乳癌内分泌药物耐药逆转策略

乳癌内分泌药物耐药逆转策略

讲解人：***（职务/职称）

日期：2026年**月**日乳腺癌内分泌治疗现状与挑战内分泌耐药的定义与分型ESR1突变相关耐药机制PI3K/AKT/mTOR通路异常细胞周期调控失调机制生长因子受体通路激活表观遗传学改变与耐药目录肿瘤微环境重塑作用cGAS-STING通路新发现现有靶向治疗策略评估新型联合治疗策略耐药预测与监测体系个体化治疗决策路径未来研究方向与展望目录乳腺癌内分泌治疗现状与挑战01ER+乳腺癌流行病学数据基因突变特征中国人群PIK3CA基因突变率达38.4%，AKT1突变率6.3%，显著高于白种人群，这些突变与内分泌治疗耐药密切相关。全球疾病负担分布高收入国家新发病例率最高，但低收入国家增长率最快，且后者因医疗资源限制导致疾病负担更重（占全球乳腺癌相关健康损失的45%以上）。主要分子亚型占比ER+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌病例的约70%，是临床最常见的亚型，具有明确的激素依赖性特征。原发性耐药现象约20%-30%的ER+患者初始即对内分泌治疗无反应，可能与PI3K/AKT/mTOR通路异常激活或ESR1基因突变相关。获得性耐药机制长期使用CDK4/6抑制剂后，肿瘤通过RB1缺失、FGFR1扩增等旁路信号逃逸抑制，导致中位无进展生存期缩短至12-24个月。联合治疗局限性现有PI3K抑制剂（如阿培利司）虽能逆转部分耐药，但3级以上高血糖、皮疹等毒性限制其临床应用。跨线治疗困境一线CDK4/6抑制剂进展后，二线mTOR抑制剂（如依维莫司）的客观缓解率不足15%，亟需新型靶向药物突破。内分泌治疗临床疗效瓶颈耐药导致的生存率下降问题转移性患者生存差异内分泌耐药后转移性ER+乳腺癌5年生存率从敏感患者的40%骤降至12%-18%，内脏转移者预后更差。生活质量恶化耐药后疾病快速进展伴随骨转移疼痛、胸腔积液等并发症，60%患者ECOG评分下降≥2级。经济负担加剧耐药患者需接受更昂贵的后线治疗（如ADC药物），低收入国家患者因无法负担导致过早死亡风险增加3-5倍。内分泌耐药的定义与分型02原发耐药与继发耐药临床标准原发性耐药的核心特征：继发性耐药的关键表现：辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或晚期一线治疗6个月内疾病进展，提示肿瘤细胞存在固有耐药机制。可能与ESR1基因原始缺失、ER信号通路旁路激活等分子特性相关，需通过ctDNA检测早期发现。辅助治疗2年后复发或完成治疗12个月内转移，晚期治疗≥6个月后进展，反映肿瘤适应性进化。常见机制包括ESR1突变获得性、表观遗传修饰改变（如DNA甲基化异常）或肿瘤微环境重塑。ER信号通路变异型ESR1突变亚型：Y537S/D538G等热点突变导致雌激素受体构象改变，使药物无法有效结合，常见于芳香化酶抑制剂耐药。可通过液体活检动态监测，指导换用选择性雌激素受体降解剂（SERD）如氟维司群注射液。ER共调节因子异常：NCOA1/3扩增或ER磷酸化增强，导致配体非依赖性激活，对他莫昔芬片敏感性降低。分子生物学特征分类体系旁路信号激活型生长因子通路代偿：HER2/MET扩增或PI3K/AKT/mTOR通路突变，绕过ER依赖的增殖信号，需联合靶向药物（如依维莫司片）。细胞周期调控失控：CDK4/6-RB通路持续活化，使肿瘤细胞逃避G1期阻滞，需评估CDK4/6抑制剂（如帕博西尼胶囊）的续贯使用。分子生物学特征分类体系07060504030201耐药动态监测技术进展·###液体活检技术：整合多组学技术与影像学评估，实现耐药机制的早期预警与精准干预。通过ctDNA检测ESR1突变等动态变化，较传统影像学提前2-6个月预测耐药，灵敏度达85%以上。