医药行业小核酸风口之上系列-小核酸临床与商业双兑现MNC持续加码

本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告1小核酸临床与商业双兑现，MNC持续加码英克司兰商业放量显著，诺华小核酸表现亮眼。心血管疾病位居全球死因榜首。诺华英克司兰作为全球首款心血管小核酸药物，自2021年获批上市以来，凭借其“一年两针”长效降脂和高安全性的优势，销售额逐年攀升，2025年销售额达11.98亿美元，同比增长59%。英克司兰的临床疗效与市场价值双兑现，给跨国药企持续加码心血管小核酸赛道注入了信心。小核酸药物构筑心血管疾病全周期风险管理新蓝图。MNC布局的小核酸全面覆盖高血压、肾病、Lp(a)异常、高甘油三酯等多重心血管风险因素，并在II期临床试验中展现出明确疗效。罗氏zilebesiran靶向AGT，单次给药即可实现长效降压，Sefaxersen靶向补体B因子使IgA肾病患者24小时UPCR下降40%，比肩已上市同靶点小分子药Iptacopan，且安全性良好；礼来Lepodisiran，半年一针使Lp(a)水平下降93.9%，表现良好，Solbinsiran靶向ANGPTL3使甘油三酯减半、LDL-C降低16.8%、非HDL胆固醇水平降低25%、ApoB降低14%，停药后疗效能维持至少3个月以上，实现长效降脂。未来三年，随着上述产品的Ⅲ期临床数据陆续披露，小核酸药物有望在心血管领域掀起新一轮产业浪潮。小核酸药物有望为慢性乙肝功能性治愈提供新选择。慢性乙肝病毒感染是引起肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌的重要诱因，全球感染者已超2.5亿，每年造成约110万人死亡。目前主流疗法存在短板：核苷类药物（NAs）疗程长，近30%接受NAs患者存在低病毒血症，且难以实现功能性治愈；干扰素疗法可提升功能性治愈率，但存在一定的不良反应。GSK小核酸药物Bepirovirsen已在III期临床中取得显著的功能性治愈效果，其在中国、日本的上市申请已获得受理。小核酸联合新型cccDNA清除疗法或低剂量干扰素有望进一步提升功能性治愈率，同时维持更佳的安全性，有望为慢性乙肝功能性治愈提供新选择。小核酸药物治疗神经系统疾病，跨国药企开始增加布局。近年来阿尔兹海默症和帕金森等神经退行性疾病患者数量持续增长。病理性蛋白（tau或a-syn等）在细胞内异常聚集是这类神经系统疾病的核心发病机理。小核酸药物通过内源抑制病理性蛋白mRNA，具备缓解疾病进展的潜力。当前，MNC已将多条小核酸管线推进至临床，并通过优化抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）技术，提升小核酸穿透血脑屏障效率。投资建议：我们认为国内小核酸药物已进入快速发展期，有望在小核酸药物的发展浪潮里成为重要的领航者。建议关注国内布局领先的小核酸研发企业，例如：前沿生物、悦康药业、石药集团、迈威生物、信立泰、恒瑞医药、中国生物制药、瑞博生物、必贝特、东阳光药、成都先导、福元医药、阳光诺和等。风险提示：1）医保、集采政策导致价格不及预期。2）临床进度或上市时间不及预期。3）行业竞争格局恶化。执业证书：S0590525120012执业证书：S0590525120011邮箱：huruobi@g执业证书：S0590525120010医药医药沪深3002025/6科伦博泰口头汇报还有哪些亮点？-2026/05/31注，海西新药进度靠前-2026/05/28药，兼医药公司回购梳理-2026/05入放量期，供应链应该如何前瞻配置？-2026/05/175．小核酸风口之上系列：中国生物制药引进程碑-2026/05/12行业动态报告/医药行业动态报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告21MNC小核酸管线全面覆盖心血管、慢性乙肝、神经系统疾病 32跨国药企加码心血管小核酸：从LDL到多维风险管理 52.1心血管疾病负担沉重，清除LDL是心血管疾病核心预防策略 52.2PCSK9抑制剂提升LDL清除效率，诺华英克司兰完成临床与商业双重验证 62.3礼来与诺华加速卡位Lp(a)，填补PCSK9抑制剂治疗盲区 92.4小核酸拓展高血压、肾病、甘油三酯赛道，多重高危因素仍待突破 102.5小核酸向慢病源头延伸：礼来与诺和诺德积极布局小核酸减肥药物 153小核酸加速推进慢性乙肝功能性治愈 203.1乙肝药物市场亟待开发 203.2慢性乙肝现有疗法局限，小核酸迎来战略机遇 203.3GSKBepirovirsen商业化临近，小核酸功能性治愈慢性乙肝路径加速明确 224靶向中枢神经系统的AOC药物有望成为MNC重点布局的下一核心方向 245投资建议 266风险提示 27插图目录 28本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告31MNC小核酸管线全面覆盖心血管、慢性乙经系统疾病MNC小核酸管线全面覆盖心血管、慢性乙肝、神经系统等疾病，引领全球研发布局，并且一些小核酸药物已经兑现了临床疗效和商业化价值。