单质碘和溴化铜介导的3酰基吡啶咪唑类杂环制备研究

目录TOC\o"1-3"\h\u31195摘要 210874Abstract 391731引言 4201782实验材料及方法 578442.1实验试剂和仪器 5151042.2实验方法和步骤 520202.2.1反应体系的配置 5110062.2.2加热搅拌反应 554502.2.3萃取分离目标化合物 6186352.2.4薄层色谱方法纯化目标化合物 6203642.2.5核磁共振表征目标化合物结构 7118173实验结果 8301183.1优化反应条件 83513.1.1优化条件分析 9212693.2拓展底物范围 11279073.2.1拓展底物的电子效应对产率的影响 13268693.3化合物表征数据 15294644结论 212358致谢 2224061参考文献 23单质碘和溴化铜介导的3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环制备研究摘要：目的：咪唑[1,5-a]吡啶是大量药物的重要结构成分，在医药、农药有着广泛的应用。几十年来，咪唑[1,5-a]吡啶的合成一直是深入研究的主题。现在有大量的转化方法可以方便地从现成的起始材料中获得咪唑[1,5-a]吡啶，然而针对3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物的温和且绿色的构建方法极少报道。鉴于此，本论文拟开发一种3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类化合物的高效制备方法，以快速实现化合物库构建。方法：采取常规加热搅拌的方法，使用溴化铜（CuBr2）和碘（I2）单质作为催化剂，以苯基（2-吡啶基）甲胺和苯乙酮为原料合成3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物。结果：实验结果证明，该绿色合成方法底物范围广、官能团耐受性好，具有较高的实用性和原子经济性。关键词：3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物；溴化铜；单质碘Elementaliodineandcopperbromide-mediatedinpreparationof3-acylpyridine[1,5-a]imidazoleheterocyclesAbstract：Objective‌:Imidazo[1,5-a]pyridineservesasacriticalstructuralcomponentinnumerouspharmaceuticalsandexhibitsbroadapplicationsinmedicineandagrochemicals.Fordecades,itssynthesishasbeenafocalpointofresearch.Althoughextensivetransformationmethodsenableitspreparationfromreadilyavailablestartingmaterials,mildandenvironmentallyfriendlystrategiesforconstructing3-acylpyrido[1,5-a]imidazoleheterocycliccompoundsremainunderexplored.Thisstudyaimstodevelopanefficientsynthesismethodfor3-acylpyrido[1,5-a]imidazolederivativestofacilitaterapidcompoundlibraryconstruction.Methods‌:Aconventionalheatingandstirringapproachwasemployed,utilizingcopperbromide（CuBr2）andiodine（I2）asdualcatalysts,withphenyl(2-pyridyl)methenamineandacetophenoneasstartingmaterials3.Results‌:Experimentalresultsdemonstratethatthisgreensyntheticmethodfeaturesbroadsubstratescope,excellentfunctionalgrouptolerance,highpracticality,andsuperioratomeconomyKeywords‌:3-Acylpyrido[1,5-a]imidazoleheterocycliccompounds;Copperbromide;Iodine

1引言咪唑并吡啶作为一种独特的N-杂环化合物ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kamal</Author><Year>2011</Year><RecNum>141</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>141</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746604988">141</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kamal,Ahmed</author><author>Ramakrishna,G.</author><author>Raju,P.</author><author>Rao,A.V.Subba</author><author>Ramakrishna,Sistla</author></authors></contributors><titles><title>ChemInformAbstract:SynthesisandAnticancerActivityofOxindoleDerivedImidazo[1,5‐a]pyridines(VIII)</title><secondary-title>ChemInform</secondary-title></titles><periodical><full-title>ChemInform</full-title></periodical><volume>42</volume><number>39</number><dates><year>2011</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]，具有独特的化学结构、通用的光学特性和多样化的生物特性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Volpi</Author><Year>2024</Year><RecNum>140</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>140</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746604953">140</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Volpi,Giorgio</author><author>Laurenti,Enzo</author><author