遗传性痉挛性截瘫诊断策略

摘要关键词：遗传性痉挛性截瘫；临床表型；基因型；分子诊断称SPG)是一组具有高度临床和遗传异质性的单基因遗传性神经系统现为双侧皮质脊髓束的轴索变性和(或)脱髓鞘改变，且以胸段病变对该病的临床特点进行了更详细的描述，因此该病又称为Strü无力的核心临床表现；有阳性家族史(阴性不能排除);双下肢锥体性；排除其他疾病6。HSP有多种分类方式。①根据临床特点为早发型(<35岁，I型)和晚发型(≥35岁，Ⅱ型)[1。③根据遗inheritance,XL)和线粒体遗传，此外，散发性病例约占总体的相似的表型特点1。除HSP以外，还有其他神经系统疾病也具有下肢龄段，患病率为0.1/10万~9.6/10万1³。儿童早期起病者，可表现为运动里程碑发育迟滞，因而易误诊为脑瘫9。由于常存在下肢肌肉生存分析模型(Kaplan-Meieranalysis)预测，分别处于病程第10年、20年、30年和40年的患者在日常生活中依赖轮椅的占比分别为5%、12%、18%和29%15。最终，约13%的患者可能完全丧失行动能力SPG2/3A/4/5/6/7/10/16/18/27/30/31/35/45/48/76/77/80等型。主¹²,而SPG19/25/27/33几乎均为成年期起病。部分复杂型HSP可合征5,10;SPG21又称Mast综合征(HSP伴早老性痴呆),多于疾病后期出现明显认知功能障碍17;SPG22表现为Allan-Herndon-Dudley猫耳尖”的一簇毛发1⁹;脑白质病变常见于SPG5其中50%的复杂型SPG5病例可见非特异性白质改变20;小脑萎缩常节区23;脊髓萎缩常见于SPG4/5/11/39等，且SPG4脊髓灰质萎缩程目前已定位103个与HSP相关的遗传学位点，共计90个。其中AD-HSP包括19种亚型(表1),AR-HSP包括57种亚型(表2),兼有AD和AR两种遗传方式者包括5种亚型(表3),XL-HSP包括5种亚型(表4),线粒体遗传及其他尚未分型者共有17种亚型(表5)。表1常染色体显性遗传的HSP亚型编码蛋白1C2P3P4-C8pP9pPCPCP<22岁P注：数据更新截止于2022年9月6日。HSP/SPG,遗传性痉挛性表2常染色体隐性遗传的HSP亚型编码蛋白CCCPCCCP2CCC3CC4CC5CPP6C婴儿期/儿童早期7C8CC9C儿童-成年期C婴儿-儿童期CCCCCCCCC儿童期/成年早期PCCCC儿童期/成年早期CC PCCCCCCC注：数据更新截止于2022年9月6日。HSP/SPG,遗传性痉挛性一，暂未明确；*,见于个别病例；AR,常染色体隐性遗传。表3遗传方式AD、AR均有的HSP亚型编码蛋白CP注：数据更新截止于2022年9月6日。AD,常染色体显性遗传；表4X连锁遗传的HSP亚型编码蛋白CCAML.I一-P-C注：数据更新截止于2022年9月6日。HSP/SPG,遗传性痉挛性表5线粒体遗传及未分型的HSP亚型致病基因编码蛋白PCC<20岁P-CCCCCC儿童早期/成年期CCCCC注：数据更新截止于2022年9月6日。HSP/SPG,遗传性痉挛性尔遗传数据库；-,暂未明确。2.1常染色体显性遗传的HSP(AD-HSP)AD-HSP患病率为0.5/10其中，SPG4的不完全外显率约为5%~10%,因此散发者并不少见，该型发病年龄呈双峰分布，即10岁之前和30~50岁发病最为常见26]。Silver综合征以及小脑性共济失调等30。2.2常染色体隐形遗传的HSP(AR-HSP)AR-HSP患病率为0.3/10万~5.3/10万，不同人群的发早期就可以出现广泛的认知功能障碍，可能早于运动症状出现33,其HSP临床诊断主要依据患者的临床表现(双下肢痉挛、无力和步态异常),以及起病年龄、起病方式、既往病史、家族史等，神经系星形细胞瘤、室管膜瘤、脊柱肿瘤)、脊髓外伤、脊髓缺血性血管病 (纤维软骨栓塞、硬脑膜动静脉畸形等)、中枢神经系统感染(人类嗜T淋巴细胞病毒-1感染、HIV感染、梅毒等)、微量元素或营养素缺乏(铜、维生素B₁₂等)、辐射性脊髓病、中毒(铅、山黧豆)等 (图1)。还应注意其他遗传性疾病也可能表现为相似的临床表型，乏症等9。SNA/18/25272870354548:596371/72/7677SPO914/182021237630:3239:SFG202122526272039.4M7TIo生物素酶缺乏症；PKU,苯丙酮尿症；GLUT1-DS,葡萄糖转运子1缺sequencing,NGS)是目前临床应用最广靶向测序(如HSP-panel)通过探针杂交技术，将基因组特定区域抓年来得到广泛的应用。一代测序(Sanger)多用于指定基因ligation