常染色体显性遗传性多囊肾病的诊断治疗进展

常染色体显性遗传性多囊肾病的诊断治疗进展【摘要】常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)是一种常见的遗传性肾脏疾病,核心发病机制为PKD1/PKD2基因突变导致多囊蛋白功能缺陷,进而引起囊肿形成与肾损伤。基于2025年KDIGO指南,ADPKD诊断首选肾脏超声进行筛查,并结合梅奥影像分级与多囊肾病肾脏预后预测评分实现精准风险分层;利用磁共振成像进行肾体积分析监测疾病进展,辅以基因检测明确致病变异。治疗上,托伐普坦作为核心药物,可显著延缓囊肿增长与肾功能衰竭。笔者系统梳理ADPKD的背景与发病机制,并重点阐述影像学与基因诊断的最新标准,以及基因治疗、细胞治疗等前沿进展,旨在为ADPKD的临床精准诊疗提供参考。【关键词】多囊肾,常染色体显性;PKD1/PKD2基因;影像学检查;基因检测;药物治疗常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)是最常见的单基因遗传性肾病,也是成人终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)最常见的病因之一。该病由PKD1/PKD2基因突变引起,导致多囊蛋白1(polycystin-1,PC1)/多囊蛋白2(polycystin-2,PC2)表达异常,致使肾小管上皮细胞功能异常、纤毛结构与信号通路紊乱,进而引发囊肿形成。ADPKD的特征是肾脏多发囊肿进行性生长和扩大;临床主要表现为急慢性疼痛、肉眼血尿、肾结石和囊肿感染,并可伴有肝囊肿、高血压、颅内动脉瘤等肾外表现[1-2]。据研究,全球人群的ADPKD患病率约为1/1000[3]。ADPKD的临床诊断以影像学检查为核心依据,而基因检测是解决非典型病例、鉴别诊断、遗传分型及家族性筛查的重要补充手段。随着分子机制研究的深入,二代测序(next-generationsequencing,NGS)技术显著提升了ADPKD的分子诊断效率,且靶向治疗和新型疗法的发展也为患者带来了新的希望。近年来,ADPKD领域研究及相关综述不断涌现,但现有综述多聚焦于病理机制、药物治疗或影像学诊断等单一层面,缺乏诊疗全流程统筹,存在临床应用短板。改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO)于2025年发布了《改善全球肾脏病预后组织常染色体显性多囊肾病的评估、管理和治疗临床实践指南》(以下简称KDIGO指南),为疾病诊疗提供了权威依据[3]。本文突破该指南及现有综述的局限,系统梳理ADPKD发病机制、诊断、预后与治疗的内在联系,为临床个体化诊疗提供参考。一、ADPKD的发病机制ADPKD的发病机制主要涉及囊肿的形成、进展及生长[4]。具体可包括以下通路:1.多囊蛋白信号通路异常和环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)通路过度激活:ADPKD主要由PKD1和PKD2基因突变引起,分别编码PC1和PC2。PC1是一种非典型黏附G蛋白耦联受体,与PC2共同调控钙稳态。PC1功能缺失及其引发的cAMP信号转导的改变,在ADPKD的发病机制中发挥核心作用[5]。PKD1基因在集合管细胞中缺失,会驱动肾小管上皮细胞向囊肿转化,并伴有cAMP水平的升高。尽管目前cAMP在囊肿起始阶段的作用仍未明确,但其与后续的囊肿增大密切相关。一方面,cAMP激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA),PKA磷酸化氯离子通道蛋白促进氯离子和液体分泌增多,驱动囊肿扩大;另一方面,cAMP通过调节细胞增殖通路,导致囊肿表面上皮细胞异常增殖,进而破坏肾脏的正常结构和功能[6]。PC1缺陷可通过介导细胞内cAMP增加,诱导极化型马-达比犬肾细胞(polarizedMadin-Darbycaninekidneycells,pMDCK)形成囊肿,该细胞模型因此成为ADPKD机制研究与药物筛选的核心体外平台[7]。