>Rabezzana,Roberto</author></authors></contributors><titles><title>ImidazopyridineFamily:VersatileandPromisingHeterocyclicSkeletonsforDifferentApplications</title><secondary-title>Molecules</secondary-title></titles><periodical><full-title>Molecules</full-title></periodical><pages>2668</pages><volume>29</volume><number>11</number><dates><year>2024</year></dates><isbn>1420-3049</isbn><accession-num>doi:10.3390/molecules29112668</accession-num><urls><related-urls><url>/1420-3049/29/11/2668</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]，其在药物化学领域内的应用十分广泛，对于药物的研发起着至关重要的作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kamal</Author><Year>2011</Year><RecNum>141</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>141</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746604988">141</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kamal,Ahmed</author><author>Ramakrishna,G.</author><author>Raju,P.</author><author>Rao,A.V.Subba</author><author>Ramakrishna,Sistla</author></authors></contributors><titles><title>ChemInformAbstract:SynthesisandAnticancerActivityofOxindoleDerivedImidazo[1,5‐a]pyridines(VIII)</title><secondary-title>ChemInform</secondary-title></titles><periodical><full-title>ChemInform</full-title></periodical><volume>42</volume><number>39</number><dates><year>2011</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。此外，它在对抗癌症方面具有巨大的潜力，而且副作用最小，使它们成为抗结核病ADDINEN.CITE<EndNote><CiteExcludeYear="1"><Author>Karale</Author><RecNum>151</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>151</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746609828">151</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Karale,UttamB.</author><author>Shinde,AkashU.</author><author>Babar,DattatrayaA.</author><author>Sangu,KomalG.</author><author>Vagolu,SivaKrishna</author><author>Eruva,VamshiK.</author><author>Jadav,SurenderS.</author><author>Misra,Sunil</author><author>Dharmarajan,Sriram</author><author>Rode,HaridasB.</author></authors></contributors><titles><title>3-Aryl-substitutedimidazo[1,2-a]pyridinesasantituberculosisagents</title><secondary-title>ArchivderPharmazie</secondary-title></titles><periodical><full-title>ArchivderPharmazie</full-title></periodical><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3]或抗肿瘤药物ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>周瑾</Author><Year>2018</Year><RecNum>152</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>152</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746609904">152</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>周瑾</author><author>廖柏鸿</author><author>邓颖归</author><author>郭小文</author><author>赵嘉兰</author><author>孙杰</author><author>朱志博</author></authors></contributors><titles><title>咪唑并杂环化合物的设计、合成及抗乳腺癌活性评价</title><secondary-title>南方医科大学学报</secondary-title></titles><periodical><full-title>南方医科大学学报</full-title></periodical><pages>1052-1060</pages><volume>038</volume><number>009</number><dates><year>2018</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]的有吸引力的组成部分，在某些情况下还可以治疗阿尔茨海默病ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kuzu</Author><Year>2025</Year><RecNum>159</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>159</