CTC计数联合PD-L1表达分析，可评估免疫微环境演变对内分泌治疗的影响。18F-FESPET/CT显像直接评估ER表达状态，区分真性耐药（ER丢失）与假性耐药（ER阳性但功能异常）。·###功能影像学创新：动态增强MRI参数（如Ktrans）量化肿瘤血管生成变化，提示旁路激活可能。ESR1突变相关耐药机制03受体结构变异与功能获得配体非依赖性激活ESR1突变（如Y537S/D538G）导致雌激素受体α构象改变，在缺乏雌激素条件下仍持续激活下游信号通路。突变体增强与转录激活因子（如SRC-3）的结合能力，同时减少与抑制因子（如NCOR1）的相互作用。突变体通过逃逸泛素-蛋白酶体降解途径，延长半衰期并增强靶基因转录活性。共调节因子异常募集蛋白稳定性增加组成性激活转录机制共调节因子募集异常突变型ERα可绕过正常配体依赖机制，直接募集SRC-3等转录共激活因子，驱动细胞周期相关基因(如CCND1)的异常表达。染色质重塑能力增强实验证明Y537S突变体与FOXA1的亲和力提高300%，显著增强对染色质封闭区域的开拓能力，激活促转移基因网络。非经典信号通路交叉激活突变ERα可通过IGF-1R/PI3K通路旁路激活，在临床浓度氟维司群存在时仍维持ERK1/2磷酸化。表观遗传修饰改变ESR1突变细胞显示全局性H3K27ac修饰增加，导致耐药相关基因(如MYC)超级增强子的异常激活。突变检测技术与临床应用液体活检动态监测采用ddPCR技术可检测血浆ctDNA中低至0.1%的ESR1突变等位基因，较传统组织活检提前4-6个月预测耐药发生。覆盖ESR1全部热点突变(包括E380Q、S463P等罕见位点)，同时检测PIK3CA/TP53等共突变，指导联合治疗方案选择。通过构建突变体转染系统，直接评估不同ESR1变异对Elacestrant等新型SERDs的敏感性差异。新一代测序(NGS)panel功能性报告基因检测PI3K/AKT/mTOR通路异常04常见于外显子9（E542K、E545K）和外显子20（H1047R），导致激酶活性增强，促进肿瘤细胞增殖和耐药。通路节点突变特征分析PI3KCA热点突变引起AKT1持续磷酸化，增强下游信号传导，与内分泌治疗耐药性显著相关。AKT1E17K激活突变通过TSC1/2缺失或RHEB过表达，导致mTORC1过度活化，驱动细胞代谢重编程和耐药表型。mTOR复合物1（mTORC1）异常激活AKT介导ERα-S167位点磷酸化，促进雌激素非依赖性转录激活，导致内分泌治疗耐药ERα直接磷酸化PI3K/AKT持续活化使FOXO3a滞留胞质，丧失对ER靶基因的负调控作用FOXO3a核质穿梭失调mTORC1通过调控组蛋白去乙酰化酶(HDACs)改变染色质开放性，影响ERα与DNA结合效率表观遗传重编程与ER信号的交叉对话代谢重编程在耐药中的作用PI3K/AKT激活HK2和PFKFB3，促进Warburg效应，提供耐药细胞快速增殖所需生物合成前体糖酵解增强mTORC1通过上调ASCT2转运体增加谷氨酰胺摄取，维持TCA循环以抵抗能量应激谷氨酰胺代谢依赖AKT磷酸化激活ACLY和FASN，导致脂筏重构和膜受体信号传导持续活化脂质合成异常细胞周期调控失调机制05CyclinD1-CDK4/6过度激活CyclinD1-CDK4/6复合物的过度激活常由PI3K/AKT/mTOR通路的持续活化驱动，导致细胞周期G1/S期转换失控。靶向抑制PI3K或AKT可部分逆转耐药，如Alpelisib（PI3Kα抑制剂）联合氟维司群的临床验证。信号通路异常CCND1基因扩增或CDK4/6获得性突变（如CDK6R31C）可导致CDK4/6抑制剂结合位点构象改变，降低药物敏感性。新型CDK2/4/6抑制剂（如库莫西利）通过增强CDK2抑制可部分克服此类耐药。