也有研究证实,CD24+细胞来源的人成体肾小管类器官适合用于ADPKD机制研究与药物筛选[8]。2.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargetofrapamycin,mTOR)与代谢失调:mTOR级联反应过度活化是ADPKD囊肿形成和扩大的核心机制,其通过促进肾小管上皮细胞增殖、增大细胞体积和增强代谢活动推动疾病进展[9]。PKD1/PKD2基因突变导致的Ca2+信号紊乱是激活mTOR通路的关键诱因,钙调蛋白依赖性蛋白激酶家族(calmodulin-dependentproteinkinasefamily,CaMKs)在此信号转导过程中发挥重要调控作用[10]。研究表明,CaMKⅡ抑制剂KN-93对mTOR的抑制作用独立于肝激酶B1-腺苷单磷酸活化蛋白激酶(liverkinaseβ1-adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase,LKB1-AMPK)通路。KN-93与AMPK激活剂可以通过不同信号轴互补抑制mTOR通路。此外,CaMK4表达和活性增加会促进mTOR信号转导和ADPKD囊性上皮细胞的增殖。CaMK4作为mTOR的新型上游调节因子,靶向抑制CaMK4可能会减缓ADPKD患者囊肿的生长[11]。3.炎症与肾脏纤维化:间质炎症和纤维化是多囊肾组织的主要病理变化之一,表现为炎症细胞、趋化因子和细胞因子的积聚[12]。研究表明,囊肿微环境中浸润的巨噬细胞释放白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)等促炎因子,激活信号转导与转录激活因子3/核因子κB(signaltransducerandactivatoroftranscription3/nuclearfactor-κB,STAT3/NF-κB)通路,促进纤维化和加速肾功能丧失[13]。间质炎症在ADPKD患者及动物模型中均普遍存在,其中TNF-α信号转导和巨噬细胞募集会进一步加重疾病进展。巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)通过与受体分化簇74(clusterofdifferentiation74,CD74)结合激活NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶等通路,进一步促进IL-1β、TNF-α等促炎因子释放,加重局部炎症浸润和囊肿周围组织损伤[14-15]。MIFCD74信号通路还可上调细胞周期相关蛋白的表达,刺激肾小管上皮细胞异常增殖,加速囊肿生长。靶向MIF-CD74轴有望成为ADPKD的新型治疗策略[15]。4.其他:果蝇zeste基因增强子同源物2(enhancerofzestehomolog2,EZH2)在ADPKD患者肾小管上皮细胞中表达显著上调,通过沉默抑癌基因来解除对细胞周期的抑制,导致肾囊肿上皮细胞异常增殖[16]。EZH2又受cAMP/PKA通路调控,激活的PKA可磷酸化EZH2并增强酶活性,形成促囊肿生长的正反馈环路[17]。此外,EZH2通过破坏细胞抗氧化防御,增强铁死亡的易感性,从而加速肾脏囊肿的发生[16,18]。因此,EZH2可作为ADPKD潜在的治疗靶点之一。二、ADPKD的筛查与诊断1.早期筛查:对于存在ADPKD家族史、影像学检查发现异常,或伴有隐痛、尿路感染、血尿、肾结石、高血压、肾功能不全等非特异性表现的成人患者,临床常规需先开展系统的病史梳理与体格检查,同时建议进一步行肾脏超声(ultrasound,US)筛查,儿童ADPKD筛查同样首选US。无论患者有无ADPKD家族史,当出现肾脏或肾脏外不典型表现时,KDIGO指南均建议完善基因检测[3,19]。2.影像学诊断:ADPKD患者临床诊断的主要依据是肾脏影像学检查。鉴于US具有成本低、普及性强且无辐射暴露的优势,考虑为首选检查手段[20]。对于有PKD1/PKD2致病性变异家族史的个体,临床上广泛应用基于年龄和可见肿瘤数量的影像学诊断标准进行综合评估[21]。