免疫调节与肿瘤相关肌肉减少2024

免疫调节与肿瘤相关肌肉减少2024

摘要：恶性肿瘤患者中营养不良发生率很高,而肌肉减少是恶性肿瘤相关

营养不良的重要特征。免疫与代谢因素相互作用共同导致肌肉减少。炎症

被认为是肿瘤相关肌肉减少的关键原因,包括炎症因子和免疫细胞的参与。

炎症因子及其介导信号通路的激活，导致肌肉组织分解代谢增加。但多数靶

向炎症因子的药物并未展示出较好的治疗肿瘤相关肌肉减少的效果，说明

其他机制参与其中。近年来有研究发现固有免疫细胞和适应性免疫细胞通

过影响摄食行为、代谢重编程和调控肌肉组织干细胞参与肿瘤相关肌肉减

少过程，但具体机制尚未阐明。此外，肌肉减少所致的循环及局部的代谢底

物水平的改变也影响免疫细胞的激活和信号转导。因此，分析免疫因素与肌

肉组织的相互作用时，应注意系统循环和局部微环境的统一性和差异性，以

找出可施加干预的靶点为治疗肿瘤相关的肌肉减少提供方向，从而改善肿

瘤患者的治疗应答以及临床获益。

恶性肿瘤患者初诊时营养不良发生率高达30%~80%抗肿瘤治

疗过程中营养不良发生率升高至40%~80%。营养不良导致患者不良反

应增多［1］、非计划治疗中断、生活质量下降［2］、住院时间延长、治疗

花费增加，甚至导致死亡⑶。区别于单纯饥饿所致的脂肪组织丢失,肌肉减

少是恶性肿瘤相关营养不良的重要特征［4］。2010年欧洲老人肌肉减少

症工作组(EuropeanWorkingGrouponSarcopeniainOlderPeople,

EWGSOP)首次系统阐释肌肉减少症(sarcopen⑶:一种可能增加跌倒、骨

折、身体残疾、死亡等不良后果可能性的进行性、全身性骨骼肌疾病，此后

该定义被延续使用,但筛查和诊断路径不断更新［5］。目前我国采用的亚洲

肌肉减少症工作组(AsianWorkingGroupforSarcopenia,AWGS)$iJ

定的诊断标准，包括肌肉质量的降低、肌肉数量的减少和躯体功能的下降

［6］。由于肌肉减少在肿瘤相关营养不艮发生发展过程中的核心地位，肌肉

减少症诊断标准被全球领导人营养不良倡议(GlobalLeadership

InitiativeonMalnutrition,GLIM)弓|用，并纳入营养不良的诊断标准中［7］。

炎症被认为是肿瘤相关肌肉减少的关键原因［8-9］,包括炎症因子口0］和免

疫细胞口1］的参与。肿瘤患者的免疫监视和清除功能异常是恶性肿瘤发生、

发展的重要因素,肿瘤细胞参与塑造免疫抑制微环境分泌细胞因子进入循

环影响组织和细胞代谢。同时，异常代谢导致的代谢底物改变亦影响组织微

环境和循环中免疫细胞的代谢口2］。因此，免疫与代谢因素相互作用共同导

致肌肉减少。但是对肿瘤相关的肌肉减少的详细机制，尤其是免疫细胞在其

中发挥的作用我们仍知之甚少。本文从免疫调节角度阐述肿瘤相关的肌肉

减少的发生、发展,着重讨论免疫和代谢在肌肉减少中的作用途径。

1炎症因子参与肿瘤相关的肌肉减少

以TNF,白细胞介素(interleukin,IL)-邛，IL-6和干扰素(interferon,

IFN),为代表的炎症因子在肿瘤相关的肌肉减少中广泛上调,与感染、损伤

和免疫应答相关［13］0炎症因子介导JAK-STAT和NF-KB通路及下游转录

调节路径的激活，导致肌肉组织分解代谢增加,表现肌肉减少表型。TNF是

最早发现与肌肉减少表型相关的炎症因子。基础实验发现TNF、IL-1件口

IFN-可卬制成肌细胞分化，通过STAT3介导的NF-KB激活导致蛋白质分解

［14-16］。在荷瘤小鼠中发现过表达IL-6或TNF促进消耗表型片印制IL・6

或IFN-Y则能逆转消耗表型口7］。除经典的NF-KB通路，内分泌代谢通路也

参与肿瘤相关的肌肉减少。下丘脑IL-10激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致

肌肉组织分解代谢增加，表现为肌肉组织数量的减少和肌纤维萎缩,这与肌

