GLP-1RA与糖尿病：风险防控与治疗优化

GLP-1RA与糖尿病：风险防控与治疗优化SGLT2抑制剂溴麦角环肽考来维仑DPP-4抑制剂吸入性胰岛素

普兰林肽

GLP-1受体激动剂格列奈类噻唑烷二酮类人胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂人胰岛素动物胰岛素

磺脲类19101920193019401950196019701980199020002010年份·美国医生Frederick

Allen著名的极低能量(400-500千卡/天)

的饥饿疗法，被称为“Allen

Die”

治疗·虽然饥饿疗法延长了生命，但也

带来了痛苦，患者往往死于营养不良·

Elliott

Joslin

20世纪最著名的糖

尿病专业医师·首先倡导对患者进行糖尿病教育·发现通过饮食与运动可以降低

20%的死亡率·

并于1916年编著了《糖尿病的

治疗》学术界对糖尿病的认识和治疗的探索经历了漫长的阶段“大量排尿，四肢肌肉消解

从尿液排出；一种慢性疾

病，一旦患病消瘦越快、死

亡越快”1922年胰岛素用于糖尿病治疗后，各种降糖

药物不断涌现，开创了强化治疗的新纪元胰岛素问世前，饮食和运动干预

是糖尿病主要的治疗手段3000年前，古埃及人最早描述糖尿病糖尿病治疗的药物种类双胍类

糖尿病的特征

目录糖尿病是一种慢性、进展性疾病随着病程的进展，患者血糖升高起病

确诊餐后血糖空腹血糖-5

01

0

152型糖尿病病

程(

年

)

-10糖尿病前期胰岛β细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗贯穿整个糖代谢异常阶段T2DM相对数量胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛β细胞分泌缺陷糖耐量受损

糖尿病胰岛β细胞功能下降和胰岛素抵抗共同促进2型糖尿病的进展，也是患者血糖升高的主要原因高血糖的原因T2DM:2型糖尿病

糖尿病患者体内GLP正常人肠促胰素效应降低血糖，维持血糖稳态

血糖稳态受损

(高血糖)-1分泌减少也会导致血糖升高分泌减少肠促胰素效应受损糖尿病

患者GLP-1静脉葡萄糖刺激后胰岛素浓度变化

进食后胰岛素浓度变化300-早期分泌相200

-150

-第二时相10

20

30

(min)胰岛β细胞功能是指β细胞合成、储存以及脉冲式分泌胰岛素维持血糖正常的能力。

胰岛素脉冲式分泌是胰岛β细胞功能正常的标志1。8007700-600500-300-200-100-6

am

胰岛β细胞功能的概念给予静脉葡萄糖刺激后，胰岛β细胞以双相模式分泌胰岛素，通常称为第一时相(0-

i

i

10

min)

和第二时相(10min

后，2-3h

达到平台);进食后，20-30min

后出现胰岛素峰值，通常称为早期分泌相正常人葡萄糖刺激后血浆胰岛素浓度变化3正常人24h胰岛素分泌曲线1.中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组.中华糖尿病杂志.2022;14(6)):533-543.2.

Polonsky

Ksetal.NEnglJMed.1996

Mar21;334(12):777-83.3.Andrea

Caumo

et

al.AmJPhysiolEndocrinol

Metab.2004Sep;287(3):E371-85.早餐

午餐

晚餐胰

岛

素

分

泌

(

p

m

o

/

m

i

n

)第一时相胰

岛素水平

(pmo

l/L)250-3507——反映刺激后的胰岛素分泌FINS:空腹血清胰岛素；

FCP:空腹血清C肽；AUC₁:糖负荷后胰岛素曲线下面积；MBCI:修正的胰岛β细胞功能指数；Ip:胰岛素峰值；lo:

胰岛素基础值；PI:胰岛素原；HOMA-β:稳态模型评估β细胞功能指数；SU:

磺脲类中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组中华糖尿病杂志.2022;14(6):533-543.第一时相胰岛素分泌FCP测定不受胰岛素的干扰适合于流行病学研究以及临床治疗后的评估(胰岛素、SU等促泌剂除外)正确评估胰岛β功能的方法及临床意义FINS反映非葡萄糖刺激下的β细胞胰岛素分泌功能准确反映各个时相的胰

岛素分泌量，是胰岛β细胞功能评估的金指标AUC₁精氨酸刺激试验高葡萄糖钳夹试验胰高糖素试验Ip/lo

HOMA-β糖负荷后胰岛素增值

与血糖增值的比值反映静脉高糖刺激下胰岛β细胞急性反应能力适用于非胰岛素治疗

的糖尿病患者随糖尿病病程增加而增加粗判胰岛素分泌功能反映早时相胰岛素分泌反映残存β细胞功能PI/FINSMBCI使用C肽评估使用胰岛素评估正常人群

0.27×FCP(pmol/L)/(

FPG-3.5)+5020×FINS/(FPG-3.5)

