医学26年：遗传性出血性毛细血管扩张 查房课件

1病例基础资料演讲人病例基础资料01疾病概述与流行病学特征02临床表现04诊断与鉴别诊断05发病机制03治疗与长期管理06目录医学26年：遗传性出血性毛细血管扩张查房课件各位主任、同仁，大家好，我是本次管床医师，今天我们大查房讨论的病例，是我本周新收入院的1例反复出血患者，最终确诊为遗传性出血性毛细血管扩张症。我行医从医26年来，累计接诊这类患者不足20例，其中超过半数在初诊时被误诊为鼻炎、消化性溃疡、过敏性紫癜等常见病，足以说明临床对该病的认知仍有待提高。接下来我将结合本例患者，从病例概况、疾病特点到诊疗方案逐层展开讨论。01病例基础资料1一般情况患者男性，32岁，因“反复自发性鼻出血12年，加重伴黑便3天”于2024年4月12日收入我科。患者12年前无明显诱因开始出现间断鼻出血，多为单侧发作，可自行压迫止血，每次出血量约5-10ml，每年发作10余次，长期于当地医院诊断为“干燥性鼻炎”，局部用药后症状无明显缓解。2023年患者曾因呕血、黑便于当地医院就诊，胃镜提示胃黏膜多发红斑样病灶，活检提示慢性炎症，对症止血后好转出院，未明确病因。本次入院前3天患者无诱因再次出现黑便，每日2-3次，伴头晕乏力，为明确诊断转入我院。2体格检查入院查体：体温36.8℃，脉搏92次/分，呼吸18次/分，血压115/70mmHg，贫血貌，全身皮肤黏膜未见紫癜、瘀斑，唇黏膜、舌尖、双侧手指指腹可见多发直径1-3mm鲜红色结节状病灶，压之完全褪色，松开后迅速复红，心肺听诊未见异常，腹软无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。3辅助检查血常规提示血红蛋白82g/L，平均红细胞体积72fl，平均血红蛋白含量24pg，提示小细胞低色素性贫血，血小板计数185×10^9/L，凝血功能、凝血因子活性均在正常范围，大便潜血试验（++++）。胃镜检查提示胃体、胃窦多发毛细血管扩张病灶，其中一处可见活动性渗血；胸部增强CT提示右肺下叶可见直径1.2cm动静脉畸形；追问家族史，患者母亲既往有30余年反复鼻出血病史，未系统检查，符合家族遗传倾向。后续行全外显子基因检测，提示患者存在ACVRL1基因杂合致病突变，符合遗传性出血性毛细血管扩张的分子诊断标准。以上就是本例患者的基本情况，结合本例我们接下来系统梳理本病的疾病特征与诊疗规范。02疾病概述与流行病学特征1疾病定义遗传性出血性毛细血管扩张症（HereditaryHemorrhagicTelangiectasia，HHT），又称Osler-Weber-Rendu综合征，是一组因血管发育相关基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病，核心病理改变为全身多部位毛细血管、小静脉结构发育缺陷，血管壁变薄，进而出现血管扩张、自发性破裂出血，可累及多系统脏器。2流行病学特征目前国内外文献报道HHT的人群发病率约为1/5000~1/8000，由于轻型患者症状轻微仅表现为偶发鼻出血，极易漏诊，实际发病率可能高于统计数据。我行医26年来，接触的病例多以反复出血为首诊原因，多数患者确诊时间距首发症状平均超过8年，充分说明该病的临床认知度仍较低。3遗传特征HHT为常染色体显性遗传，外显率随年龄增长逐渐升高，16岁以下外显率约75%，40岁以上外显率接近100%，因此多数患者成年后才出现典型临床表现。目前已明确的致病基因主要包括ENG（1型HHT）、ACVRL1（2型HHT）、SMAD4（合并息肉病的HHT）三类，超过90%的确诊患者可检测到上述三类基因突变，不同基因型对应不同的临床表型，ACVRL1突变患者更易合并肺动静脉畸形，ENG突变更易合并脑动静脉畸形，对临床诊疗有明确指导意义。