酰胺化，得对羟基苯乙酰胺，收率92%，水析过滤；步骤3：酰胺与NaBH₄I₂体系在THF中回流还原，得对羟基苯乙胺，收率85%，酸化萃取；步骤4：粗品用活性炭脱色，调pH9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥；步骤5：通HCl乙醚成盐酸盐，收率90%，总收率0.95×0.92×0.85×0.90≈67%。5.2以“2氨基4氯吡啶”和“对氟苯硼酸”为原料，设计合成“2氨基4(4氟苯基)吡啶”，要求采用Suzuki偶联，给出催化剂、配体、碱、溶剂、温度、后处理、杂质控制策略。（10分）答案：催化剂：Pd(OAc)₂1mol%；配体：SPhos2mol%；碱：K₃PO₄·H₂O3eq；溶剂：甲苯水10:1；温度：80℃，N₂保护，反应8h；后处理：硅藻土过滤，甲苯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析（石油醚乙酸乙酯5:1）；杂质：脱氯副产物<0.15%，采用缓慢滴加硼酸控制；残留钯：用SilicaThiourea柱吸附，ICPMS<10ppm。6.机理与解释（每题5分，共15分）6.1写出“吲哚与丙酮酸在Pictet–Spengler条件下的环合机理”，并指出决定立体选择性的步骤。答案：1.丙酮酸与吲哚2乙胺缩合生成亚胺；2.亚胺质子化，形成亚胺离子；3.吲哚3位亲电进攻，生成四氢β咔啉；4.立体选择性由C1位亚胺离子构象决定，采用(1R,3S)樟脑磺酸催化可获90%de。6.2解释“为什么在沙星类药物合成中，最后一步引入哌嗪时，需将体系pH控制在7.5–8.0”。答案：pH<7时哌嗪氮质子化，亲核性下降；pH>8.5时，7氯喹啉羧酸底物易水解，且镁离子沉淀包裹产物；7.5–8.0兼顾哌嗪游离与底物稳定，收率最高。6.3给出“钯催化Heck反应中，形成‘黑钯’沉淀”的原因及抑制措施。答案：原因：Pd(0)聚集成纳米颗粒；措施：1.加配体P(otolyl)₃提高稳定性；2.降低温度；3.加Bu₄NBr作为稳定剂；4.采用连续流反应器减少停留时间。7.计算题（共15分）7.1某API分子量324.4，设计氢化反应投料100kg，催化剂5%Pd/C含水55%，活性为40mLH₂/min·g(cat)。反应需吸收1.1eqH₂，计算：(1)理论吸氢体积（标准状态）；（3分）(2)催化剂用量（kg）；（3分）(3)若反应2h结束，验证催化剂活性是否足够。（4分）答案：(1)n(API)=100000/324.4=308.3mol；n(H₂)=1.1×308.3=339.1mol；V=339.1×22.4=7596L=7.6m³(2)催化剂干基用量：经验值5%（w/w），干基=5kg；含水55%，则湿基=5/(10.55)=11.1kg(3)需供H₂速率=339.1mol/120min=2.83mol/min=63.3L/min；现有活性40mL/min·g=40L/min·kg；11.1kg可提供444L/min>63.3L/min，足够。7.2某结晶过程采用MSMPR连续结晶器，已知：生长速率G=5×10⁻⁸m/s，停留时间τ=30min，晶体密度ρ=1.3g/cm³，形状因子k_v=0.6，求平均粒径L_d（μm）。（5分）答案：L_d=3Gτ=3×5×10⁻⁸×1800=2.7×10⁻⁴m=270μm8.综合应用题（共30分）8.1某仿制药企业拟商业化生产“阿托伐他汀钙”，原研路线采用Paal–Knorr合成吡咯环，其中关键中间体M（4氟β酮酯）与苯胺缩合生成烯胺，再环合、水解。企业计划将原间歇工艺改为连续流，需回答：(1)画出原间歇流程框图（含反应、萃取、浓缩、结晶）；（5分）(2)指出连续流改造需重点解决的“三传”问题；（3分）(3)给出在线PAT组合方案，并说明如何实时控制烯胺转化率>98%；（4分）(4)若苯胺过量10%，计算连续流停留时间由间歇4h缩短至6min，反应速率常数需提高多少倍？（3分）(5)提出副产物苯胺残留的去除策略，限度<10ppm。（5分）答案：(1)框图：原料储罐→计量泵→微混合器→盘管反应器(120℃)→冷却器→在线分液器→薄膜蒸发→溶媒回收→粗品结晶→离心→干燥。(2)传热：快速升温避免局部过热；传质：微混合器强化两相接触；传动：固体副产物NH₄Cl防堵塞。(3)FTIR在线监测1650cm⁻¹烯胺C=C峰，拉曼监测1730cm⁻¹酮C=O消失，模型用