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746756448">159</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>BurakKuzu</author><author>YelizDemir</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPharmaceuticalChemistry,FacultyofPharmacy,VanYuzuncuYilUniversity,65080,Van,Turkey;DepartmentofPharmacyServices,NihatDelibaltaGöleVocationalHighSchool,ArdahanUniversity,75000,Ardahan,Turkey</auth-address><titles><title>Imidazo[1,2-a]pyridinemannichbases:synthesis,anticholinesteraseevaluation,andinsilicostudies</title><secondary-title>ChemicalPapers</secondary-title></titles><periodical><full-title>ChemicalPapers</full-title></periodical><pages>1-14</pages><volume>79</volume><number>3</number><keywords><keyword>Imidazopyridine</keyword><keyword>Mannich</keyword><keyword>Anti-cholinesterase</keyword><keyword>Moleculardocking</keyword><keyword>Pre-ADMET</keyword></keywords><dates><year>2025</year></dates><isbn>0366-6352</isbn><urls><related-urls><url>/kcms2/article/abstract?v=RNPVX-4KY7iIO0P28d5w4b9Ydo4aS1-nDi98kxRfkfO9LqQwISRcYl3Ndoz7jSnZBO4GuUfN5cc2Uz34m6Vlbeik_n-NsTd05-PCflUahKv1Yjqe9_LaV5rM9OubvdQaitmtx2eQVOHkEQccPMBeEiK1sN68dGCJyO14taiIhr9nNsHkSAX4aAaBV5jsD5MBRKj8zRHE0fTZmvE5N1EdN9RBFkEmJW7U&uniplatform=NZKPT&language=CHS</url></related-urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[5]。近些年来，研究人员已经探索出多种合成此类化合物的方法，这些方法的出现极大地推动了药物化学家们对结构-活性关系（SAR）的深入研究ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Nakao</Author><Year>2021</Year><RecNum>143</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[6]</style></DisplayText><record><rec-number>143</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746605149">143</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Nakao,Yoshiaki</author></authors></contributors><titles><title>Metal-mediatedC–CNBondActivationinOrganicSynthesis</title><secondary-title>ChemicalReviews</secondary-title></titles><periodical><full-title>ChemicalReviews</full-title></periodical><pages>327-344</pages><volume>121</volume><number>1</number><dates><year>2021</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6]。然而使用常规方法合成3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物必须通过多步反应来实现ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>RamanaReddy</Author><Year>2022</Year><RecNum>3</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[7]</style></DisplayText><record><rec-number>3</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746256997">3</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>RamanaReddy,Mittapalli</author><author>Darapaneni,ChandraMohan</author><author>Patil,RajendraD.</author><author>Kumari,Harshita</author></authors></contributors><titles><title>Recentsyntheticmethodologiesforimidazo[1,5-a]pyridinesandrelatedheterocycles</title><secondary-title>Organic&BiomolecularChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>Organic&BiomolecularChemistry</full-title></periodical><pages>3440-3468</pages><volume>20</volume><number>17</number><dates><year>2022</year></dates><publisher>TheRoyalSocietyofChemistry</publisher><isbn>1477-0520</isbn><work-type>10.1039/D2OB00386D</work-type><urls><related-urls><url>/10.1039/D2OB00386D</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1039/D2OB00386D</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[7]，并且在合成过程中不可避免要使用三氯磷酸盐（一种高腐蚀性试剂）（图1.1）。