基因扩增与突变RB1功能缺失突变RB1基因失活突变或缺失使CDK4/6抑制剂失去关键作用靶点，导致细胞周期持续进展。此类患者可能需转向非CDK4/6依赖的治疗（如AURKA抑制剂或ADC药物）。RB蛋白磷酸化异常E2F转录因子释放RB蛋白失活后，E2F家族转录因子持续激活下游增殖基因（如CyclinE/CDK2），推动细胞进入S期。联合CDK2抑制剂（如PF-07104091）可阻断此逃逸机制。表观遗传调控异常RB蛋白磷酸化状态受组蛋白去乙酰化酶（HDAC）影响，HDAC抑制剂（如恩替诺特）可恢复RB功能，增强CDK4/6抑制剂疗效。细胞周期检查点逃逸TP53突变或MDM2扩增导致p21表达缺失，削弱G1/S检查点功能。靶向p53-MDM2相互作用（如MDM2拮抗剂Idasanutlin）可能恢复检查点调控。p53通路缺陷CDK4/6抑制后，CyclinE-CDK2复合物代偿性上调，驱动细胞周期进展。双重抑制CDK4/6和CDK2（如辉瑞Atirmociclib）可协同阻断此逃逸通路。CyclinE-CDK2代偿激活0102生长因子受体通路激活06HER2/EGFR家族异常信号p95HER2作为截短形式缺乏曲妥珠单抗结合域但保留激酶活性，存在于30%HER2+乳腺癌中，与淋巴结转移风险增加相关。临床前模型显示拉帕替尼等TKI可克服此类耐药。Mucin-4通过物理遮蔽HER2结合位点及稳定HER2蛋白导致耐药，沉默Mucin-4可恢复曲妥珠单抗的ADCC效应。透明质酸聚合物同样通过空间位阻干扰抗体结合，需联合TKI或透明质酸酶抑制剂应对。HER2L755S等突变见于2%-3%乳腺癌，导致对拉帕替尼/妥卡替尼耐药但对来那替尼敏感。需通过基因测序而非常规IHC/ISH检测识别，突变谱系与药物选择密切相关。结构变异导致结合受损细胞外屏障形成激活性突变驱动耐药IGF-1R通过IRS-1与HER2形成交叉激活，下游PI3K/AKT/mTOR通路持续活化可绕过HER2抑制。临床前数据显示双重阻断HER2与IGF-1R可显著延缓耐药发生。代偿性通路激活EGFR/HER3与IGF-1R形成混合二聚体，维持下游信号传导。使用PEPDG278D等双靶降解剂可同时清除EGFR/HER2，阻断该逃逸机制。受体异源二聚化FGFR1/2扩增导致FRS2-ERK信号独立于HER2激活，促进细胞存活。患者源性异种移植模型证实FGFR抑制剂联合HER2靶向药可抑制肿瘤生长。FGFR扩增介导逃逸长期HER2抑制诱导FOXM1等转录因子上调，促进IGF-1R/FGFR表达。表观遗传调节剂联合靶向治疗可能逆转此类适应性改变。转录重编程效应IGF-1R/FGFR信号串扰01020304受体酪氨酸激酶抑制剂策略时序治疗优化交替使用曲妥珠单抗与TKI可预防克隆选择压力，动物实验显示序贯方案较单药延长无进展生存期2.3倍。需通过ctDNA监测动态调整策略。双靶点降解技术PEPDG278D蛋白通过结合HER2/EGFR胞外域诱导内化降解，在耐药模型中抑制66%RTKs和56%non-RTKs磷酸化，显著优于单抗效果。广谱激酶抑制设计来那替尼等不可逆pan-HER抑制剂可覆盖HER2L755S等突变，其吡咯并嘧啶骨架与Cys805共价结合确保持续靶点抑制。表观遗传学改变与耐药07DNA甲基化模式改变全基因组低甲基化耐药乳腺癌细胞中普遍存在基因组范围的DNA甲基化水平下降，导致基因组不稳定性和原癌基因异常激活，通过DNMT1/DNMT3a/DNMT3b甲基转移酶活性失衡实现。CpG岛高甲基化特定肿瘤抑制基因启动子区（如ESR1）发生异常高甲基化，导致基因沉默和内分泌治疗耐药，地西他滨可通过抑制DNMTs逆转该表观遗传沉默。5hmC缺失特征TET酶介导的5mC羟甲基化过程受阻导致5hmC水平降低，影响ERα与TET2的双向调控环路，与他莫昔芬耐药显著相关。