03发病机制1核心病理机制目前已经明确，HHT的核心发病机制为转化生长因子β（TGF-β）信号通路传导异常。TGF-β通路参与调控血管内皮细胞增殖、分化以及血管壁结构的维持，致病基因突变后会导致通路信号传导紊乱，血管内皮细胞连接完整性破坏，血管壁平滑肌层发育不全或缺如，病变血管仅由单层内皮细胞覆盖，周围缺乏结缔组织支撑，因此极易出现血管扩张、破裂出血。2不同致病基因的作用差异2.1ENG基因ENG基因位于9号染色体，编码内皮糖蛋白，是TGF-β受体复合物的重要辅助因子，ENG基因突变后会导致内皮糖蛋白表达下降，影响TGF-β通路的正常激活，进而影响脑血管内皮发育，因此1型HHT患者脑动静脉畸形的发生率更高。2不同致病基因的作用差异2.2ACVRL1基因ACVRL1基因位于12号染色体，编码激活素受体样激酶1，主要在肺血管内皮细胞表达，突变后会导致肺血管发育异常，因此2型HHT患者更易出现肺动静脉畸形，和我们本例患者的表现完全符合。2不同致病基因的作用差异2.3SMAD4基因SMAD4基因位于18号染色体，突变后不仅会导致HHT，还会合并胃肠道青少年息肉病，患者发生消化道出血、胃肠道肿瘤的风险显著升高，临床遇到这类患者需要定期做胃肠镜筛查。明确了HHT的发病机制与遗传特征，接下来我们来看本病的临床表现，该病临床异质性极强，即使同一家系的不同患者，症状轻重差异也很大。04临床表现1特征性皮肤黏膜改变1.1好发部位HHT的特征性皮损主要出现在唇黏膜、口腔黏膜、鼻尖、面部、甲床、手指指腹等暴露部位，多在青年期逐渐出现，随年龄增长逐渐增多。1特征性皮肤黏膜改变1.2皮损特点皮损多为针尖至黄豆大小的鲜红色或紫红色结节，平坦或略隆起于皮肤黏膜，压之可完全褪色，松手后迅速恢复原色，这一点和过敏性紫癜的瘀点瘀斑完全不同，后者压之不褪色，是临床鉴别最直观的点。我2015年曾接诊过1例18岁的年轻患者，下唇一直有一个针尖大的小红点，每次刷牙碰破都出血半小时以上，当地一直诊断为血管瘤，做了两次冷冻都复发，后来查体发现指腹也有类似病灶，追问家族史父亲有反复鼻出血，基因检测确诊后才得到规范治疗。2出血表现2.1鼻出血鼻出血是HHT最常见的首发症状，90%以上的患者都会出现反复自发性鼻出血，多首发于儿童或青少年期，出血量多少不等，轻症仅为涕中带血，重症可因反复出血导致重度贫血，多数患者早期都被误诊为干燥性鼻炎、萎缩性鼻炎，和我们本例患者的病程非常相似。2出血表现2.2消化道出血消化道出血是HHT第二位常见的内脏出血表现，约25%~40%的患者会出现消化道毛细血管扩张，表现为呕血、黑便、便潜血阳性，长期慢性出血可导致缺铁性贫血，临床极易误诊为消化性溃疡、胃癌、溃疡性结肠炎。2出血表现2.3其他部位出血HHT还可累及泌尿系统、呼吸系统、中枢神经系统，表现为肉眼血尿、咯血、颅内出血等，我曾接诊过1例45岁女性患者，反复肉眼血尿2年，一直诊断为肾小球肾炎，最后膀胱镜发现膀胱黏膜多发毛细血管扩张，基因检测确诊才得到正确治疗。3脏器动静脉畸形3.1肺动静脉畸形肺动静脉畸形是HHT最常见的脏器血管畸形，约30%~50%的患者会出现，小的动静脉畸形可无明显症状，大的病灶可导致低氧血症、咯血，最危险的并发症是异位栓塞，因为肺动静脉瘘存在右向左分流，血液中的栓子可以不经过肺滤过直接进入体循环，导致脑脓肿、脑栓塞，严重者可危及生命。3脏器动静脉畸形3.2脑动静脉畸形脑动静脉畸形发生率约10%~20%，可表现为头痛、癫痫、脑出血，是HHT患者首位致死原因，因此年轻患者不明原因的脑出血，一定要常规排查HHT。3脏器动静脉畸形3.3肝脏动静脉畸形肝脏动静脉畸形发生率约15%~30%，严重的大范围肝脏动静脉畸形可导致高输出量心力衰竭，是HHT比较严重的晚期并发症。HHT临床表现多样，异质性强，临床如何规范诊断，避免漏诊误诊呢？接下来我们讨论本病的诊断与鉴别诊断。