该合成方法产物效率不高，而且对环境也会造成一定的污染ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Liu</Author><Year>2019</Year><RecNum>153</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[8,9]</style></DisplayText><record><rec-number>153</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746611522">153</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Liu,Kun</author><author>Song,Chunlan</author><author>Wu,Jiarong</author><author>Deng,Yuqi</author><author>Tang,Shan</author><author>Lei,Aiwen</author></authors></contributors><titles><title>ElectrochemicaloxidationsynergizingwithBrønsted-acidcatalysisleadsto[4+2]annulationforthesynthesisofpyrazines</title><secondary-title>GreenChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>GreenChemistry</full-title></periodical><pages>765-769</pages><volume>21</volume><number>4</number><dates><year>2019</year></dates><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Tateno</Author><Year>2018</Year><RecNum>154</RecNum><record><rec-number>154</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746611577">154</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Tateno,Hiroyuki</author><author>Iguchi,Shoji</author><author>Miseki,Yugo</author><author>Sayama,Kazuhiro</author></authors></contributors><titles><title>Photo‐ElectrochemicalC−HBondActivationofCyclohexaneUsingaWO3PhotoanodeandVisibleLight</title><secondary-title>AngewandteChemie</secondary-title></titles><periodical><full-title>AngewandteChemie</full-title></periodical><pages>11408-11411</pages><volume>130</volume><number>35</number><dates><year>2018</year></dates><isbn>0044-8249</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[8,9]。从目前的研究进展来看,应用到化学合成的新技术仍不普遍,大多数报道的新催化剂的合成与应用都是以2-氨基吡啶为原料,而以其他原料构建咪唑并[1,2-a]吡啶的绿色合成鲜见报道，另外寻找实用、原子经济性的合成方法是化学家们努力的方向ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>赵鑫雨</Author><Year>2019</Year><RecNum>162</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[10]</style></DisplayText><record><rec-number>162</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746758318">162</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>赵鑫雨</author><author>丁扬扬</author><author>吕英涛</author><author>康从民</author></authors></contributors><auth-address>青岛科技大学化工学院;青岛科技大学海洋学院;</auth-address><titles><title>咪唑并[1,2-a]吡啶化合物绿色合成的研究进展</title><secondary-title>有机化学</secondary-title></titles><periodical><full-title>有机化学</full-title></periodical><pages>1304-1315</pages><volume>39</volume><number>05</number><keywords><keyword>绿色合成</keyword><keyword>一锅“多组分反应”</keyword><keyword>微波反应</keyword><keyword>固相合成</keyword></keywords><dates><year>2019</year></dates><isbn>0253-2786</isbn><call-num>31-1321/O6</call-num><urls><related-urls><url>/urlid/31.1321.O6.20190110.1122.002</url></related-urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[10]。故针对3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物的合成研究中所存在的污染和低效问题，本文提出构建一种绿色且高效的制备方法，以弥补当前咪唑[1,5-a]吡啶类杂环化合物的合成在药物化学领域中的不足。