2009年,Pei基于美国人群的肾囊肿数量特征提出ADPKD年龄依赖性诊断标准[22],并于2015年对其进行修订。该标准明确:15~39岁的高危人群(即有ADPKD家族史),肾脏出现至少3个囊肿即可诊断;40~59岁的高危人群,需每侧肾脏出现2个及以上囊肿;60岁及以上的高危人群,需每侧肾脏各有4个及以上囊肿;通过US即可确诊ADPKD;同时,30~39岁高危人群若肾脏无囊肿,可排除ADPKD诊断[3,20,22-23]。对于US检查不明确的患者,可考虑完善磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)或低剂量CT检查。考虑到US在年轻患者中的诊断局限性,Pei等进一步提出,16~40岁人群可采用MRI辅助诊断,将肾脏总囊肿数超过10个作为诊断标准,总囊肿数少于10个可作为排除依据,而更严格的排除标准为总囊肿数少于5个[3,24]。在儿童ADPKD人群中,US检测到1个或多个囊肿时高度提示患病可能,但即使未检测到囊肿也不能排除患病风险。需要注意的是,上述US、MRI诊断标准仅适用于由PKD1或PKD2基因突变导致的ADPKD。3.基因诊断:约78.0%的ADPKD患者与PKD1基因致病变异相关,约15.0%与PKD2基因致病变异相关,剩余7.0%的患者遗传病因尚不明确,或由其他罕见基因致病变异导致[21,25-26]。早期准确的基因诊断对提高治疗的针对性与有效性至关重要。长片段聚合酶链式反应(long-rangePCR,LR-PCR)联合NGS技术大幅提升了ADPKD的分子诊断效率,也为深入探究其遗传致病机制提供了更有力的技术支持[25,27]。对于NGS无法明确诊断的疑似患者,单分子无GC偏好性长读长测序可以同时覆盖PKD1真基因区及其内含子区,显著提高诊断效率[28]。不过需要明确的是,基因诊断更适用于无家族史、影像学及症状表现不典型、需要遗传咨询的患者。基因检测成本较高且普及性不足,因此并非ADPKD的一线诊断工具。经验丰富的临床医生通常结合患者家族史、相关辅助检查及影像学表现,即可做出明确诊断。4.预测肾功能预后:有研究表明总肾体积(totalkidneyvolume,TKV)的年增长率是评估ADPKD病情进展的重要指标,建议使用肾脏MRI测量TKV,并用身高进行校正,称为身高标化的肾脏总体积(height-adjustedtotalkidneyvolume,HtTKV)[29]。同时,KDIGO指南建议采用梅奥影像分级(Mayoimagingclassification,MIC)预测ADPKD患者疾病进展程度。MIC将ADPKD分为典型(1类)和非典型(2类),MIC对典型ADPKD具有预后价值[3]。针对典型的ADPKD患者,基于HtTKV,将具有典型影像学表现的患者分为1A、1B、1C、1D和1E5个亚组(其对应的TKV预估年增长率分别为:1A:<1.5%;1B:1.5%~3.0%;1C:3.0%~4.5%;1D:4.5%~6.0%;1E>6.0%),通常认为1C至1E患者疾病进展快[30]。此外,若患者有明确的基因型,多囊肾病肾脏预后预测评分(PROPKD)也有助于识别快速进展型患者。当无法使用MIC或者PROPKD时,也可以通过估算肾小球滤过率(estimatedglo-merularfiltrationrate,eGFR)结合年龄及纵向eGFR变化斜率,帮助临床医生快速识别ADPKD患者的疾病进展[3,20]。基于2022年中国专家共识[29],符合下列6项中的3项及以上即可确诊为快速进展型ADPKD:(1)典型ADPKD家系中有患者在55岁以前进展至ESRD;(2)35岁之前出现需要药物治疗的高血压、囊肿出血或感染;(3)每年eGFR下降>2.5ml/(min·1.73m2),连续5年;(4)每年TKV增长率≥5.0%;(5)MIC分型1C至1E;(6)PKD1截短型变异。KDIGO指南则将快速进展型ADPKD定义为MIC1C至1E和平均eGFR年下降>3.0ml/(min·1.73m2)。