糖尿病人群

0.27×FCP(pmol/L)/(FPG

-3.5)HOMA-β:稳态模型评估β细胞功能指数；FINS:空腹血清胰岛素；FPG:空腹血浆葡萄糖；FCP:空腹血清C肽》HOMA-β是对FINS/FPG简化指数的修正，如考虑外源性胰岛素的影响，可使用C肽来代替胰岛素进行评估。

不足之处是受胰岛素抵抗的干扰，会高估β细胞功能。HOMA-β是临床试验中最常用的β细胞功能评估指标之HOMA-β中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组.中华糖尿病杂志.2022;14(6):533-543.一10080饮食、磺脲类药物

或二甲双胍治疗-10-8

-6

-4-2

0

24

6自诊断的时间(年)通过空腹血糖和胰岛素水平的稳态模型(HOMA)

进行评估，T2DM诊断时，β细胞功能仅剩50%随着自然病程进展，胰岛β细胞功能持续衰减饮食、磺脲类药物或二甲双胍治疗无法遏制胰岛β细胞功能的下降趋势根据胰岛素β功能下降趋势推算，在T2DM发生

前10-12年胰岛β细胞功能可能已经开始下降

新诊T2DM患者β细胞功能仅剩50%,随病情进展持续衰减UKPDS研究β细胞功能下降示意图T2DM:2型糖尿病；HOMA:

稳态模型胰岛β

细

胞

功能

(

%

)200<5.6NGT100%80%60%40%20%0

%

+2T2DM发展过程中，胰岛β细胞功能和质量不断下降T2DM:2

型糖尿病；DI:

葡萄糖处置指数，其计算公式为△I/△G÷IR,△I

为胰岛素增量，△G

为葡萄糖增量，IR

为复合胰岛素敏感性指数(composite

ISI),即OGTT高胰岛素钳夹试验测定的全身胰岛素

灵敏度；NGT:正常糖耐量；IGT:糖耐量减退；IFG:空腹血糖受损；2hPG:餐后2小时血糖；OGTT:口服葡萄糖耐量试验为排除胰岛素抵抗的影响，将388例NGT、IGT或T2DM

人群根据消瘦

和肥胖进行分组，采用OGTT评估2hPG与胰岛β细胞功能(DI)的相关

性。结果显示，无论是消瘦还是肥胖患者，β细胞功能都已经下降，且下降程度没有显著差异T2DM发展过程中胰岛β细胞质量的变化3,4T2DM发展过程中DI的变化1,2对124例尸检的胰腺组织进行评估，发现从NGT到T2DM,

患者胰岛

β细胞质量不断下降2hPG<13.3

<15.6

>17.8(mmol/L)<7.8

<11.1IGT置

指

数

(

D

I

(β细胞质

量

(

%

(》一项来自中国的横断面研究纳入4个大学附属医院的4792例成年T2DM患者，根据糖尿病病程(间隔1年)将参与者分为21个组，利用HOMA2-β评估不同病程组患者的β细胞功能，评价β细胞功能的年下降情况。发现与糖尿病病程<1年的患者相

比，有10年和20年糖尿病史的患者β细胞功能分别下降13.59%和32.49%,提示β细胞功能每年下降2%0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1

0

11

1

2

1

3

1

4

1

5

1

6

17

1

8

1

92

0

年0%--7.49%-10.71%-13.59%

-13.48%

-13.82%-19.59%

-20.51%

-19.70%

-20.-21.20%

-20.97%-25.00%

我国T2DM患者β细胞功能每年下降2%,病程越长下降幅度越大-5.99%-10%--15%-20%--25%-30%-35%-40%--15.21%

-15.67%T2DM:

2

型糖尿病；HOMA2-β:稳态模型2估计β细胞功能指数-34.10%-32.49%-32.03%-5%-

-3.23%28%-24.19%-2相比基线的改变糖尿病治疗药物中的GLP-1RA延缓糖尿病需要综合管理糖尿病患者并发症的风险

目录糖尿病的特征HbA₁c

>7.0%并发症风险增加HbA₁

<

7.0%并发症风险低5

6

7

8

9

1

0

11

12

随着血糖升高，糖尿病并发症风险也在不断增加HbA1(

%)糖化血红蛋白(HbA₁

e)与糖尿病患者微血管并发症危险性的关系曲线并发症危险性4

随病程延长，胰岛β细胞功能不断恶化，并发症相继出现餐后血糖空腹血糖糖尿病前期微血管并发症大血管并发症2型糖尿病β细胞功能胰岛素抵抗胰岛素分泌5

10

15病程(年)