苯基（2-吡啶基）甲胺和苯乙酮作为合成原料简单且易得，以溴化铜ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2018</Year><RecNum>155</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[11,12]</style></DisplayText><record><rec-number>155</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746612060">155</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wang,Fei</author><author>Rafiee,Mohammad</author><author>Stahl,ShannonS</author></authors></contributors><titles><title>Electrochemicalfunctional‐group‐tolerantshono‐typeoxidationofcycliccarbamatesenabledbyaminoxylmediators</title><secondary-title>AngewandteChemie</secondary-title></titles><periodical><full-title>AngewandteChemie</full-title></periodical><pages>6796-6800</pages><volume>130</volume><number>22</number><dates><year>2018</year></dates><isbn>0044-8249</isbn><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Lian</Author><Year>2021</Year><RecNum>156</RecNum><record><rec-number>156</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746612195">156</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Lian,Fei</author><author>Xu,Kun</author><author>Zeng,Chengchu</author></authors></contributors><titles><title>Indirectelectrosynthesiswithhalogenionsasmediators</title><secondary-title>TheChemicalRecord</secondary-title></titles><periodical><full-title>TheChemicalRecord</full-title></periodical><pages>2290-2305</pages><volume>21</volume><number>9</number><dates><year>2021</year></dates><isbn>1527-8999</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[11,12]和碘ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>胡露丹</Author><Year>2013</Year><RecNum>157</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[13]</style></DisplayText><record><rec-number>157</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746612279">157</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>胡露丹</author><author>高令峰</author><author>万常峰</author><author>汪志勇</author></authors></contributors><auth-address>江西师范大学化学化工学院;中国科学技术大学化学系;</auth-address><titles><title>一个实用的碘催化的串联过程:利用醛来合成咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物</title><secondary-title>化学学报</secondary-title></titles><periodical><full-title>化学学报</full-title></periodical><pages>1603-1606</pages><volume>71</volume><number>12</number><keywords><keyword>碘催化</keyword><keyword>氧化</keyword><keyword>串联环化</keyword><keyword>杂环合成</keyword><keyword>咪唑并[1</keyword><keyword>5-a]吡啶</keyword></keywords><dates><year>2013</year></dates><isbn>0567-7351</isbn><call-num>31-1320/O6</call-num><urls><related-urls><url>/kcms2/article/abstract?v=PCBa4GjaZh9lhHGcHJGxqgAAGLqtBGoe5JtgnC13LSuCSIB67IHWuJ-anCSrmXYsMhS7xKOSrvdFgICK58qdFzNECKfoK-58w5fZsdR3s6EJX7Tof5CYl_YYghLZojNL1RjCag_2As5FvaLFTCOANIA-4qDGi7r_wrnHoFGe3XvrMQoVj5gAIQX2eyrXhEnI&uniplatform=NZKPT&language=CHS</url></related-urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[13]为催化剂，由于其低成本、易得性和良性，使其成为合成3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类可行选择ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Krishnamoorthy</Author><Year>2023</Year><RecNum>163</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[14]</style></DisplayText><record><rec-number>163</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="xep9vexfg590p0e225t5dwa15fs9t2a9szwd"timestamp="1746759012">163</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Krishnamoorthy,Rajavenkatesh</author><author>Anaikutti,Parthiban</author></authors></contributors><titles><title>Iodinecatalyzedsynthesisofimidazo[1,2-a]pyrazineandimidazo[1,2-a]pyridinederivativesandtheiranticanceractivity</title><secondary-title>RSCadvances</secondary-title></titles><periodical><full-title>RSCadvances</full-title></periodical><pages>36439-36454</pages><volume>13</volume><number>51</number><dates><year>2023</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[14]。