目前也有研究表明,将尿白蛋白/肌酐比值、尿单核细胞趋化蛋白-1/肌酐比值和血清和肽素等生物标志物纳入ADPKD风险分层工具,可以提高预测的准确性[31]。ADPKD筛查与诊断流程见图1。三、ADPKD相关临床表现及管理1.肾性疼痛:应明确ADPKD的腰部疼痛是否与肾脏相关,部分患者可能出现难治性肾性疼痛。临床应先考虑非药物、非侵入性干预,若无效则采用药物治疗。对由单个或多个囊肿引起的疼痛,可考虑囊肿穿刺抽吸或穿刺硬化治疗。对于慢性难治性疼痛,可采用腹腔神经丛阻滞和经皮肾去神经术,必要时在肾功能允许的前提下评估肾切除术的可行性,多学科团队(multidisciplinaryteam,MDT)协作可有效控制疼痛并减少不良反应[3,32]。2.囊肿感染:囊肿感染是ADPKD常见并发症。KDIGO指南推荐,当ADPKD患者合并囊肿感染应进行4~6周的抗生素治疗,优先考虑使用更易穿透囊肿的脂溶性抗生素(如氟喹诺酮类药物等)[3]。3.肝囊肿:大部分ADPKD患者的肝囊肿数量随年龄增长而增加,但多数无明显症状。当巨大的囊性肝脏可能因压迫膈肌、腹壁、其他腹腔脏器和血管结构而产生压迫症状时,应采取相关干预措施[3]。4.颅内动脉瘤(intracranialaneurysms,ICAs):相较于普通人群,ADPKD患者发生ICAs和动脉瘤性蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)的风险增加。由于吸烟是ICAs形成和破裂的重要可改变危险因素,应建议患者戒烟。KDIGO指南建议,对有ICAs、SAH家族史、既往动脉瘤破裂史或合并高血压的高危患者,需定期行脑血管影像学检查。若发现1个或多个ICAs,可由MDT评估治疗方案[3]。5.高血压:ADPKD患者的高血压管理包括定期血压监测、饮食与生活方式调整以及药物治疗。对于成人血压管理,KDIGO指南推荐标准化诊室血压测量,家庭血压监测或动态血压监测可作为补充,推荐将血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为ADPKD患者高血压的一线治疗药物。基于现有随机对照试验结果,KDIGO指南推荐对于年龄18~49岁、慢性肾脏病G1-G2期、血压>130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者,在耐受的情况下,推荐家庭血压监测目标值在110/75mmHg及以下;血压在110/75mmHg至130/85mmHg的患者,应个体化制定血压控制方案[3,20]。四、ADPKD的治疗进展1.生活方式干预:超重或肥胖已成为囊肿生长的重要驱动因素[33],可加速ESRD的进展。指南建议将BMI控制在20~25kg/m2,ADPKD患者保持每周至少150min的中等强度体育活动,对抑制囊肿生长具有积极作用,但不建议橄榄球、拳击、足球等接触性运动,尤其对于肾脏显著增大的患者,以降低囊肿破裂、出血风险[3,20,34-35]。非托伐普坦治疗的ADPKD患者每天饮水量至少保持在2~3L;应严格戒烟,控制咖啡因摄入(<400mg/d),酒精摄入男性≤2标准杯/d、女性≤1标准杯/d,并避免使用肾毒性药物[3,20]。此外,钠盐限制(钠摄入<2g/d或氯化钠<5g/d)已被证实可降低普通人群血压,更应纳入到ADPKD患者的血压管理中[36]。生酮饮食可以减轻囊肿负担和肾功能损失,成为减缓ADPKD进展的潜在策略。真实世界研究表明,专为ADPKD患者设计的医用食品KetoCitra,联合Ren-NuTM综合生酮营养与生活方式方案可能对代谢健康、肾功能及症状控制具有潜在益处,且未发现明显安全性问题[37]。2.肾脏替代治疗:ADPKD患者的血液透析、支持性治疗及腹膜透析方案与非ADPKD患者一致,但当患者存在肾脏或肝脏严重肿大,或合并腹壁外疝时,腹膜透析的应用需谨慎[3]。目前,肾移植仍是ADPKD患者肾脏替代治疗的最佳选择[38]。3.靶向药物治疗(1)血管升压素V2受体拮抗剂:托伐普坦是目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一旨在减缓ADPKD进展的治疗药物,其通过拮抗V2受体,降低细胞内cAMP水平,从而抑制囊肿上皮细胞增殖和囊液分泌[29]。