中国库欣综合征诊治指南2025版

中国库欣综合征诊治指南2025版一、定义与流行病学库欣综合征（CushingSyndrome,CS）是指多种病因导致肾上腺皮质长期分泌过量糖皮质激素（以皮质醇为核心）所引起的一组临床症候群，按病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性CS和ACTH非依赖性CS两大类，按发病模式可分为内源性CS和外源性CS，本指南针对内源性CS进行规范阐述。根据我国2018-2023年全国多中心CS注册登记研究数据，我国内源性CS的年发病率为0.7~1.2/10万人，患病率为3.3~5.6/10万人，高发年龄为20~45岁，男女发病比例约为1:3.2，其中育龄期女性占所有病例的68.7%。亚临床CS（subclinicalCushingSyndrome,SCS）指无典型CS临床表现，仅存在皮质醇自主分泌异常的疾病状态，在肾上腺意外瘤中的患病率为5.1%~8.3%，在2型糖尿病合并高血压患者中的患病率为2.0%~3.5%，漏诊率高达70%以上。二、病因分类1.ACTH依赖性CS（占比75%~85%）垂体ACTH腺瘤/增生：占ACTH依赖性CS的80%~85%，占所有内源性CS的60%~70%，绝大多数为垂体良性腺瘤，直径＜10mm称为微腺瘤（占70%~80%），直径≥10mm称为大腺瘤（占20%~30%），垂体ACTH癌不足1%。异位ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome,EAS）：占ACTH依赖性CS的15%~20%，占所有内源性CS的10%~15%，病因包括小细胞肺癌（45%~50%）、胸腺神经内分泌肿瘤（10%~15%）、肺类癌（10%~12%）、胰岛细胞肿瘤（8%~10%）、甲状腺髓样癌（5%）、嗜铬细胞瘤（3%~5%）等，其中约15%的异位病灶为隐匿性，常规影像学检查无法发现。异位CRH综合征：极为罕见，占所有CS不足1%。2.ACTH非依赖性CS（占比15%~25%）肾上腺皮质腺瘤：占ACTH非依赖性CS的50%~60%，占所有内源性CS的8%~15%，多为单侧单发良性肿瘤，直径多为3~6cm。肾上腺皮质癌：占ACTH非依赖性CS的20%~30%，占所有内源性CS的5%~10%，肿瘤体积通常较大，直径多＞6cm，约10%为意外发现的小皮质癌。肾上腺皮质结节性增生：包括原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）和大结节性肾上腺增生（AIMAH），分别占ACTH非依赖性CS的10%~15%和5%~10%，PPNAD多为Carney综合征组分，多见于青少年，AIMAH多为老年发病，双侧多发结节。其他：McCune-Albright综合征、家族性糖皮质激素腺瘤等，极为罕见。三、临床表现（一）典型临床表现1.体态与皮肤改变：向心性肥胖（发生率90%以上）表现为面部、颈部、躯干腹部脂肪堆积，四肢相对瘦小，满月脸、水牛背、锁骨上窝脂肪垫为特征性表现；皮肤变薄（发生率85%）导致透明带、紫纹形成，紫纹多分布于下腹部、大腿内外侧、腋下，宽度＞1cm，呈紫红色；痤疮、多毛（发生率70%~80%），女性可出现脱发、雄激素性脱发；皮肤色素沉着多见于ACTH升高的患者，如Nelson综合征、异位ACTH综合征。2.心血管系统：高血压（发生率70%~85%），多为持续性，收缩压多在140~180mmHg，伴随低血钾，长期高血压可增加左心室肥厚、心力衰竭、脑卒中风险；CS患者心血管事件死亡率是普通人群的3~5倍。3.糖脂代谢异常：糖耐量异常或糖尿病（发生率30%~50%），糖皮质激素促进肝糖异生、拮抗胰岛素作用，约10%~15%的CS患者以血糖升高为首发表现；血脂异常（发生率40%~60%）表现为总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇升高。4.肌肉骨骼系统：近端肌无力（发生率60%~70%）表现为下蹲后起立困难、抬臂困难；骨质疏松（发生率50%~70%），病理性骨折发生率约20%，好发于椎体、肋骨，部分患者可出现骨坏死。5.生殖内分泌系统：女性月经紊乱、闭经、不孕（发生率70%以上），男性性欲减退、勃起功能障碍；儿童期发病可导致生长发育迟缓，骨骺闭合延迟。6.精神与神经系统：失眠、焦虑、抑郁（发生率50%~60%），严重者可出现认知障碍、幻觉、精神病性症状。7.免疫系统：抗感染能力下降，皮肤、呼吸道、泌尿系统感染发生率升高，感染后炎症反应不典型，易漏诊。