肉组织中肌萎缩蛋白(muscleatrophyF-boxprotein,MAFBX)也称

atrogin1,MURF1(也称E3泛素蛋白连接酶TRIM63)和FOXO1的活化有

关［18］。胰岛素和胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)-1

通过AKT激活mTORCI和抑制FOXO1调节肌肉组织蛋白合成和分解

［19］。另有研究发现IL-4保护C26荷瘤小鼠减轻体重丢失、增加肌肉组

织蛋白合成和促进肌肉组织再生、改善生存［20］。IL-4能够激活纤维脂肪

祖细胞前体细胞STAT6信号通路，促使细胞分化为具有吞噬功能的成纤维

细胞,因而促进受损肌肉组织再生［21-22］。体外实验发现IL-15能够减轻

TNF诱导肌管细胞分解代谢［23］。TGF-B家族参与肿瘤微环境的塑造，影响

肿瘤的发生发展和转移。研究发现肿瘤引起的骨组织破坏产生TGF-B介导

SMAD信号通路的磷酸化引发NADPH氧化酶4(NADPHoxidase

4,NOX4)和肌浆网Ca2+通道RYR1氧化，导致Ca2+泄漏和肌肉收缩能力

损害［24］。SartoriR等［25］研究发现荷瘤小鼠和肿瘤患者早期肌肉消耗中

骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)(TGF-0超家族成

员)信号通路受到抑制,与肿瘤介导的激活素A和IL-6高表达有关并引起肌

肉组织去神经萎缩。尽管基础实验发现和证实炎症因子参与肿瘤相关的肌

肉减少，多数靶向炎症因子的药物并未展示出较好的治疗肿瘤相关肌肉减

少的效果。仅应用沙利度胺治疗恶液质患者表现出轻微的体重和肌肉量的

增加，但并未增加握力(handgripstrength,HGS)或生存获益［26-27］,上

述现象提示炎症因子在肿瘤相关肌肉减少过程中扮演的是非〃开关〃角色，

因此继续探索肿瘤相关肌肉减少的详细机制和关键路径仍然是重要的课

题。

2免疫细胞参与肿瘤相关的肌肉减少

免疫细胞参与机体对肿瘤的应答，是肿瘤转归的重要因素。尽管免疫细胞与

肿瘤相关的肌肉减少的关系尚未明确，已有研究证据显示巨噬细胞、中性粒

细胞、骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)

和T细胞参与肿瘤相关肌肉减少的发生和疾病进程。在胰腺癌恶液质小鼠

模型研究发现，免疫细胞浸润至调控摄食行为和炎症反应的下丘脑区域，该

区域小胶质细胞增加与IL-1件口精氨酸酶1的分泌增多有关［28］。通过集

落刺激因子1受体(colony-stimulatingfactor1receptor,CSF1R)抑制

剂清除小胶质细胞加重恶液质表型，表明中枢神经系统小胶质细胞增多对

恶液质的保护作用。BurfeindKG等［29］研究发现小胶质细胞通过吞噬中

枢神经系统浸润的CC亚家族趋化因子受体2(CC-chemokinereceptor^

CCR2)阳性的中性粒细胞发挥上述作用。巨城细胞是固有免疫系统的基

石,M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化参与脂肪组织蓄积［30］。胰腺癌

患者肌肉组织活检发现M2型巨噬细胞密度与肌纤维横截面积负相关［31］。

M2型巨噬细胞与肌管细胞共培养发现肌管组胞厚度和蛋白量降低而蛋白

酶体降解标志物升高。应用氯瞬酸盐脂质体清除胰腺癌荷瘤小鼠体内巨噬

细胞发现小鼠体重、肌肉量和肌力升高，蛋白酶体降解标志物降低［32］。除

循环来源的巨噬细胞，研究鉴定出肌肉组织中存在组织驻留型巨噬细胞

分泌烟酰胺

(self-renewingresidentmacrophages,SRRMs)oSRRMs

磷酸核糖基转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase,NAMPT)