组蛋白修饰景观重塑H3K27me3异常富集Polycomb抑制复合物2（PRC2）催化产生的抑制性标记在耐药细胞中过度沉积，导致细胞周期调控基因（如CDKN2A）表达受抑。H3K4me3/H3K27ac动态失衡激活型标记（H3K4me3）与抑制型标记（H3K27me3）在耐药相关基因启动子区呈现"二价域"特征，使细胞处于可塑性增强状态。HDACs过度表达组蛋白去乙酰化酶（如HDAC1/3）上调导致染色质紧缩，抑制DNA损伤修复基因（如BRCA1）转录，促进PARP抑制剂耐药。SETDB1介导的H3K9me3异常该甲基转移酶通过沉默内源性逆转录病毒元件（ERVs）抑制Z-RNA产生，削弱免疫原性细胞死亡（ICD）效应。染色质可及性变化特征三维基因组结构变异CTCF介导的染色质环在ERα增强子-启动子互作区域发生断裂，导致雌激素信号通路持续激活。核小体定位异常ATAC-seq揭示紫杉醇耐药细胞中微管相关基因（如TUBB3）启动子区核小体占据率增加，限制转录机器结合。耐药相关超级增强子重塑FOXM1等转录因子结合位点周边出现染色质开放区域重构，驱动细胞周期蛋白（如CyclinD1）过表达。肿瘤微环境重塑作用08免疫抑制性微环境形成肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化M2型巨噬细胞通过分泌IL-10和TGF-β等细胞因子，抑制T细胞功能，促进免疫逃逸和耐药性。调节性T细胞（Tregs）浸润Tregs通过CTLA-4和PD-1等免疫检查点分子，抑制效应T细胞的抗肿瘤活性，削弱内分泌治疗响应。髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增MDSCs通过精氨酸酶和活性氧（ROS）等机制，抑制CD8+T细胞增殖，促进肿瘤微环境的免疫耐受。细胞外基质重塑屏障CAF分泌促耐药因子成纤维细胞产生的纤维连接蛋白(FN)和胶原蛋白形成致密物理屏障，限制药物渗透并维持肿瘤干细胞(BCSC)生态位。癌症相关成纤维细胞(CAF)通过分泌HGF、IGF-1等生长因子激活肿瘤细胞替代信号通路(如MET/ERBB3)，绕过雌激素受体依赖的生长模式。基质刚度增加通过整合素-FAK-YAP通路激活EMT程序，增强肿瘤细胞可塑性及耐药表型。肿瘤细胞释放TGF-β诱导CAF活化，而活化的CAF又通过WNT/β-catenin通路促进BCSC干性维持，形成正反馈循环。机械力信号传导双向旁分泌信号传导成纤维细胞交互作用血管异常化导致药物递送障碍病态血管结构紊乱伴基底膜不完整，造成局部缺氧和酸中毒，不仅降低药物浓度还诱导HIF-1α介导的生存通路激活。VEGF非依赖促存活机制耐药肿瘤细胞通过ANGPT2/TIE2信号维持内皮细胞存活，同时血小板衍生生长因子(PDGF)刺激周细胞覆盖保护血管。血管拟态形成肿瘤细胞通过上皮-间质转化获得内皮样表型，形成无内皮细胞的管腔结构，直接参与血液供应并逃避免疫监视。血管新生促进耐药cGAS-STING通路新发现09天然免疫信号失活机制通过泛素-蛋白酶体途径介导的STING蛋白稳定性下降，使其在耐药细胞中表达水平不足正常细胞的30%。耐药细胞中cGAS的DNA结合能力显著降低，导致无法有效识别胞质dsDNA，阻断下游STING通路的激活。耐药细胞中cGAS启动子区域呈现高甲基化状态，组蛋白修饰（如H3K27me3）导致其转录活性被抑制。cGAS从核周区域向溶酶体错误定位，导致其无法接触泄漏至胞质的线粒体DNA（mtDNA）。cGAS酶活性抑制STING蛋白降解加速表观遗传沉默细胞定位异常与AKT的正反馈环路激活的AKT激酶直接磷酸化STING第366位丝氨酸，阻碍其与TBK1的结合，抑制干扰素基因刺激蛋白（STING）功能。