本研究拟在3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物的绿色合成方面进行创新，以推动绿色化学领域的发展与完善具有现实意义。在这里，我们首先要介绍一下在构建吡啶[1,5-a]咪唑类环化合物中的研究进展。图1.1传统3-酰基咪唑并[1，5-a]吡啶的构建策略

2实验材料及方法2.1实验试剂和仪器正常情况下，所有的反应均在空气环境中进行，使用的均为商业材料和溶剂，无需进一步纯化。其中常使用的溶剂如二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等来自国药集团化学试剂有限公司，而实验药品均采购于毕得医药。在室温条件下，以CDCl3或DMSO-d6作为反应溶剂，在600MHz谱仪(1HNMR:600MHz,13CNMR:150MHz)上进行1HNMR和13CNMR谱的测量。采用BRUKERVPEXII型ESI模式谱仪记录高分辨率质谱(HRMS)。2.2实验方法和步骤2.2.1反应体系的配置称量固体反应物：取原料苯乙酮（1eq，0.2mmol），苯基（2-吡啶基）甲胺（1eq，0.2mmol），催化剂CuBr2（0.25eq，0.05mmol）和I2（0.4mmol）于分析天平中准确称量，其投放反应物遵循先固后液的顺序依次加入放有搅拌子的20mL玻璃试管中。加入溶剂：再用校准后的1000uL的移液枪移取1mL二甲基亚砜（DMSO）溶剂，确保所有固体完全溶解以避免反应物粘在试管壁上，。开始反应：最后将该试管置于油浴锅中，从室温加热至80°C，并以800r/min的恒定转速开始加热搅拌反应。2.2.2加热搅拌反应持续反应:在80°C下持续反应4h，期间每隔1-2h通过TLC监测反应进程。TLC监测：取少量反应溶液作为样品点样，使用原料苯乙酮和苯基（2-吡啶基）甲胺作为标准品进行对照，以石油醚：乙酸乙酯=5:1为展开剂，将硅胶薄层板放置层析杠中，观察反应物和产物的迁移情况来判断反应进程。结束反应：使用紫外分析仪，在254nm处观察斑点，当TLC中反应物斑点消失，且产物斑点清晰时，则显示反应完全，应立刻停止加热，关闭恒温油浴锅，结束反应，将反应溶液待冷却至室温，准备进行后处理。2.2.3萃取分离目标化合物由于该反应所生成的产物是包含多种成分的混合物，因此通过萃取实验将复杂的化合物分离为纯化的单一化合物，以进一步提高产物纯度或效率。加入萃取剂：在分液漏斗中加入约20mL的水和20mL的萃取剂乙酸乙酯，因待分离溶液中含有单质碘，故加入3mL的无水合硫代硫酸钠以去除溶液中的碘单质。再依次向分液漏斗中加入反应溶液，为避免因试管中残留溶液而导致产率降低，因此需再往试管中添加少量的乙酸乙酯进行反复洗涤。振荡：将所形成共存的两种液相充分振荡，重复2到3次，使产物溶解于有机相。萃取：振荡后将分液漏斗静置分层，分离出有机相。如若分层效果不显著，则可以将有机相用10mL饱和食盐水洗涤两次，以去除无机杂质，促使两相分层。收集：待分液漏斗中油相和水相分层明显时，可打开液漏斗顶塞，慢慢转动活塞，将两相分离，其中将萃取液从分液漏斗的下口放出，收集到锥形瓶中。反萃取：再通过洗涤水相去除有机相中的杂质，反萃取2~3次以从水相中充分解析有机相中所含有的溶质。干燥：萃取完成后，用无水硫酸钠（Na₂SO₄）干燥有机相，静置30分钟，过滤后去除干燥剂。旋蒸：再将滤液转移至圆底烧瓶中，打开旋转蒸发仪设定温度为46℃，循环制冷装置为-25℃，待温度降至零下时再开始操作。关闭旋蒸仪阀门，将圆底烧瓶对准接口，打开真空泵，待压力上升指针指向0.3Mpa后，再松开圆底烧瓶，然后打开旋转按钮，设置转速为80r/min。等圆底烧瓶里的有机溶剂完全旋蒸后，先停止旋转，再放真空，缓慢取下圆底烧瓶，防止因负压产生的倒吸现象而造成的产物损失。2.2.4薄层色谱方法纯化目标化合物制备点样溶液：将旋蒸后得到的粗产物溶解于少量二氯甲烷中，制备成点样溶液。上样：在薄层色谱大板（PTLC）上画出两条直线（离底部大约3cm），上样时，使用一次性滴管塞上棉花剪成斜口以保证跑出的色带较为均匀。如果需要上样多次，应在第一次上样后用吹风机吹干溶剂再进行第二次上样‌。爬大版：上样结束后，将PTLC放入层析杠中展开，展开体系石油醚：乙酸乙酯=5:1。待展开剂前沿到达溶剂前沿时取出。刮取目标产物：将取出的大板放置在通风橱晾干后，在紫外灯365nm处仔细观察，准确划出目标产物的位置，用刮刀将产物均匀刮下，碾成粉末并放入到干净的砂芯漏斗中准备抽滤。抽滤：连接好抽滤装置后，用洗脱剂（二氯甲烷：甲醇=15:1）进行洗脱，（洗脱时液体不宜超过圆底烧瓶的二分之一），为保证产物完全洗脱，需将砂芯漏斗下方的液体进行TLC以减少产物损失。旋蒸：收集洗脱液，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到纯化的目标产物。抽真空：用油泵抽至15分钟左右，抽干后，称量重量，记录实验编号，计算最终产物的质量及产率。2.2.5核磁共振表征目标化合物结构样品制备：首先将合成得到的化合物溶解在适当的氘代溶剂中（例如CDCl3），确保溶液中化合物的浓度适宜，以便进行NMR分析。1H-NMR分析：进行氢谱（1H-NMR）分析，利用化合物中氢原子的化学位移、积分曲线定量、耦合裂分与耦合常数等信息分析化合物中不同类型氢原子的环境信息。13C-NMR分析：进行碳谱（13C-NMR）分析，获取化合物中碳原子的化学位移信息，以及DEPT谱辅助分析目标化合物骨架。通过对核磁共振数据的分析，确定化合物中各种原子的类型、数量和连接方式，从而推断出化合物的结构。