-100确诊-5起病》

一项横断面研究纳入1533例非胰岛素治疗的T2DM患者，根据C肽水平分成四组，评估β细胞功能和微血管病变的相关性。回归分析结果显示，C肽水平越高，DR发生率越低，AER越低一项横断面研究纳入672例无心血管疾病并发症的T2DM患者，

采用OGTT后IGI评估β细胞功能和糖尿病并发症的相关性。结果

显示，IGI越高，微量白蛋白尿发生率越低T2DM:

2型糖尿病；DR:糖尿病视网膜病变；AER:尿白蛋白排泄率；OR:比

值

比

；CI:置信区间；OGTT:口服葡萄糖耐量试验；IGI:胰岛素生成指数，负荷后30min胰岛素(或C肽)增值与血糖增值的比

值=Al₃o/△G₃0胰岛β细胞功能与糖尿病患者微血管病变相关回归分析β/

OR*95%CIPAER(μg/ml)

β:-

0.55

-0.71,-0.39

<0.00001DR(%)OR:0.820.72,0.940.0045不同C肽水平的微血管病变情况及回归分析1不同IGI水平的微量白蛋白尿发生率及回归分析2回归分析OR*95%CIP微量白蛋白尿(%)0.520.30,0.920.0220000001126618.3002AER(μg/ml)*β为标准化回归系数，β<0表示C肽水平与AER呈负相关；

OR为比值比，OR<1表示C肽水平与DR发生率呈负相关。30.4

30.40018四分位数1

四分位数2

四分位数3

四分位数4四分位数1四分位数2

四分位数3四分位数4*OR为比值比，OR<1表示IGI水平与微量白蛋白尿发生率呈负相关120-80

-60

-40-102.312.0微量白蛋白尿发生率%10.944.1201014.859.430

-20

-发生率%DR(%)36.323.8>通过胰岛素钳夹试验和数学建模，绘制OGTT葡萄糖/C肽反应曲线评估806例T2DM

患者胰岛素敏感性和β细胞功能和糖尿病

并发症的相关性。多元回归分析结果显示，糖尿病患者基线β细胞功能是大血管病变的独立预测因子(OR=0.92

,95%CI:0.86,

0.99,P=0.023)注：上图高血压(

OR2.93,P=0.001)、年龄(每增加一岁，OR1.07,P<0.001)、性别(男性，OR

2.15,P=0.005)和吸烟(OR

2.38,P<0.001)均为大血管病变的独立预测因素；

OR为比值比，

OR<1表示该暴露因素与大血管病变发生率呈负相关，OR>1表示该暴露因素与大血管病变发生率呈正相关OGTT:口服葡萄糖耐量试验；

T2DM:2型糖尿病；CI:置信区间胰岛β细胞功能与糖尿病患者大血管病变相关UKPDS33提示：HbA₁c<7%,微血管并发症风险及所有糖尿病相关终点风险均显著降低UKPDS33:在中位随访10年期间，强化治疗组的中位HbA1c

为7.0%,标准治疗组中位HbA₁为7.9%。与标准治疗

组相比，强化治疗组微血管并发症风险降低25%,所有糖尿病相关终点风险降低12%,与糖尿病相关死亡率降低10%,全因死亡率降低6%;强化治疗组所有糖尿病相关终点大部分风险降低与微血管并发症风险降低25%相关。,英国前瞻性糖尿病研究；所有糖尿病相关终点：猝死、高血糖或低血糖导致死亡、致死性或非致死性心梗、心绞痛、心衰、卒中、肾衰、截肢、玻璃体出血、视网膜病变需要光凝手术、单眼盲、白内障

摘除术；

,

糖化血红蛋白强化治疗组微血管并发症风险显著降低25%强化治疗组所有糖尿病相关终点风险降低12%研究研究研究研究研

究

结

果发

生

事

件

的

患

者

比

例

%发

生

事

件

的

患

者

比

例

%随机化后时间年随机化后时间年强化治疗组微血管并发症风险降低24%1.47p=0.01

p=0.0011.20.8-0.

60.4一199719992001200320052007年份长期随访显示

₁c<7%,强化治疗组仍维持微血管和大血管获益UKPDS80:在UKPDS主体实验结束后，对3277例T2DM患者进行10年随访，以确定主体试验的微血管获益是否持

续存在，同时明确强化治疗是否对大血管结局有长期影响。长期随访显示，强化治疗组微血管疾病风险、心肌梗死风险、所有糖尿病相关终点风险及全因死亡率风险均显著降低UKPDS80,即UKPDS研究10年延长期随访研究；所有糖尿病相关终点：猝死、高血糖或低血糖导致死亡、致死性或非致死性心梗、心绞痛、心衰、卒中、肾衰、截肢、玻璃体出血、视网膜病变需要光凝手术、单眼盲、

白内障摘除术；上图中红色方块表示研究结束时的总体值，蓝色菱形表示监测期间的年度值，p

值为趋势p值。HbA

₁

,糖化血红蛋白；T2DM,2型糖尿病UKPDS80:HbA强化治疗组全因死亡率

风险降低13%强化治疗组所有糖尿病

相关终点风险降低9%强化治疗组心肌梗死

风险降低15%199719992001200320052007年份199719992001200320052007年份199719992001200320052007年份p=0.052

p=0.01

1.2

-VADT研究

ADVANCE研究

ACCORD研究UKPDS研究0.80.