图1：全球市值Top10药企核心小核酸管线资料来源：ClinicalT；诺华官网；礼来官在心血管领域，诺华PCSK9抑制剂英克司兰展示出不弱于PCSK9单抗的降LDL-C效果，销售额呈现指数级增长。在次级风险管理赛道，诺华、礼来、安进、罗氏布局的Lp(a)、AGT、补体B因子相关小核酸药物皆已进入三期临床，未来三年临床数据或将密集披露。在肥胖-代谢-糖尿病领域，目前没有推进至临床后期的小核酸管线，但礼来、诺和诺德分别达成代谢领域的小核酸合作，已经开始布局。随着肥胖靶点INHBE与ALK7的验证，糖尿病靶点GRB14与GYS2临床数据逐步读出，小核酸疗法在代谢性疾病领域的开发潜力也或将进一步得到验证。传染病领域，以GSK的bepirovirsen为代表，有望推动慢性乙肝逐步进入功本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告能性治愈新时代。其II期临床数据显示其单药与联合干扰素疗法皆展现出有竞争力的慢乙功能性治愈效果，GSK于年初宣布bepirovirsen在III期临床试验已经达到终点，将在全球申报上市，此药在中国与日本的上市申请已经获得快速审批受本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告52跨国药企加码心血管小核酸：从LDL到多维风险管理据世界卫生组织2021年调查公布，心血管疾病（心梗、脑梗等）是全球疾病负担最重的慢性病之一，位居全球死亡原因榜首。全球心血管药物市场规模在2024–2025年约为1500–1600亿美元，随着患者基数扩大与创新疗法持续推进，据全球市场洞察GMI公司预计到2034年将增长至约2149亿美元。心血管疾病主要由动脉粥样硬化斑块诱发，其通过聚集在冠状动脉、脑动脉、外周动脉内壁（图3与图4导致血管内腔变窄，血流减少，组织获氧量长期不足。在一些危险因素（如血压上升、吸烟、感染、炎症等）的触发之下，易损斑块可发生破裂或表面糜烂，继而诱发血栓形成，导致动脉急性闭塞，从而引发心梗、脑梗、坏疽等严重临床事件。图2：动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）概览 状态诱发因素冠状动脉（心脏）资料来源：《中国心血管病一级预防指南基层版》；国联民生证券研究所动脉粥样硬化斑块的核心成分是低密度脂蛋白（LDL，图3其主要成分是胆固醇（LDL-C）。生理状态下，LDL通过血液循环系统向肾脏、性器官、大脑等重要器官输送胆固醇，促进激素合成、细胞膜组装。在疾病状态下，如家族性高胆固醇血症、糖尿病、肾衰竭等，血液LDL水平增加，将造成动脉粥样硬化斑块形成及心血管疾病风险。在人体内，肝脏负责血液LDL的清除（图4）：血液流经肝窦，LDL与肝细胞表面的受体（LDLR）结合，随后进入肝细胞被降解。促进肝脏清除LDL是目前心血管疾病药物的核心开发策略之一。行业动态报告/医药行业动态报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告6他汀类药物是治疗心血管疾病的经典药物。一方面，其通过抑制胆固醇合成限速酶HMGCR，减少肝脏合成胆固醇，降低LDL形成概率；另一方面，通过增加LDLR表达，促进肝脏吸收降解LDL。图3：动脉粥样硬化斑块示意图图4：肝脏负责降解LDL2002;43(9):1352-1362；国联民生然而，他汀类药物降LDL效率有限。他汀类药物会同时增加PCSK9水平，而PCSK9可以促进LDLR降解，限制肝脏清除脂蛋白（如LDL）。遗传学证据表明PCSK9功能缺失的人群中，LDL水平显著降低，并伴随心梗风险大幅下降（最高降幅可达约88%）。由此可见，PCSK9抑制剂是现有心血管疾病治疗的升级策略。当前技术路径包括单克隆抗体、小分子及小核酸三类方案，其中小核酸疗法中，诺华的英克司兰较为具有代表性。英克司兰是全球已上市PCSK9siRNA药物，其结合GalNac技术，能特异性降低肝脏PCSK9水平。根据诺华2025年报披露，英克司兰全年销售额达11.98亿美元，同比增长59%（图5）。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告7图5：PCSK9靶向小核酸英克司兰销售额逐年攀升2020年III期临床研究显示，对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者，英克司兰能进一步降低他汀类药物用药后的LDL-C水平（图6和图7），有效降低心血管疾病风险。患者入组后第1、90、270、450天接受英克司兰皮下注射，并在第90天及以后多次检测LDL-C。经时间校正的LDL-C综合降幅达到53.8%（图6），LDL-C水平接近50mg/dl（图7）。根据《中国心血管病一级预防指南》，对于糖尿病患者，血脂降低目标为LDL-C小于70mg/dl，非糖尿病患者小于100mg/dl。因此，英克司兰可能具有非常广泛的获益患者。2024年11月，诺华宣布英克司兰单药治疗III期临床结果：在非ASCVD患者人群中，英克司兰可实现约46.5%的LDL-C显著降幅，降脂效果明显优于胆固醇吸收抑制剂依折麦布、安慰剂。