一项真实世界队列研究表明,托伐普坦可显著延缓ADPKD患者的长期肾功能下降,但对肾脏体积的长期增长无明显抑制作用[39]。相较于真实世界研究,托伐普坦在随机对照试验中延缓肾功能下降的疗效更显著,但是有肝功能受损的风险,应规律监测肝功能[40]。为预防和缓解“利尿”的相关不适,患者在治疗期间应适当减少蛋白质和钠盐的摄入,避免饮用高糖或高脂肪液体,每日饮水量至少3L,睡前饮水>300ml,夜尿后补充饮水。患者每日监测体重,若1周内体重变化超过3.0%需及时就医。托伐普坦还可能引起血尿酸水平升高,当血尿酸>595μmol/L,建议使用降尿酸药物[29]。基于KDIGO指南推荐,成年ADPKD患者若满足eGFR≥25ml/(min·1.73m2)且伴有疾病快速进展风险,应启动托伐普坦治疗[3]。结合我国患者实际情况,2022版中国专家共识推荐:年龄在18~55岁、eGFR≥30ml/(min·1.73m2)且伴有疾病快速进展风险的ADPKD患者,使用托伐普坦治疗[29]。(2)新型靶点药物:AMPK激活剂:二甲双胍是经典的AMPK激活剂,其可通过激活AMPK通路并间接抑制mTOR信号传导,可抑制囊性衬里上皮细胞增殖[41-42]。PF-06409577是一种高选择性AMPK激活剂,通过双重机制抑制囊肿:一方面通过下调mTOR通路介导囊性衬里上皮细胞增殖;另一方面减少囊性纤维化跨膜电导调节因子调节的囊性液分泌[43]。②mTOR抑制剂:PKD1/PKD2基因突变会异常激活mTOR通路,驱动肾小管囊肿的形成与生长,抑制该通路可有效减缓囊肿增殖。依维莫司等传统雷帕霉素类似物在抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammaliantargetofrapamycincomplex1,mTORC1)的同时,也抑制mTORC2。而新型雷帕霉素类似物AV457,实现了对mTORC1的高选择性抑制,从而发挥抑制囊肿的作用,为ADPKD的mTOR靶向治疗提供了新候选药物[44]。③生长抑素类似物:KDIGO指南推荐对ADPKD合并多囊肝病且出现明显肝囊肿、有严重容量相关症状的患者,建议使用长效生长抑素类似物(如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽)[3]。④钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucosecotransporter2inhibitors,SGLT2i):SGLT2i通过降低肾小球内压、重编程细胞代谢、减轻肾脏缺氧微环境及炎症反应,延缓ADPKD患者疾病进展,但目前临床获益不足,尚不作为ADPKD的联合或单药治疗方案[45]。⑤靶向表观遗传药物:既往研究显示,组蛋白去乙酰化酶6抑制剂(histonedeacetylase6inhibitor,HDAC6i)可显著减少内质网通过PC2释放的钙离子,并提高α-微管蛋白乙酰化水平,从而介导细胞极性与微管组装[46]。特异性HDAC6iACY-1215不仅能显著抑制囊肿上皮细胞增殖和cAMP水平,以减少囊肿形成,还可通过抑制转化生长因子β1和表皮生长因子受体信号通路,减轻肾脏纤维化[47]。此外,在胚胎肾囊肿模型及ADPKD小鼠模型中,新型HDAC抑制剂化合物26均能有效抑制囊肿生长[48]。4.新型疗法:(1)基因治疗:PKD1/PKD2突变会引发活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)水平异常升高、cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponseelement-bindingprotein,CREB)信号通路活化等一系列下游事件,推动囊肿发生发展,最终导致肾功能衰竭。超小黑色素纳米粒子不仅可清除ADPKD中的ROS,还能抑制CREB的转录活性,通过双靶向机制治疗ADPKD[49]。