60.4L0.

8-0.

6-0.4一0.8-0.6-

0.4-长期

随

访p=0.006p=0.04p=0.03p=0.44风险比风险比风险比1.2研究设计随机分组强化治疗：最大剂量(

N=892)1791例T2DM患者标准治疗：最大剂量的一半(

N=899)2000年到达研究终点时·标准治疗组中位HbA₁c为8.4%·

强化治疗组中位HbA₁c为6.9%VADT研究：纳入了1791例患有T2DM(平均HbA₁c为9.4%)的退伍军人，随机分组给予标准降糖治疗或强化降糖治

疗，主要研究终点为从随机分组到第一次发生主要心血管事件的时间。中位随访5.6年后，结果提示，HbA₁c<7%,

可延缓蛋白尿进展正常进展至微量白蛋白尿后，继而进

展至大量白蛋白尿36/703(5.1)20/693(2.9)0.04任何白蛋白尿增加97/703(13.8)63/693(9.1)0.01结局标准治疗组(N=899)强化治疗组(N=892)p值人数/整体人数(%)VADT研究提示：HbA1c<7%,可延缓蛋白尿发生及进展VADT,

退伍军人糖尿病研究；体重指数(BMI)≥27kg/m²

的患者：起始二甲双胍+罗格列酮，强化治疗组用最大剂量，标准治疗组用最大剂量的一半；BMI<27kg/m2

的患者：起始格列美脲+罗格列酮，强

化治疗组用最大剂量，标准治疗组用最大剂量的一半；其他心血管危险因素的管理两组相同：血压、血脂、阿司匹林、教育和锻炼；T2DM,2型糖尿病；HbA₁c,糖化血红蛋白与标准治疗组比较，强化治疗组蛋白尿进展的患者更少主要纳入标准·

年龄≥41岁·

HbA₁27.5%·

预期寿命≥7年正常进展至微量白蛋白尿或大量白

蛋白尿UKPDS研究

VADT

研究ADVANCE研究

ACCORD研究68/463(14.7)

44/442(10.0)

0.032008年试验开始后第10年，两组患者主要心血管不良事件发生率存在差异主要心血管不良事件10年随访，两组有差异HR,0.83(95%CI,0.70-0.99)P=0.044

8试验开始后时间(年)126154VADT研究10年随访：强化治疗组可显著降低主要心血管不良事件风险达17%VADT-F:对VADT研究纳入的1791例T2DM患者进行长期随访，主要研究终点是到首次发生主要心血管不良事件

的时间。随访9.8年时，强化治疗组主要终点风险显著低于标准治疗组，每1000人年有8.6个主要心血管事件的绝对风险降低VADT-F,VADT

研究的随访研究；主要心血管不良事件包括：心脏病发作、卒中、新发或恶化的充血性心力衰竭、缺血性坏疽截肢或心血管相关死亡；HR,

风险比；CI

,

置信区间；T2DM,2

型糖尿病1.000.75

0.

500.00

0患者数量标准治疗强化治疗ADVANCE研究

ACCORD研究VADT

研究未发生终点事件7327454755

1162

6650UKPDS研究899892352385标准治疗强化治疗的概率10ADVANCE研究：控制HbA₁c≤6.5%未减少主要大血管事件，还可能增加住院风险ADVANCE研究：11140例T2DM患者被随机分配为标准治疗和强化治疗组，研究主要终点为主要大血管事件和主

要微血管事件的复合终点，强化治疗组血糖控制目标为HbA₁≤6.5%。经过中位5年的随访，强化治疗组HbA₁

平均

水平为6.5%,标准治疗组HbA1c平均水平为7.3%随访时间(月)

强化治疗组更优

标准治疗组更优ADVANCE-ON:

后续对患者的血糖控制情况中位随访5.4年，强化治疗不改善生存率，无大血管及微血管获益ADVANCE,

糖尿病与血管疾病行动：达美康缓释片与百普乐对照评估研究；强化治疗组目

标HbA₁c水平≤6.5%;标准治疗组目标HbA₁c水平根据当地指南确定；主要大血管事件：心血管死亡、非致死性

心梗、非致死性卒中；主要微血管事件：新发或加重的肾病和视网膜病变；ADVANCE-ON,ADVANCE

研究的随访研究；T2DM,2

型糖尿病；CI,

置信区间；HbA1c,糖化血红蛋白2501(44.