05诊断与鉴别诊断1临床诊断标准目前临床通用的是2000年国际HHT学会制定的诊断标准，满足以下4项中3项即可确诊，满足2项为疑似诊断，不足2项为排除诊断：5.1.1反复自发性鼻出血；5.1.2特征性的皮肤黏膜毛细血管扩张；5.1.3内脏受累证据（包括消化道、肺、脑、肝等部位的动静脉畸形或毛细血管扩张）；5.1.4一级亲属患有HHT。我们本例患者满足反复鼻出血、特征性黏膜毛细血管扩张、肺动静脉畸形、阳性家族史4项，完全符合确诊标准。2辅助检查选择2.1基础实验室检查HHT患者血常规、凝血功能多为正常，仅长期慢性出血可出现缺铁性贫血，因此对于不明原因反复出血、凝血血小板正常的患者，一定要高度怀疑本病。2辅助检查选择2.2影像学与内镜检查怀疑肺动静脉畸形首选胸部增强CT，怀疑脑动静脉畸形首选头部磁共振血管成像，消化道病灶首选胃镜结肠镜检查，可以直接发现扩张的毛细血管病灶。2辅助检查选择2.3基因检测基因检测是HHT确诊的金标准，对于临床疑似患者，基因检测不仅可以确诊，还可以明确分型，指导家系筛查和优生优育咨询。3鉴别诊断3.1过敏性紫癜过敏性紫癜是最容易误诊的疾病，过敏性紫癜多见于儿童青少年，皮损为下肢对称性瘀点瘀斑，压之不褪色，多伴有关节痛、腹痛、肾脏损害，无家族遗传史，不难鉴别。我2010年曾接诊过1例16岁男孩，反复鼻出血，下肢偶有瘀点，当地误诊为过敏性紫癜，口服激素治疗1年无效，后来我查体发现唇黏膜特征性毛细血管扩张，基因检测确诊HHT，调整治疗后出血很快控制。3鉴别诊断3.2血友病血友病是X染色体隐性遗传，男性发病，多表现为深部肌肉血肿、关节出血，凝血功能提示APTT延长，凝血因子活性下降，很容易鉴别。3鉴别诊断3.3特发性血小板减少性紫癜该病以血小板减少为核心表现，血常规即可明确鉴别，不存在特征性毛细血管扩张，不难区分。确诊HHT后，如何根据患者的病情选择合理的治疗方案呢？接下来我们讨论本病的治疗与长期管理原则。06治疗与长期管理1一般治疗1.1避免诱发因素HHT患者要避免外伤，避免使用非甾体类抗炎药、抗凝抗血小板类药物，这些药物会增加出血风险。1一般治疗1.2纠正贫血长期慢性出血导致缺铁性贫血的患者，常规补充铁剂和维生素C，重度贫血可酌情输注红细胞，本例患者为中度缺铁性贫血，目前给予口服铁剂治疗，血红蛋白已经逐步回升。2局部止血治疗对于局限性的出血病灶，首选局部治疗：6.2.1鼻出血：少量出血可采用局部压迫、烧灼止血，反复出血可采用内镜下凝固治疗。6.2.2消化道出血：本例患者胃镜下发现活动性渗血灶，我们已经在入院后第2天行胃镜下氩离子凝固止血，术后出血已经停止，大便潜血已经转阴，效果满意。6.2.3大的动静脉畸形：目前首选介入栓塞治疗，创伤小，恢复快，可有效闭塞畸形血管，降低出血风险，外科手术仅用于介入治疗失败的患者。3系统药物治疗对于反复多发出血、局部治疗效果不佳的患者，可采用系统药物治疗：6.3.1氨甲环酸：是常用的止血药物，口服或局部使用都可以有效减少出血发作频率，不良反应轻微，适合长期使用。6.3.2贝伐珠单抗：抗血管生成药物，目前已经用于难治性HHT的治疗，对于反复难治性鼻出血、消化道多发毛细血管扩张出血，局部注射或全身用药都有较好的效果，我去年接诊的1例难治性鼻出血患者，每周发作2~3次，压迫和氨甲环酸都无效，给予贝伐珠单抗局部注射后，已经半年没有发作大出血，生活质量明显提高。4遗传咨询与家系筛查HHT为常染色体显性遗传，子女患病概率为50%，因此确诊患者的一级亲属都要进行筛查，育龄期患者需要进行遗传咨询和产前诊断，避免患儿出生，实现优生优育。5预后与随访HHT是慢性进展性疾病，目前无法治愈，但是早诊断、规范管理，多数患者可以正常工作生活，预后较好，主要致死原因为颅内出血、严重消化道出血、心力衰竭等并发症，因此无症状携带者也需要每年定期筛查，排查隐匿性脏器动静脉畸形，已经确诊的患者每1~2年评估一次病情，调整治