AKT过度磷酸化STINGAKT通过竞争性结合TBK1的激酶结构域，阻断TBK1-IRF3信号轴，导致I型干扰素（IFN-β）产生减少50%以上。TBK1活性受抑AKT-mTOR通路激活促使细胞转向糖酵解代谢，降低NAD+/NADH比例，间接抑制cGAS的酶活性。代谢重编程效应010203免疫微环境特征耐药区域显示CD8+T细胞浸润减少70%，同时调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）富集，形成免疫抑制性生态位。通路活性空间异质性肿瘤边缘区cGAS-STING通路相关基因（如CXCL10、ISG15）表达量较中心区高3倍，提示局部免疫逃逸差异。ENPP1过表达热点耐药细胞簇中胞外核苷酸焦磷酸酶（ENPP1）表达上调，加速cGAMP降解，使STING激动剂疗效降低。三级淋巴结构缺失对比敏感组，耐药组肿瘤内B细胞滤泡和生发中心形成减少，与cGAS-STING通路失活呈显著负相关（r=-0.82）。空间转录组学证据现有靶向治疗策略评估10完全拮抗与降解机制相比肌肉注射的氟维司群，口服SERD（如Giredestrant）显著提升患者依从性，且药物代谢动力学优化，实现更稳定的血药浓度。给药便捷性突破耐药逆转潜力针对CDK4/6抑制剂治疗失败或ESR1突变（晚期患者突变率约30%）人群，口服SERD在EMERALD等研究中显示更优无进展生存期（PFS），成为二线治疗新选择。口服SERD（如TFX06、艾拉司群）通过高亲和力结合ERα并诱导其泛素化降解，对野生型和ESR1突变型受体均有效，克服传统氟维司群不完全降解的缺陷。SERD类药物临床应用CDK4/6抑制剂疗效分析一线治疗基石地位与芳香酶抑制剂联用可显著延长ER+/HER2-晚期患者PFS，但约40%-50%患者最终产生耐药，伴随ESR1突变累积。耐药后治疗困境耐药后疾病进展迅速，且后续治疗方案有限，需联合SERD或PI3K抑制剂等策略突破瓶颈。中性粒细胞减少风险如瑞波西利需剂量调整（如减至400mg），影响疗效持续性，需密切监测血常规。联合用药探索临床尝试与SERD或ADC药物（如德曲妥珠单抗）联用，以延缓耐药并提升生存获益。PI3K/mTOR抑制剂局限性靶点通路复杂性PI3K/mTOR信号通路的代偿激活机制导致单药疗效有限，且易引发高血糖、皮疹等不良反应。联合治疗毒性叠加与内分泌药物或CDK4/6抑制剂联用时，毒性（如肝肾功能损伤）可能限制临床应用，需个体化权衡获益风险。需依赖基因检测（如PIK3CA突变），但突变阳性患者中仍有部分对治疗无响应，存在分子异质性。患者筛选挑战新型联合治疗策略11STING激动剂通过激活cGAS-STING通路增强抗肿瘤免疫，AKT抑制剂则阻断PI3K/AKT/mTOR通路，双重抑制肿瘤生长与转移。STING激动剂+AKT抑制剂激活先天免疫与阻断信号通路协同作用联合用药可下调雌激素受体（ER）的异常激活，克服因PI3K/AKT通路突变导致的内分泌治疗耐药性。逆转内分泌耐药机制STING激动剂促进树突细胞成熟和T细胞浸润，AKT抑制剂减少免疫抑制性细胞（如Tregs）的募集，协同提升免疫治疗效果。增强肿瘤微环境免疫应答表观遗传药物组合方案HDAC抑制剂应用染色质重塑策略DNA甲基化调节多靶点协同干预恩替司他通过增加组蛋白乙酰化水平，恢复ERα基因表达敏感性，克服ESR1突变导致的耐药性低剂量地西他滨联合内分泌治疗可逆转启动子异常甲基化，恢复CDKN2A等抑癌基因功能靶向EZH2甲基转移酶的抑制剂可解除对ERα信号通路的表观沉默，使耐药细胞重新敏感化临床数据显示HDACi+AI方案较单药延长PFS4.1个月，客观缓解率提升2.3倍免疫检查点抑制剂探索PD-1/PD-L1抑制剂联用虽然单药疗效有限，但联合CDK4/6抑制剂