9)

2381(42.8)

-7(-

13至-1)0.5亚组标准治疗组住院强化治疗组54

60

66P=0.320

6

1218

24

30

364248研究终点时，强化治疗组未显著减少主要大血管事件且强化治疗组增加住院风险强化治疗组

标准治疗组(N=5571)(N=5569)患者人数(%)2520151

00·ADVANCE研究主要大血管事件相对风险降低(95%CI)风险比(95%

CI)ACCORD研究UKPDS研究累

积

发

生

率

(

%

)VADT研究HbA₁≤6.5%未减少主要大血管事件，还可能增加低血糖和体重增加风险ACCORD研究：纳入10251例T2DM患者，随机接受强化治疗方案(目标HbA1c<6.0%)或标准治疗方案(目标HbA₁1c为

7.0-7.9%)。主要终点为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的复合终点。因强化治疗组出现较高死亡率，

平均中位随访3.5年停止强化治疗。到达研究终点时，强化治疗组中位HbA1c为6.4%,标准治疗组中位HbA₁c

为7

.5%ACCORDION:后续中位随访8.8年，无显著大血管获益，心血管死亡风险仍增加ACCORD,糖尿病心血管风险控制行动；ACCORDION,ACCORD

研究的随访研究；T2DM,2

型糖尿病；HbA₁e,

糖化血红蛋白事件数

风险比72333039321

25113833402844382225011.0强化治疗组更优

标准治疗组更优p<0.00116210000强化治疗组

标准治疗组p<0.001300

7250-200-150

-100-00强化治疗组未减少主要终点的心血管事件且低血糖风险及体重增加超过10kg风险显著更高亚组整体既往有心血管事件性别基

线

年基线种族ACCORD研究：UKPDS研究VADT研究ADVANCE研究患者数102516,6433,6083,9526,2996,7993,4724,8685,

3603,6476,604否是女性男性<

65岁≥65岁≤8%>8%非白种人白种人p值0.00.

74

0.65

0.030.29需要协助的低血糖事件体重增加超过10kgACCORD研究不同亚组主要终点*强化治疗组

标准治疗组患者比例(%)患者比例(%)2007278研究终点时HbA1值(强化治疗vs标准治疗)微血管并发症心血管并发症心血管死亡HbA₁₆

<7%改善患者结局，长期随访发现心血管并发症及心血管死亡风险减少》UKPDS

2,37.0%vs

7.9%VADT

4,56.9%vs

8.4%N/RHbA₁

≤6.5%短期可以带来微血管获益

，但长期随访发现心血管死亡风险增加ADVANCE

6,76.5%vs

7.3%ACCORD8,96.4%vs

7.5%风险减低风险无差异

风险升高

最初结局

长期随访*,观察到终末期肾病有改善，其他微血管并发症无显著差异；+,糖尿病相关死亡；N/R,

未报告；HbA1c,糖化血红蛋白多项经典研究显示HbA₁c控制越低并不代表并发症及心血管死亡风险越降糖管理目标设定需考虑微血管、大血管综合获益·

一

般

成

人T2D患者HbA₁c

的控制目标定为

<7.0%,可兼顾大血管、微血管获益与发生不

良事件(低血糖、体重增加)风险之间的平衡·

特殊人群分层：老年人≥65岁、有严重低血糖

风险、合并多种并发症或预期寿命短者可放

宽至7.5%-8.0%,部分极高危人群可放宽至<8.5%。·年轻、病程短、无并发症且低血糖风险较低

者，可追求更严格目标<6.5%

基于上述证据，最新中国糖尿病指南推荐HbA1c控制目标设定为<7%·

对于大多数非妊娠成年T2DM患者，合理

的HbA₁c控制目标为<7.0%·制订HbA₁c

控制目标应兼顾大血管、微血

管获益与发生不良反应(低血糖、体重增加

等)风险之间的平衡2023版

中国2型糖尿病防治指南2020版中国糖尿病防治指南HbA₁c

糖化血红蛋白；T2DM,

2型糖尿病CHINESE

DIABETESSOCIETY

中

华医

学

会

卷

尿高

学

分

会◆

大多数患者应将HbA₁c≤6.5%作为目标值，可能

还需要空腹血糖(FPG)<6.1mmol

/L,

餐后2小时

血糖(PPG)<7.8mmol/

L◆预期寿命有限、严重低血糖病史、无症状低血糖、

终末期肾病等患者可设定较宽松的目标(如HbA₁c7.0%-8.0%)◆推荐在没有显著低血糖或其他治疗的不良影响

情况下，HbA₁c控制目标<7.0%◆

为了减少1型和2型糖尿病的微血管并发症风险，

糖尿病早期时HbA₁控制目标应<7.0%

国外权威指南HbA1c标准设定略有差异2024版ADA指南2022版ADA/EASD联合共识2023版AACE指南AACECOMPREHENSIVETYPE2

DIABETESMANAGEMENTALGORITHMHbA₁c,

糖化血红蛋白；ADA,

美国糖尿病协会；EASD,

欧洲糖尿病研究协会；AACE,美国临床内分泌医师学会AmericanDiabetesAssociation。EuropeanAssociationfortheStudyof