（二）特殊类型表现1.亚临床CS：无典型CS外观改变，仅表现为高血压、糖尿病、骨质疏松、肥胖等代谢异常，多在肾上腺意外瘤筛查中发现。2.周期性CS：皮质醇分泌呈周期性升高与正常交替，周期从数天到数年不等，临床表现波动大，常规筛查易漏诊，占所有CS的1%~3%。3.异位ACTH综合征：部分恶性肿瘤来源的EAS起病急，进展快，无典型向心性肥胖，以高血压、低血钾性碱中毒、色素沉着、体重下降为主要表现，容易被原发肿瘤症状掩盖。四、诊断步骤CS诊断分为定性诊断、定位诊断两步，对于高度怀疑CS的患者需按步骤完成筛查与确诊。（一）定性诊断1.筛查人群符合以下任一情况者需进行CS筛查：（1）具有CS典型临床表现，尤其是进展性肥胖伴高血压、皮肤紫纹、多血质面容者；（2）肾上腺意外瘤伴或不伴临床症状者；（3）年轻（＜40岁）出现骨质疏松、病理性骨折、难以控制的高血压者；（4）中心性肥胖合并2型糖尿病，血糖控制不佳者；（5）多发内分泌腺瘤病、Carney综合征家族史者；（6）育龄期女性不明原因闭经、不孕伴雄激素升高者。2.筛查与诊断试验临床推荐优先选择以下1~2项试验联合筛查，提高诊断准确性：（1）24小时尿游离皮质醇（24h-UFC）：正常参考范围为＜100μg/24h（300nmol/24h），＞150μg/24h（414nmol/24h）提示皮质醇升高，诊断敏感性80%~95%，特异性70%~85%；需连续检测2~3次，排除饮水量过多（＞3L/24h）、肾功能不全（eGFR＜30ml/min/1.73m²）等影响因素，亚临床CS诊断阈值为≥35μg/24h。（2）深夜血清皮质醇/唾液皮质醇：深夜（23:00~0:00）血清皮质醇＞5μg/dl（138nmol/L）、深夜唾液皮质醇＞145ng/dl（4nmol/L）提示皮质醇昼夜节律消失，诊断敏感性90%~98%，特异性85%~95%，适合门诊筛查、周期性CS多次筛查，妊娠、抑郁症、酒精性肝病可出现假阳性。（3）1mg过夜地塞米松抑制试验（1mg-ODST）：午夜口服地塞米松1mg，次日8:00检测血清皮质醇，抑制后血清皮质醇＞1.8μg/dl（50nmol/L）为不抑制，诊断敏感性95%以上，特异性约80%；若将切点调整为＞1.4μg/dl（38nmol/L），阴性预测值可达99%，适合初筛；亚临床CS推荐切点为＞1.8μg/dl。（4）小剂量地塞米松抑制试验（LDDT，2mg/48h）：口服地塞米松0.5mg/6h，连续2天，服药后第2天24h-UFC＞20μg/24h（55nmol/24h）或服药后血清皮质醇＞1.8μg/dl（50nmol/L）为不抑制，诊断敏感性90%~95%，特异性85%~90%，为CS确诊的金标准试验，适合初筛阳性后的进一步确诊。3.定性诊断标准满足以下任意两项筛查试验阳性即可确诊内源性CS：（1）24h-UFC多次高于正常上限；（2）深夜皮质醇高于诊断切点，昼夜节律消失；（3）1mg-ODST不被抑制；（4）LDDT不被抑制；对于临床表现不典型的亚临床CS，满足1mg-ODST不抑制伴24h-UFC升高，排除外源性糖皮质激素摄入后即可诊断。（二）病因诊断确诊CS后需进行病因学分型，首先检测空腹血清ACTH水平：1.若ACTH＜1.0pmol/L（＜5pg/ml）：提示为ACTH非依赖性CS，进一步行肾上腺薄层CT平扫+增强检查：单侧肾上腺孤立占位，直径＞3cm，边界清楚，强化均匀，提示肾上腺皮质腺瘤；单侧肾上腺占位，形态不规则，边界不清，伴坏死、出血，直径＞6cm，提示肾上腺皮质癌；双侧肾上腺多发结节，体积增大，提示肾上腺结节性增生。2.若ACTH＞2.0pmol/L（＞10pg/ml）：提示为ACTH依赖性CS，进一步行大剂量地塞米松抑制试验（HDDT，8mg/48h）：服药后皮质醇抑制超过基础值的50%，提示为垂体ACTH腺瘤（库欣病），抑制不足50%提示为异位ACTH综合征；HDDT诊断库欣病的敏感性70%~80%，特异性80%~90%。ACTH依赖性CS需进一步行定位检查：（1）垂体影像学：推荐垂体动态增强磁共振成像（MRI）检查，可发现直径＞3mm的腺瘤，诊断敏感性70%~85%，约10%~20%的库欣病垂体MRI为阴性，称为隐匿性垂体腺瘤；对于垂体MRI阴性的患者，推荐行双侧岩下窦静脉采血（BIPSS），测定ACTH基础值及去氨加压素刺激后的岩下窦/外周ACTH比值，刺激后峰值比值≥2提示为库欣病，比值＜2提示为异位ACTH综合征，诊断敏感性90%~95%，特异性95%以上，为ACTH依赖性CS定位的金标准。