可增强T细胞浸润，改变免疫冷肿瘤微环境特征CTLA-4阻断策略与放疗序贯应用时，可诱导远隔效应并提高肿瘤突变负荷的免疫原性STING通路协同激活临床前研究表明cGAS-STING激动剂可逆转PD-1耐药，使CD8+T细胞浸润增加5-7倍双免疫检查点阻断PD-1/LAG-3双抗在TNBC中显示潜力，可能适用于部分高度甲基化表型的HR+耐药患者耐药预测与监测体系1201循环肿瘤DNA（ctDNA）检测通过高通量测序分析ctDNA突变谱，实时监测耐药相关基因变异（如ESR1突变），指导治疗策略调整。循环肿瘤细胞（CTC）分离与表征利用微流控技术捕获CTC，评估其激素受体表达状态及下游信号通路激活情况，预测耐药风险。外泌体miRNA标志物分析检测肿瘤来源外泌体中特定miRNA（如miR-221/222）表达水平，作为早期耐药预警的生物标志物。液体活检技术应用0203多组学整合分析平台基因组-转录组关联结合WES测序与RNA-seq数据，揭示获得性耐药相关的基因突变（如RB1缺失）与下游信号通路激活的关联性。蛋白-代谢网络通过质谱技术检测血浆中PI3K/mTOR通路相关磷酸化蛋白及代谢物（如乳酸堆积），评估通路抑制效果。表观遗传学标记分析ctDNA甲基化模式（如BRCA1启动子高甲基化）与内分泌治疗敏感性的相关性。动态疗效评估模型ctDNA清除率量化基于治疗前后ctDNA突变等位基因频率（MAF）变化，建立预测PFS的数学模型。02040301影像-分子联合评分将RECIST标准与ctDNA负荷、CTC计数相结合，提高疗效评估的准确性。耐药克隆进化追踪通过纵向ctDNA测序重建亚克隆演化树，识别导致继发耐药的驱动突变（如ESR1Y537S）。机器学习预测系统利用临床数据（如既往CDK4/6i治疗周期）和分子特征训练AI模型，预测二线治疗响应概率。个体化治疗决策路径13分子分型指导方案选择LuminalA型特征识别三阴性型特殊策略LuminalB型分层干预表现为雌激素受体和孕激素受体阳性，HER2阴性且Ki-67低表达，治疗核心为长期内分泌治疗（如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂），通常无需强化化疗，需通过免疫组化明确受体状态以制定精准方案。激素受体阳性伴HER2扩增或Ki-67高表达，需结合HER2状态选择治疗，HER2阴性者采用内分泌联合化疗，HER2阳性者需加用曲妥珠单抗等靶向药物，绝经前患者可联用卵巢功能抑制剂。缺乏ER/PR/HER2表达，以蒽环类/紫杉类化疗为主，BRCA突变患者可尝试PARP抑制剂，PD-L1阳性者考虑免疫检查点抑制剂，需通过基因检测指导靶向治疗选择。耐药机制匹配治疗策略PAM通路异常激活应对针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异导致的耐药，采用靶向PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂（如Alpelisib），我国约57%的HR+/HER2-晚期患者存在此类变异，需通过基因检测确认靶点。RB1缺失及周期蛋白失调处理CDK4/6抑制剂耐药后若出现RB1功能丧失，可换用口服SERD（如氟维司群）或抗体偶联药物（如恩美曲妥珠单抗），需动态监测循环肿瘤DNA以捕捉耐药信号。FGFR/RAS通路干预FGFR扩增或RAS/MAPK激活时，联合极光激酶A抑制剂或MEK抑制剂，需通过二次活检明确分子改变，避免跨线使用同机制药物。表观遗传调控补救Hippo通路失活或FAT1缺失患者可尝试组蛋白去乙酰化酶抑制剂，需结合表观遗传学检测调整治疗顺序。全程管理流程优化动态监测体系建立每2-3个周期通过影像学、肿瘤标志物及液体活检评估疗效，耐药早期采用NG