Diabetes◆诊断标准：HbA₁≥6.5%,糖尿病前期(中度高血

糖)的范围为5.7%-6.4%◆

控制目标分5个层级：健康良好治疗风险低需<6.5%;大

多数成年人健康老年人<7.0%;脆性糖尿病和低血糖风

险高者<7.5%;病情复杂的老年群体<8.0%;健康极差、

预期寿命有限者无明确控制目标。HbA₁c,

糖化血红蛋白；ADA,

美国糖尿病协会；控制目标：一般目标为HbA₁c<7.0%,

同时强调个体化调整，如老年人患者可以适当

放宽至7

.0%-8

.0%,孕妇需严格控制在

6.0%以下标准设定主要集中在诊断标准和控制目标两方面2025版ADA

指南2025国际糖尿病联盟IDF

国外权威指南诊断标准同ADA0

1HbA₁

c控制目标<7.0%,可带来微血管获益，并降低大血管

病变及全因死亡的风险02HbA₁c控制目标≤6.5%并不降低主要大血管不良事件，还有

可能增加低血糖、体重增加及其他风险03最新CDS、ADA指南、ADA/EASD

联合共识对大多数成年人界定仍是HbA₁c控制目标<7.0%

小结

目录糖尿病的特征糖尿病患者并发症的风险

糖尿病治疗药物中的GLP-1RA延缓糖尿病需要综合管理血循环中游离脂肪酸浓度过高及细胞内脂质含量过多对β细胞的损伤GLP-1分泌不足影响β细胞分泌胰岛素

影响胰岛β细胞功能的因素有哪些?高血糖对β细胞的损伤β细胞数量减少GLP-1,

胰高糖素样肽-1β细胞数量减少葡萄糖毒性→

营养过剩造成高血糖及高脂血症，从而增加代谢负荷→

过量的FFA导致毒性代谢产物增加→

高血糖与FFA毒性代谢产物对细胞损伤具有协同作用>

个体间基因易感性(β细胞功能、特性等)存在差异→

胰岛在这种环境下产生一些应激反应，从而对胰岛β细胞功能造成影响→

如果不加以纠正，这些相互关联的应激反应最终将导致胰岛β细胞功能障碍，造成胰岛β细胞凋亡

糖毒性与脂毒性共同促进胰岛β细胞功能损伤和凋亡胰岛β细胞功能障碍和凋亡TG:

甘油三酯；FFA:

游离脂肪酸；DAG:

甘油二酯β细胞非氧化代谢途径代谢毒物如神经酰胺、DAG、脂酰辅酶A等胰岛素抵抗慢性炎症反应遗传易感性血浆高血糖、TG、

FFA、胆固醇糖脂毒性肥胖营养过剩脂肪组织线粒体

功能障碍淀粉样物质沉积自噬功能障碍内质网应激氧化

应激炎症

应激血循环中游离脂肪酸浓度过

高及细胞内脂质含量过多对β

细胞的损伤降低游离脂肪酸浓度GLP-1分泌不足影响

β细胞分泌胰岛素外源性补充GLP-1/GLP-1RA高血糖对β细胞的损伤降低血糖β细胞数量减少减少β细胞凋亡

哪些方法可以改善胰岛β细胞功能?脂毒性方法GLP-1,胰高糖素样肽-1;GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂葡萄糖毒性β细胞数量减少α降低血糖，维持血糖稳态血糖稳态受损(高血糖)

糖尿病患者体内GLP-1分泌减少也会导致血糖升高糖尿病患者分泌减少肠促胰素效应受损正常人肠促胰素效应GLP-1提示：◎

二甲双胍为T2DM

患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药◎T2DM患者在口服降糖药

联合治疗的基础上，血糖仍未达标的患者应尽早开始胰岛素的治疗口服二甲双胍磺脲类格列奈类TZDα-糖苷酶抑制剂DPP-4i、SGLT2i注射胰岛素注射液：速效、短效、中效、长效、预混等GLP-1RA

糖尿病的治疗药物·

促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌·

增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏葡萄糖生成·

抑制胃排空，抑制食欲，控制体重·

改善血脂谱，降低血压·

可以单独应用也可以与其他降糖药联合应用·

不良反应轻，不易发生低血糖的风险·

注射频次少，患者的依从性强等特点特点GLP-1RA-1RA的分类短效和长效依据药代动力学

GLP-1RA氨基酸序列同源性

较高和较低依据分子结构特点

GLP·

短效和中效：贝那鲁肽(中国自主研发)、艾塞那肽、利司那肽·

长效：利拉鲁肽·超长效：艾塞那肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽、替尔泊肽

(双重多靶点激动剂)·同源性较低：艾塞那肽、利司那肽、洛塞那肽·同源性较高：贝那鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽

GLP-1RA具体药物的分类GLP-1RA,

结构和分子特征各不相同PEG:

聚乙二醇

中国上市的四种GLP-1RA是通过模拟天然胰高糖素样肽-1(

GLP-1)激活GLP-1受体，进而增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌GLP-1受体激动剂

胰岛素一

改善β细胞功能减少β细胞凋亡GLP-1

GLP-1受体激动剂

β细胞

GLP-1RA可减少β细胞凋亡，改善β细胞功能》

α细胞、β细胞的旁分泌和自分泌的交叉作用提示SDF-1可

能在损伤β细胞的再生中起重要作用>

受损的β细胞产生SDF-1,

作用于相邻的α细胞，刺激其去分化成为前体α细胞SDF-1激活成熟的α细胞中的Akt和Jak/STAT信号通路，促

进PC1/3的表达，进而促进GLP-1分泌》前体α细胞产生的GLP-1和受损的β细胞产生的SDF-1信号，能够促进前体α细胞转分化为β细胞--即GLP-1和SDF-1参与了前体α细胞和新生的β细胞的增殖和存活·

Arx和Irx2

是成熟的α细胞特异性的转录因子·前体α细胞表达了Ngn3(它是内分泌祖细胞的标志)和Pax4(它是祖细胞分化为β细胞的决定因素)·Pdx1,Pax6和MafA是成熟的β细胞特异性的转录因子曾有研究发现，GLP-1可促进α细胞向β细胞转分化GLP-1:

胰高糖素样肽-1;

SDF-1:基质细胞衍生因子-1;PC1/3:前蛋白转化酶；Arx:无芒相关同源框蛋白；Irx2:易洛魁族同源盒基因2;Ngn3:神经元素3;Pax4:人类配对盒基因4;Pdx1:胰十

二指肠同源框-1;

Pax6:人类配对盒基因6;MafA:

肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A;Akt:

蛋白激酶B;

JAK:非受体酪氨酸激酶；

STAT:信号转导及转录激活蛋白细胞向细胞转分化模型受损的β细胞再生的β细胞(表达Pdx1,Pax6和MafA)成熟的α细胞(表达Arx

和Irx2)

前体α细胞(表达Ngn3和Pax4)β细胞损伤因子

基础研究显示，GLP-1RA通过以下四个途径保护胰岛β细胞促进β细胞增殖与分化使之新生改善胰岛β细胞功能抑制胰高血糖素分泌

β

cellGLP-1RA

(

以利拉鲁肽为例：直接模拟肠道GLP-1激素的作用)双向调节α细胞和β细胞(棕榈酸)n

Gly

Glu增加胰岛素的合成与分泌Ile

Ala

TrGlyArg

Gly高

风

险350300-250

-170

-Van

RaalteD.H.et

al.2016注：用于计算β细胞功能的方法在不同的研究中不同(包括DI、C肽

、HOMA-β、高糖钳夹试验、胰高糖素激发试验和胰岛素分泌率),无法提供可供比较的平均

值，作者通过文中的表格或图表进行数据提取并计算倍数。如同一篇文献中提供多个值(采用不同的计算方法),则计算平均值。GLP-1RA包括利拉鲁肽、艾塞

那肽、司美格鲁肽GLP-1RA:

胰高糖素样肽-1受体激动剂；T2DM:

2

型糖尿病；

DI:

葡萄糖处置指数；HOMA-B:

稳态模型评估β细胞功能指数GLP-1RA在不同研究中对高T2DM风险、新诊T2DM或长病程T2DM患者胰岛β细胞功能的改善GLP-1RA提高不同阶段糖代谢异常人群胰岛β细胞功能1.2~3倍150

-

130胰

岛β

细

胞

功

能

较

基

线

的

改

变(

%

)RetnakaranR

et

al.2014Guardado-Mend

z0a2

et

al.KondoY.

et

al.2015新诊T2DMle

Roux

CWet

al.2017K.B.et

al.2004Armta

.P2018Bunck

M.C.2站09VilsbollT.et

alAnholmCet

al.VilsballT.et

al.KeW2016300220200200160KapitzaC.201726716514015

0250201720082008DegnLEADER研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究,共纳入9340例心血管并发症高

风险的成人2型糖尿病患者,按1:1的比例随机分入利拉鲁肽1.8

mg

(

或最大耐受剂量)组或安慰剂组,并联合标准治疗,

中位随访3.8年，评估利拉鲁肽的心血管安全性。结果显示，利拉鲁肽显著降低MACE风险达13%，其中心血管死亡风险显著降低22%。事件/亚组风险比[95%Cl]MACE0.87(0.78;0.99)非致死性心梗0.88(0.75;1.03)非致死性卒中0.89(0.72;1.11)CV死亡0.78(0.66;0.93)利拉鲁肽显著降低大血管并发症风险一