等细胞因子为骨骼肌卫星细胞提供专门的生态微环境，保证肌肉损伤后的

肌细胞再生［33］。T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分,发挥抗肿瘤作

用。NarsaleA等［34］分析肿瘤患者外周血免疫细胞亚型发现高水平的初

始和效应型记忆CD8+T细胞和低水平中央型记忆CD8+T细胞与更高的

HGS有关,低水平Treg细胞与更高的瘦体组织相关。肿瘤患者肌肉活检发

现CD8+T细胞与肌纤维横截面积存在正相关,Treg细胞与肌肉量存在负

相关［35］。上述现象表明T细胞可能参与肌肉组织代谢。肺癌荷瘤小鼠过

继输注CD4+T细胞发现小鼠肌肉组织减少延迟［36］。此外,PatsoukisN

等［37］发现T细胞耗竭标志物如PD-1和CTLA4表达的细胞发生代谢重编

程，即CD8+T细胞氧化磷酸化增强而糖酵解减弱，认为该过程可能参与系

统炎症反应，与肌肉减少和恶液质的发生、发展相互影响。鉴于T细胞的抗

肿瘤作用，其是否直接参与肌肉组织代谢调节仍需要严谨的实验证据证实。

3肿瘤相关肌肉减少影响免疫细胞代谢

肿瘤相关的肌肉消耗使循环和局部组织微环境中的代谢底物水平改变，尤

其是氨基酸。氨基酸水平的改变是组织消耗所致的氨基酸释放和肿瘤及免

疫细胞氨基酸摄取共同作用的结果，因此与机体代谢、炎症和免疫细胞活化

发生关联［38・39］。活检组织分析发现结直肠癌和胃癌组织中丝氨酸、色

氨酸、精氨酸和谷氨酸水平升高［40］。结直肠癌患者循环苯丙氨酸水平降

低、谷氨酰胺和组氨酸水平升高与更高的系统炎症和更差的预后相关［41

从代谢角度来讲,肿瘤细胞和免疫细胞竞争获取局部组织微环境和循环补

充的氨基酸以支持旺盛的生化反应;同时，氨基酸又可作为信号调节甚至塑

造免疫细胞生命活动。LeoneRD等［42］研究报道肿瘤治疗的代谢检查点〃,

即酸性微环境的肿廨田胞和T细胞竞争谷氨酰胺，导致T细胞活化抑制，而

靶向阻断肿瘤细胞摄取谷氨酰胺可以恢复T细胞活化、增强T细胞对肿瘤

细胞的免疫应答。SinclairLV等［43］发现T细胞启动和IL-2介导的活化诱

导SLC7A5表达，后者参与苯丙氨酸和亮氨酸的运输。SLC7A5缺失会影响

CD4+效应T细胞和CD8+效应T细胞增殖和分化,但是却不影响

CD4+Treg细胞发育。上述研究再次提示干预氨基酸水平调节免疫功能的

可能。需要注意的是，由于循环与局部微环境是相互沟通却不完全统一的,

因此厘清氨基酸与免疫代谢相互作用的场所和因果关系非常重要。Baazim

H等［44］就曾提出PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂干预肿瘤免疫微环境后

局部代谢微环境发生何种变化的议题。尽管现有研究仍不足以回答上述疑

问,但彰显出免疫联合代谢疗法将作为一种新的联合治疗方案改善肿瘤患

者治疗应答和获益的可能。近年来，越来越多的研究关注肿瘤相关的肌肉减

少,从临床和基础的角度发现和阐释其发生发展过程以及检测和治疗的方

法。尽管有研究提示免疫调节参与肿瘤相关肌肉减少，现有证据仍不足以解

释清楚二者的联系。肿瘤发生、发展过程和对抗肿瘤治疗的应答均与机体

免疫功能密切相关，增加了免疫调节与肿瘤相