3实验结果3.1优化反应条件表1.1优化反应条件反应与标准条件差异产率（%）1无变化742不加CuBr2163CuSO4替代CuBr2554CuCl2替代CuBr2485Cu(Ac)2替代CuBr2516DMA替代DMSO657DMF替代DMSO58860℃替代80℃579100℃替代80℃6510室温反应替代80℃无产率11CuBr20.2eq替代CuBr20.05eq6012CuBr20.15eq替代CuBr20.05eq6313CuBr20.1eq替代CuBr20.05eq6814I23eq替代I22eq6115I21.5eq替代I22eq56注：标准反应条件均为室温加热至80℃，1a苯乙酮（1eq，0.2mmol），2a苯基（2-吡啶基）甲胺（1eq，0.2mmol），CuBr2（0.05eq，0.01mmol），I2（2eq，0.4mmol），DMSO（3mL），反应时间4h。如表1.1所示,原料苯乙酮和苯基(2-吡啶基)甲胺，在CuBr2和I2协同催化下，以恒定80℃，800r/min，持续反应4小时,得到的目标化合物其产率为74%(表1.1,反应1)｡3.1.1优化条件分析在反应优化过程中,主要研究催化剂､溶剂､温度和时间等参数对化合物产率的影响｡反应结束后,经过后处理,分离纯化得到最终产物｡催化剂种类对产率的影响当不加CuBr2只有I2作催化剂时（图1.1，反应2），反应效果并不理想，仅得到16%的产率。而使用其他的铜盐催化剂如CuSO4、Cu(Ac)2、CuCl2的催化效果(图1.1，反应3~5)均不及标准条件（图1.1，反应1）。这进一步表明以CuBr2作为催化剂对反应产率的影响至关重要。当改变催化剂I2的投入量，将其增加到3eq和降低到1.5eq时（图1.1，反应14-15），得到的产率分别为61%和56%。尽管I2增加到3eq时，能够加快反应进程，但随着I2含量的增加，其挥发出来的碘不仅会对环境造成污染，还会造成与产物发生一定程度的结合或残留，导致产物的分离和纯化变得困难。由此说明I2在达到2eq时，反应效果最佳.1.20250424012.20250424023.20250424034.20250424045.2024042405图1.1催化剂种类对产率影响的薄层鉴别图谱溶剂类型对产率的影响以N,N-二甲基乙酰胺(DMA)作为反应溶剂时,产率为65%(图1.2,反应6)｡而以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂时,仅得到58%的产率(图1.2,反应7)｡由此可以看出以其他溶剂代替DMSO时反应效果一般，无法显著提高反应产率。1.20250425016.20250425067.2025042507图1.2溶剂类型对产率影响的薄层鉴别图谱反应温度对产率的影响关于反应温度,将温度降低至60℃和升高到100℃都不能提高产率(图1.3,反应8~9),产率分别为57%､65%。而室温条件下反应未检测到目标产物(图1.3,反应10)产率为0%。说明反应温度的选择对产率的影响十分重要。1.20250425018.20250425089.202504250910.2025042510图1.3反应温度对产率影响的薄层鉴别图谱经过上述实验结果表明,在苯乙酮和苯基(2-吡啶基)甲胺制备3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑的反应中,最优条件为CuBr2和I2的协同催化效果，反应温度是80℃,最合适的反应溶剂是DMSO｡3.2拓展底物范围表3.2拓展反应底物范围反应底物1底物2产物产物产率(反应时间)159%253%375%471%反应底物1底物2产物产物产率(反应时间)582%657%764%869%977%反应底物1底物2产物产物产率(反应时间)1045%1168%1281%注：标准反应条件均使用CuBr2（0.05eq，0.01mmol），I2（2eq，0.4mmol），DMSO（1mL），反应时间4h。在掌握了最佳条件之后，我们又进行了反应底物范围的研究（表3.2）。首先，针对苯乙酮的衍生物开展了相关研究（反应1-14）。3.2.1拓展底物的电子效应对产率的影响在研究中我们可以发现，以电子效应对产率转化的影响较大。选择DMA作为吸电子苯乙酮的溶剂可以有效避免以DMSO作为溶剂时所产生的副反应，并且吸电子的苯乙酮反应时间更短。具体来说，吸电子基团Cl-比供电子基-CH3（反应3-5与反应6-8）具有更高的产率，且反应时间更短，并且在其他苯乙酮（反应9-12）中也发现了类似的电子效应。此外，该电解体系还表现出良好的官能团耐受性，包括羟基（反应9）、氟基（反应10）、三氟甲基（反应1-2）、硝基（反应12）。以上结果表明，多种酮类衍生物和吡啶类胺反应，具有良好的底物适用性。3.2.2优化反应对产物制备的意义由溴化铜和单质碘介导的3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环制备的优化后，可以带来显著益处。提高产物产率：通过改善反应条件如催化剂、温度、溶剂、反应时间等，能够显著提高目标化合物的产率。这表明从同样的原料中，可以得到更多的目标产物，从而降低成本并提高经济效益，还有利于减少对环境的污染。简化合成路线：优化后的合成路线相较于传统合成路线，其步骤更少，有效的减少人力、物力和时间方面的投入。在提高生产效率的同时还可以减少副产物的生成，以降低后处理的复杂性。提高产物纯度：优化后的反应通常能提高产物的纯度，减少杂质的生成和减少副作用的发生，确保治疗效果的稳定性和可靠性‌。因此高纯度的产物在药物、材料等领域具有更高的应用价值。扩展底物的适用性：通过优化溴化铜和单质碘介导的3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环制备适用于更广泛的底物范围。这表明可以合成更多种类的3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环化合物，进一步开拓其在科研领域的应用。增加反应重现性：优化后的合成方法一般情况下具有更高的重现性，即使在不同实验室或不同操作人员之间，也能够得到稳定的相似结果，从而实现科研和工业生产的标准化和规模化。综上所述，以溴化铜和单质碘介导的3-酰基吡啶[1,5-a]咪唑类杂环的制备经一系列优化后，能够通过提高产物产率、简化合成路线、提高产物纯度、扩展底物的适用性和增加反应重现性等，带来显著的益处。

3.3化合物表征数据（1）Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.93(d,J=7.2Hz,1H),8.64(d,J=8.2Hz,2H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),8.00–7.92(m,2H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.34(ddd,J=8.8,6.6,0.9Hz,1H),7.11(td,J=7.2,1.0Hz,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ180.54,141.21,135.36,133.77,133.68,133.6(q,JC-F=21.2Hz),131.66,131.17,128.90,127.87,127.40,127.31,125.74,124.91(q,JC-F=3.7Hz),124.01(q,JC-F=272Hz),118.56,116.94.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H13F3N2O367.0981,found367.0985.（2）Yellowsolid1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(d,J=7.2Hz,1H),8.05(d,J=31.7Hz,1H),7.86–7.74(m,4H),7.68–7.59(m,2H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),7.35(dd,J=9.1,6.8Hz,2H),7.16–7.12(m,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.57,138.28,135.81,133.81,133.56,132.02,130.98,130.17,129.73,128.78,128.44(q,JC-F=32.4Hz),127.81,127.43,127.22,126.94(q,JC-F=4.9Hz),125.84,123.92(q,JC-F=274Hz),118.52,117.06.