MACE风险可降低

改善预后

13%MACE

:主要心血管不良事件,包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合事件;

HR:风险比;CI:置信区间;

CV:心血管利拉鲁肽更优

安慰剂更优

风险比[利拉鲁肽:安慰剂]发生

的

患者

比

例%自随机后的时间月HR0.74[95%CI:0.58;0.95]事件数：司美格鲁肽108例；安慰剂组146例非劣效性检验

P<0.001优效性检验

P=0.02司美格鲁肽

6.6%事件/亚组MACE非致死性心梗非致死性卒中CV死亡司美格鲁肽更优

安慰剂更优风险比[同美格鲁肽：安慰剂SUSTAIN6是司美格鲁肽的CVOT研究，共纳入3297例既往接受0-2种OAD±基础或预混胰岛素治疗且血糖控制欠佳的

T2DM患者，随机分为4组，分别给予司美格鲁肽1.0mg、司美格鲁肽0.5mg、安慰剂1.0mg

或安慰剂0.5mg每周一次皮下

注射治疗，治疗时间104周。研究结果提示，司美格鲁肽显著降低MACE风险26%,主要由非致死性卒中风险降低驱动

(降低39%)。司美格鲁肽显著降低大血管并发症风险——MACE风险降低

26%CVOT:心血管结局试验；O

AD:口服降糖药；T2DM:2

型糖尿病；MACE:主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合事件；HR:风险比；CI:置信区间(0.58;0.95)(0.51;1.08)(0.38;0.99)(0.65;1.48)随机化后的时间(周)首

次

发

生M

A

C

E

的

患

者

比

例

(

%

)0.

610.

98安慰剂8.9%改善预后10-明确的心血管保护作用26%39%心血管不良事件#

非致死性卒中风险心血管不良事件包括首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中降低糖化血红蛋白(HbA₁c)可达1.8%*此页数据和结论来自司美格鲁肽的相关研究结果

GLP-1RA

强效降糖的同时可降低游离脂肪酸浓度降低游离脂肪酸浓度GLP-1受体激动剂01能抑制脂肪细胞内的脂肪酶活性，减少甘油三酯分解为游离

脂肪酸和甘油的过程02促进胰岛素分泌从而促进了骨骼、心肌、肝脏等组织对游离

脂肪酸的摄取和氧化利用03有饱腹感并显著延缓胃排空，使餐后进入血循环的甘油三

酯峰值降低并延迟，使游离脂肪酸的减少 GLP-1RA维持长期降糖疗效，延缓T2DM进展，改善临床结局临床研究显示，司美格鲁肽和利拉鲁肽长期降糖疗效显著,可显著降低T2DM患者微血管、大血管病变风险保护胰岛β细胞功能有助于维持长期降糖疗效，延缓T2DM进展，改善临床结局GLP-1RA:

胰高糖素样肽-1受体激动剂；T2DM:

2

型糖尿病从名称适应症1、用于在饮食控制和运动基础

上接受二甲双胍或磺脲类药物

治疗血糖仍控制不佳的T2DM2、用于降低伴有心血管疾病的

T2DM成人患者主要心血管不良事件风险3、2023年7月仿制药获批体重

管理适应症、原研药国内暂未

获批作用机制用法用量注意事项ADR利拉鲁肽注射液GLP-1受体激动剂起始剂量每天0.6mg,一周后增加至1.2mg,

根据临床应答情况，进

一步增加降糖效果可增加至1.8mg,每日剂量不>1.8mg;可在每天任意时间皮下注射，推荐每天同一时间使用不得用于T1DM并非胰岛素替代物不得用于有甲状腺髓样

癌既往史或家族史患者，

多发性内分泌肿瘤患者

炎症性肠病和糖尿病性

胃轻瘫患者不推荐使用

如果发生急性胰腺炎应停用鼻咽炎、支气管炎厌食、食欲下降、胃排

空延长头痛、头晕、心率加快

消化不良、便秘、胀气、

腹部不适、皮疹脂肪酶、淀粉酶升高

等司美格鲁肽注射液(此药还有

口服制剂)1、用于在饮食控制和运动基础

上接受二甲双胍或磺脲类药物

治疗血糖仍控制不佳的T2DM2、用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者主要心血管不良事件风险3、2024年6月适应症扩展至12

岁以上青少年减重治疗一种新型的长效GLP-

1RA,与传统的相比

经过分子结构修饰，

允许可逆的白蛋白结

合，使半衰期延长至

165小时，长半衰期

便于周注射，增加饱

腹感，降低饥饿感起始剂量0.25mg每周

一次，4周后增加至0.5mg每周一次，治疗

至少4周，剂量可增至

1m