免疫相关不良事件在广泛期小细胞肺癌免疫治疗中疗效预测价值研究进展

摘要存在相关性，但具体机制尚不完全清楚。本文全面回顾了ICls在症相关死亡的主要原因[1],其中小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)具有独特的神经内分泌特征，约占所有病例的10%~15%_2]。绝大多数患者在首诊时已发生远处转移，被诊断为广泛期time,mOS)为10个月，2年生存率低于15%[3]。近年来，首次证实免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhib期[4],已被广泛批准用于ES-SCLC的治疗。应及生存获益相关，在多个癌种中均有相关报道[5-7],提示irAEs获益的II期临床试验[8]。研究表明，在卡铂和依托泊苷基础上加用atezolizumab(抗PD-L1抗体)显著延长了mOS(12.3个月vs.10.3个月)和无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)(5.2个月vs.4.3个月)。基于此结果，atezolizumab联合化疗于2019了durvalumab(抗PD-L1抗体)联合铂类-依托泊苷与单纯化疗的疗效，结果显示，与单纯化疗相比，durvalumab联合化疗可以显著延长中位OS(13.0个月vs.10.3个月),而且无论PD-L1、肿瘤突变负荷(tumormutationaldurvalumab联合化疗中获益[9]。此外，斯鲁利单抗(PFS5.8个月vs.5.6个月；OS:15.3个月vs.12.8个月)[11]、替雷利CheckMate331比较了nivolumab与化疗在复发SCLC中的疗效，虽未示，pembrolizumab联合化疗虽延长了PFS(4.5个月vs.4.3个月),但OS改善未达到预设的统计学差异(10.8个月vs.9.7个月)[14]。是一线还是后线接受PD-L1联合化疗方案OS并无显著获益(一线：8.0个月vs.8.3个月；后线：4.9个月vs.5.6个月)[15]。这些结irAEs与抗肿瘤免疫共享多条关键通路(图1):如促炎细胞因子(IFN-γ,IL-6,TNF-α等)的广泛激活，这些介质既可杀伤肿瘤也可损伤组织；效应T细胞(Teff)的克隆性扩增与功能增强是共同因此ICIs可能重新激活正常组织中的T细胞和由自身抗原介导的细胞免疫，这可能导致irAEs[16]。还有由其他原因(包括病毒、细菌Tceltls(Tceltls(sersclitationUnbalancAulo-antibodisproducti原，大幅增加T细胞交叉反应攻击正常组织的风险；2)其神经内分泌特性表达自身抗原，易诱发神经系统irAEs;3)治疗初期的快速肿瘤裂解释放大量抗原，可触发剧烈细胞因子风暴；4)免疫微环境从深度抑制到剧烈解除的“开关式”转换，更易导致免疫应答失控。垂体炎和心肌炎等irAEs的发生率低于PD-1抑制剂。一项纳入90例ES-SCLC患者的研究表明，23例患者出现irAEs,最常见的是皮疹[22]。另一项纳入245例ES-SCLC患者的回顾性队列研究显示，23%的患者经历了irAEs,其中42.9%为高级别(3～4级)。高级别irAEs发生的中位时间为1.2个月，低级别irAE发生在2.8个月23]。发生率为20%,3～4级为5%[25]。此外，一项基于FDA不良事件报irAEs与临床疗效相关的证据越来越多。多项研究观察到发生 4.1不同类型irAEs与疗效的关系与无irAEs的患者相比，发生irAEs患者的ORR(73.6%vs.52.9%,P<0.001)和DCR(97.9%vs.79.8%,P<0.001)更高，PFS(8.8irAEs反应了由ICIs诱导的全身性免疫反应更活跃。Quandt等[30]某些严重irAEs(如肺炎、肝炎、心肌炎等)可能会导致治疗中断，4.2irAEs严重程度与疗效的关系irAEs严重程度与疗效的关系仍有争议。一些研irAEs与疗效相关，而3～5级irAEs患者生存期更短[6]。而近期研级),两组之间的生存无显著性差异[28]。在至少1个irAEs≥G2组和所有irAEs<G2组之间未观察到PFS和OS差异[29]。4.4irAEs不同的治疗方式与疗效的关系基线糖皮质激素使用是接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者疾病进展和死亡率的显著独立风险因素[33],在免疫检查点抑制及延迟类固醇激素使用(ICIs治疗开始后≥2个月)与更长的生存结剂量也可能起重要作用，高剂量糖皮质激素在与更差的预后相关33],TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗等)作为临床应用最广泛的二线免作为预测标志物面临若干挑战：1)irAEs的预测价值可能受治疗线数、ICIs类型和肿瘤类型等的影响；2)缺乏标评估时间窗；3)前瞻性验证irAEs的预测价值的研究仍然有限。为克服这些限制，建议细化irAEs的定义，统一评估的时间窗；此外应开发结合irAEs和其他参数的复合预测模型。如结合irAEs、基线中性粒细胞-淋巴细胞比率(neutrophil-to-1ymphocyteratio,LDH在治疗过程中的变化趋势，建立预测模型等或许能够更好地区分免疫治疗获益人群。此外，基于血液的生物标志物(如循环免疫细胞亚群和细胞因子)也可能补充irAEs的预测价值。未来方向包括：1)在前瞻性研究中验证irAEs的预测价值；2)明确不同irAEs类型的特异性和敏感性；3)开发整合临床和分子标志物的预测算法；4)探索irAEs相关生物标志物(如自身抗体)的免疫治疗显著改变了ES-SCLC的治疗格局，但irAEs的发生与疗效关系复杂。当前证据表明，irAEs特别是低至中度皮肤和内分