基于肠道菌群-色氨酸代谢探讨结直肠癌发生发展的机制研究进展

基于肠道菌群-色氨酸代谢探讨结直肠癌发生发展的机制研究进展摘要色氨酸(Tryptophan,Trp)作为人体必需氨基酸，其代谢产物通过本文就肠道菌群调控色氨酸代谢的关键途径(如犬尿氨酸途径、5-羟色胺途径及吲哚类衍生物途径)在CRC中的作用进行综述，探讨菌群失衡(如具核梭杆菌、脆弱拟杆菌等促癌菌富集)如何通过影响色之一，在全球癌症发病率及癌症导致死亡率分别居第3位和第2位，肿瘤微环境、肠道菌群异常导致的肿瘤细胞增生和免疫逃逸[2]。肠进展的关键因素，通过直接或代谢产物(如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸衍生物)与宿主相互作用，影响肠内免疫稳态、肠屏障功能及细清素途径、微生物吲哚途径[4],参与免疫反应、肠神经内分泌、调核梭杆菌、脆弱拟杆菌及pks+大肠杆菌等致病菌丰度增加[6]。具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,Fn)作为梭杆菌属的一种，通诱导炎症和肿瘤发生[7]。同样，产肠毒素脆弱拟杆菌和大肠杆菌菌者和21%的健康个体中能够检测到pks+大肠杆菌，因其将大肠杆菌素上皮的恶性转化，促进结肠癌变[8]。相反，益生菌如双歧杆菌、丁机体产生保护效应[11]。菌群代谢也能改的CRC中，肠道菌群的减少导致了短链有机酸(包括乳酸和丙酸)的发挥重要作用，其中色氨酸代谢作为菌群代谢的关键途径，是驱动色氨酸代谢在CRC中的作用色氨酸(Trp)作为一种必需氨基酸，通过饮食摄入后，会被肠道中的微生物代谢成超过25种代谢物[14]。Trp在体内的代谢主要包括3种途径[15]:1)KP:通过色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase,TDO,主要在肝脏)和吲哚胺2,3-双加氧酶 (indoleamine2,3-dioxygenase,IDO,主要在肝外组织)催化，产生犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)及其下游代谢产物；2)血清素途径：经色氨酸羟化酶1(tryptophanhydroxylase1,TPH1)催化生成血清素(5-hydroxytryptamine,5-HT)及其代谢物；3)微生物吲哚途径：直接被肠道菌群代谢为吲哚类衍生物。其中超过95%的明，Trp代谢物，如乳酸杆菌的Trp代谢产物吲哚-3-乙酸 胞中白细胞介素-35(interleukin-35,IL-35)的产生，发挥免疫抑KP作为Trp代谢的关键途径，肝外催化酶ID0发挥重要。研究表明，ID0通过激活调节性T细胞、髓源性抑制细胞和树突状细胞来灭活T细胞和自然杀伤细胞，促进免疫抑制肿瘤微环境，且较高的血浆Kyn/Trp比率与CRC患者死亡风险增加相关[15]。T细胞是抗肿瘤感染细胞或肿瘤细胞[18]。Trp作为人体必需氨基细胞正常分化并导致其功能障碍，最终促进结肠癌进展及免疫逃逸单加氧酶(kynureninemonooxygenase,KMO)强效促炎因子脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激结肠免疫反2.2血清素途径统的神经递质，也是胃肠道和外周器官系统的调节因子，参与免疫、肌细胞，调节肠道蠕动和分泌，有报道称5-HT具有促进肿瘤或抑制复，导致致癌物暴露后结直肠肿瘤发生增加；相反，当5-HT通过血且CRC细胞中5-羟色胺受体2A(HTR2A)mRNA表达与正常结肠细胞用在CRC的发生发展占据着重要的地位。但目前的研究发现5-HT在2.3微生物吲哚途径活肠上皮细胞和免疫细胞中的芳烃受体(AhR),AhR是一种配体激活的转录因子，可参与调节细胞增殖、解毒和免疫等多种基因表达维持肠道稳态[28]。如吲哚-3-乳酸((indole-3-lacticacid,ILA)况下，则会产生促癌作用，如Fn的代谢过程中可产生强效AhR激动剂3-吲哚丙酸(indole-3-propionicacid,IPA),IPA通过胞质向噬细胞表型转变在增强肿瘤细胞迁移/侵袭能力的同时，消耗了肿瘤[31]。除此之外，肠道炎症或处于肿瘤微环境中时，促炎因子(如3.1益生菌与膳食干预实，益生菌植物乳杆菌L168及其代谢物ILA可显著抑制肿瘤生长并缓解肠道菌群失调，机制上主要是ILA通过增强ILA抑制结直肠肿瘤发生，鸡乳杆菌来源的ILA通过调控节低出生体重仔猪的肠道发育和重塑微生物群落，指出饮食是宿主-微生物相互作用的关键调节剂[35]。综上，凸显了益生菌作为治疗Trp体内代谢酶ID01通过KP参与Trp代谢，导致N-甲酰犬尿氨酸的产生并转化为Kyn,研究发现ID01在CRC肿瘤微环境中高表达，CD8+T细胞耗竭，形成免疫抑制性肿瘤微环境，而ID01抑制剂致癌基因c-Myc在改变CRC发生和进展过程中的代近年来，粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)通过各种递送途径将功能性肠道微生物群从健康供体的粪便转移到α、IL-6、IL-1β和上调抗炎因子IL-10,同 瘤-腺癌-癌症),其优势菌群存现显著差异，而菌群-色氨酸代谢在化治疗手段，