（2）异位ACTH综合征定位：推荐首先行胸部增强CT，约80%的异位病灶位于胸腔，胸部CT阴性者进一步行腹部、盆腔CT或MRI，生长抑素受体显像（SRS）、¹⁸F-FDGPET-CT对隐匿性异位病灶的检出率可达60%~70%，推荐对常规影像学阴性的患者联合应用。五、治疗CS治疗目标：纠正皮质醇过量分泌，缓解临床症状，去除病因，保留垂体、肾上腺正常内分泌功能，降低长期并发症与死亡率，改善生活质量。（一）库欣病的治疗治疗首选经鼻蝶窦垂体腺瘤切除术，术后缓解标准：术后1周内血清皮质醇＜5μg/dl（138nmol/L）或24h-UFC＜10μg/24h（27.6nmol/24h）；微腺瘤术后完全缓解率70%~85%，大腺瘤术后完全缓解率50%~65%，术后复发率10%~20%，术后5年复发率约25%；对于术后未缓解、复发、不能耐受手术的患者，可选择二次手术、放射治疗或药物治疗。放射治疗推荐：分割三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、立体定向放射外科（SRS，包括伽马刀、射波刀），适合术后残留、复发，不能耐受手术的患者，SRS治疗后缓解率约60%~70%，起效时间多为3~12个月，治疗期间需监测皮质醇水平，远期垂体功能减退发生率约20%~30%。（二）异位ACTH综合征的治疗治疗首选定位明确的原发肿瘤切除术，良性肿瘤完整切除后可完全治愈；恶性肿瘤无法完整切除者，可联合减瘤手术、化疗、放疗，同时配合药物控制皮质醇过量；对于隐匿性异位ACTH综合征，经长期随访仍无法定位病灶，皮质醇升高难以控制者，可选择双侧肾上腺切除术，术后需终身激素替代治疗。（三）ACTH非依赖性CS的治疗单侧肾上腺腺瘤/癌：首选腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术，良性腺瘤术后治愈率接近100%，肾上腺皮质癌术后需辅助化疗（米托坦联合顺铂、依托泊苷、多柔比星方案），降低复发风险，延长生存期；双侧肾上腺结节性增生：若皮质醇升高明显，症状典型，推荐行优势侧（体积更大、功能更活跃侧）肾上腺全切联合对侧次全切，术后需长期随访，监测皮质醇水平与垂体功能。（四）药物治疗药物治疗用于术前准备、术后未缓解/复发患者、不能耐受手术者、姑息治疗，根据作用靶点分为三类：1.肾上腺合成抑制剂：为控制皮质醇的一线用药，包括：酮康唑：起始剂量200mg/次，每日2次口服，可逐渐加量至400~1200mg/d，分3~4次服用，可抑制皮质醇合成，有效率约70%~80%；不良反应为肝功能损伤，用药期间需每1~2周监测肝功能，ALT超过3倍正常上限需停药。米托坦：起始剂量0.5g/d，每周加量0.5~1g，最终剂量2~4g/d，为肾上腺皮质癌术后辅助治疗及晚期姑息治疗的首选药物，对良性病因导致的CS也可有效控制皮质醇，不良反应包括胃肠道反应、神经系统毒性、肾上腺功能减退，需监测血药浓度，维持在10~20mg/L。甲吡酮：起始剂量250mg/次，每日3次，最大剂量不超过6g/d，起效快，适合术前快速控制皮质醇，不良反应为高血压、低血钾、多毛。依托咪酯：仅用于静脉给药，适合严重高皮质醇血症、需要快速控制病情的患者，起效快，可维持皮质醇稳定在正常范围。2.糖皮质激素受体拮抗剂：米非司酮，剂量300~1200mg/d，用于无法手术的CS控制高皮质醇带来的糖代谢异常，可阻断皮质醇外周作用，不良反应包括子宫内膜增厚、阴道出血、低钾血症，用药期间不需要监测皮质醇，根据临床症状调整剂量。3.垂体靶向药物：帕瑞肽（生长抑素类似物），起始剂量60μg/kg，每月1次肌肉注射，对库欣病的控制率约40%~50%，适合术后未缓解、不能手术的患者，不良反应为血糖升高、胆结石；卡麦角林（多巴胺受体激动剂），起始剂量0.25mg/周，逐渐加量至1~4mg/周，对部分泌乳素混合性腺瘤导致的库欣病有效。（五）围手术期处理与术后长期管理1.围手术期处理：术前需控制血压、血糖，纠正低血钾，将皮质醇控制至接近正常范围；术中给予氢化可的松100~200mg静脉滴注，术后根据皮质醇下降情况逐渐减量，术后出现肾上腺皮质功能减退者，给予氢化可的松替代治疗，起始剂量20~30mg/d，清晨服用2/3，下午服用1/3，模拟生理分泌节律，多数患者术后替代治疗3~6个月，下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复后可逐渐减量停药，长期替代者需每年评估轴功能。2.术后随访：所有CS患者术后需终身随访：术后第1年每3个月随访1次，评估临床症状、皮质醇水平、血压血糖