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H13F3N2O366.0981,found366.0984.（3）Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.94(d,J=4.5Hz,1H),8.65–8.37(m,2H),8.11(d,J=7.4Hz,1H),7.95(d,J=4.8Hz,2H),7.64–7.23(m,6H),7.12(s,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ182.94,138.53,135.87,133.86,133.65,132.17,131.95,130.92,130.82,130.12,128.78,127.76,127.42,127.25,126.13,125.73,118.51,116.95.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H15ClN2O332.0716,found332.0721.(4)Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.93(d,J=7.0Hz,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,2H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.50–7.30(m,7H),7.14(t,J=6.7Hz,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ182.96,138.53,135.87,133.67,132.19,131.95,130.92,130.82,130.12,128.78,127.76,127.44,127.27,126.13,125.75,118.51,116.95.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H15ClN2O332.0716,found332.0720.(5)Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.91(d,J=5.8Hz,1H),8.53(d,J=7.3Hz,2H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,2H),7.50(s,4H),7.41(s,1H),7.31(s,1H),7.08(s,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ180.54,138.48,136.52,134.92,133.84,132.42,131.40,128.87,128.28,127.75,127.39,127.32,125.36,118.48,116.65.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H15ClN2O332.0716,found332.0720.(6)Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.92(d,J=7.1Hz,1H),8.38(d,J=7.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J=9.0Hz,1H),7.95(d,J=7.5Hz,2H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.42(tt,J=15.0,7.4Hz,3H),7.27–7.23(m,1H),7.04(t,J=6.9Hz,1H),2.48(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ182.47,138.19,137.63,134.56,134.08,134.02,132.86,131.22,131.14,128.81,128.41,127.84,127.53,127.29,124.98,118.37,116.34,21.52.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H16N2O312.1263,found312.1268.

(7)Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.94(d,J=3.7Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=3.8Hz,2H),7.82(d,J=5.7Hz,1H),7.56–7.28(m,7H),7.11(s,1H),2.48(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ186.45,138.75,137.39,135.14,134.47,133.89,131.49,130.93,130.57,130.21,128.79,127.63,127.39,127.24,125.21,124.96,118.47,116.56,20.45.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H16N2O312.1263,found312.1259.(8)Yellowsolid1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.92(d,J=7.2Hz,1H),8.38(d,J=7.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.97(d,J=7.5Hz,2H),7.52(t,J=7.8Hz,2H),7.42(tt,J=15.0,7.5Hz,3H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),7.06(t,J=6.7Hz,1H),2.48(s,3H).13CNMR(152MHz,CDCl3)δ186.45,138.75,137.37,135.14,134.47,133.88,131.49,130.93,130.57,130.21,128.79,127.63,127.39,127.24,125.21,124.94,118.45,116.56,20.43.HRMS(ESI)m/z[M+H+]calcdforC21H16N2O312.1263,found312.1266.(9)Yellowsolid1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.35(s,1H),9.76(d,J=7.1Hz,1H),8.46(d,J=8.5Hz,2H),8.27(d,J=9.2Hz,1H),8.02(d,J=7.4H