但该药目前处于基础实验阶段,尚未进入临床研究。微小RNA-17(microRNA-17,miR-17)是ADPKD的促病因子,异常高表达驱动囊肿形成与进展,拮抗miR-17(antimicroRNA-17,anti-miR-17)治疗会上调PKD1/PKD2基因的表达。临床Ⅱ期试验显示,anti-miR-17药物RGLS4326可稳定肾功能、抑制肾体积增长,但其在高剂量下对中枢神经系统腺苷受体存在潜在毒性。研究人员进一步开发了RGLS8429,但目前试验仍在进行阶段[50-51]。目前,基因治疗已从理论阶段迈入实践应用阶段,关联蛋白9技术作为一种基因敲除疗法已被广泛应用于构建PKD动物模型和疾病机制研究中[52]。而且,胚胎植入前基因检测(preimplantationgenetictesting,PGT)作为一种产前基因诊断方法,可以识别异常胚胎。一项多中心临床队列研究表明,PGT可以有效阻断ADPKD的代际遗传[53]。(2)干细胞治疗:干细胞治疗为肾脏功能和肾脏疾病结构修复开辟了新途径[54]。骨髓间充质干细胞可能通过抗凋亡、抗纤维化和抗炎作用改善肾功能,但尚处于临床前研究阶段[55]。五、总结和展望ADPKD作为一种常见的遗传性肾脏疾病,发病机制复杂,治疗仍面临诸多挑战。影像学筛查诊断与基因诊断技术的发展,为ADPKD的早期识别和干预奠定了关键基础。其中,US凭借无创、便捷、经济的优势,成为ADPKD临床筛查与诊断的首选影像学手段。MRI则具有更高的软组织分辨率,能够精准量化肾脏体积、囊肿负荷及肾脏实质的残存情况,对疾病进展评估和治疗效果监测具有不可替代的价值。基因诊断借助高通量测序等技术检测PKD1、PKD2等致病基因的突变位点,既能明确疾病分型,又可用于家族成员的遗传咨询及致病基因携带者筛查,从而实现ADPKD的早发现与早干预。近年来,ADPKD治疗领域取得了一定进展,托伐普坦等药物的临床应用为延缓疾病进展提供了有效手段,而基因治疗、细胞治疗等新兴治疗方法也展现出潜在的应用前景。然而,当前的治疗手段仍存在一定局限性,未来需进一步深入探究ADPKD的发病机制,研发出更安全、有效的治疗药物与方法,以改善患者的预后。与此同时,依托US、MRI等定期影像学监测手段及基因诊断的精准指导,强化对ADPKD患者的早期诊断与全程管理,并配合生活方式干预等措施延缓疾病进展,同样是临床工作中的重要任务。参考文献[1]ChebibFT，HannaC，HarrisPC，etal.Autosomaldominantpolycystickidneydisease：areview[J].JAMA，2025，333(19)：1708-1719.DOI：10.1001/jama.2025.0310.[2]SuarezM，TitanS，DahlNK.Autosomaldominantpolycystickidneydisease[J].AdvKidneyDisHealth，2024，31(6)：496-503.DOI：10.1053/j.akdh.2024.07.003.[3]TorresVE，AhnC，BartenT，etal.KDIGO2025clinicalpracticeguidelinefortheevaluation，management，andtreatmentofautosomaldominantpolycystickidneydisease(ADPKD)：executivesummary[J].KidneyInt，2025，107(2)：234-254.DOI：10.1016/j.kint.2024.07.010.[4]QiuJ，GerminoGG，MenezesLF.Mechanismsofcystdevelopmentinpolycystickidneydisease[J].AdvKidneyDisHealth，2023，30(3)：209-219.DOI：10.1053/j.akdh.2023.03.001.[5]SussmanC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