图6：英克司兰+他汀综合降幅达到53.8%2020;382(16):1507-1519；国联民图7：英克司兰+他汀LDL-C终点水平接近50mg/dl2020;382(16):1507-1519；国联民行业动态报告/医药行业动态报告/医药本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告8图8：英克司兰单药可有效降低LDL-C英克司兰具备减少主要心血管不良事件发生概率（MACE：心源性死亡、心脏骤停、非致死性心梗、脑梗）的潜质，ORION-9、ORION-10、ORION-11为三项英克司兰的III期临床研究，患者包括杂合子家族性高胆固醇血症患者（ORION-9）、ASCVD患者（ORION-10、ORION-11）以及ASCVD高风险人群（ORION-11）。三个队列的合并分析显示英克司兰有减少心梗、脑梗事件发生的趋势，但临床统计学意义不显著，而其能否减少死亡未知，这可能是受试者人数较少所致。合并所有MACE事件后，英克司兰能显著降低26%MACE风险（图9）。相比于PCSK9单抗，英克司兰核心优势是其依从性良好，目前诺华正开展用于全面评估英克司兰对MACE事件的一级预防和二级预防潜力的III期临床研究，未来三年，这些III期临床试验或将陆续读出。图9：PCSK9抑制剂III期临床疗效 英克司兰(Leqivo)企业存储温度给药方式皮下注射皮下注射入组人群本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告9给药剂量支气管炎率轻微上升：5.9%vs3.ORION-9/10/11合并分析：共3655例病人，英克司兰显著降有改善趋势，但不具有临床统计学意义的显著性差异对于不稳定型心绞痛、心血管死亡、心衰加重住院、全因事件发生率有改善趋势，不具有临床统计学意义的显著性2017;376(18):1713-1722；国联民生证图10：Lp(a)结构及功能示意图生证券研究所整理礼来Lepodisiran（siRNA）与诺华Pelacarsen（ASO）都是靶向Apo(a)降低Lp(a)水平的小核酸药物，并已进入三期临床试验。Lepodisiran的II期临床数据表现亮眼，400mg剂量组半年给药一针，Lp(a)降低93.9%，疗效较优。Pelacarsen的II期临床数据表现略逊一筹：20mg，一周一次皮下注射，六个月给药Lp(a)水平降幅80%。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告10高血压是诱发动脉粥样硬化斑块形成、破裂，引起心源性猝死、非致死性心梗、脑梗的核心触发机关，也是引起慢性心衰、慢性肾病的重要风险因素（图1和根据《国家基层高血压防治管理指南2025版》，在血压不低于的范围内（不同血压区间参考图11），收缩压每降低10mmHg，或舒张压每降心力衰竭风险降低40%。WHO调查显示：2024年全球约有14亿名30–79岁成年人患高血压，中国约有2.7亿高血压患者。高血压常见致病通路是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS，图11）。肝脏分泌的血管紧张素原（AGT）作为起始分子，被逐步转化成血管紧张素I、血管紧张素II，随后驱动血管收缩、血流量增加，提高血压。由此可见AGT是血压上升的源头关键分子，理论上靶向AGT可实现对RAAS通路的源头性抑制。图11：血压变化示意图资料来源：《国家基层高血压防治管理指南2025版》；Britannica官网；国联民生证券研究所整理本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告11目前的降压药需每日服药，高血压患者不能每日按时服药也是血压上升对人体造成损害重要因素。小核酸药物具有长时程疗效，有望形成差异化优势。在靶向AGT的小核酸药物研发领域，罗氏的zilebesiran已率先推进至临床III期，其核心目标是评估该药物在高血压、心血管疾病患者中，对心梗、脑梗、心衰等严重临床事件的预防功效。KARDIA-1、KARDIA-2、KARDIA-3为三项关于zilebesiran的II期临床研究（图11KARDIA-1结果显示，zilebesiran单药在轻中度高血压人群中实现有效降压，300mg剂量单针注射3个月后，诊室收缩压降低12.0mmHg，同时24小时动态平均SBP降低16.7mmHg，至第6个月，仍然具备显著降压的效果。KARDIA-2探索了zilebesiran联用基础降压药的临床疗效，结果提示zilebesiran与利尿剂联用可以实现较好的降压效果。KARDIA-3主要招募对象为心血管疾病高风险人群或患者，zilebesiran相较于安慰剂的降压功效未达到临床统计学差异，但在使用利尿剂与基础诊室收缩压大于140mmHg的优势人群中，降压效果大幅度增加。图12：罗氏AGT小核酸ZilebesiranII期临床研究入组人群排除人群继发性高血压、体位性低血压症状性心力衰竭、糖尿病患者未披露给药剂量诊室收缩压变化150mg：_9.6mmHg（P<.001）300mg：_12.0mmHg（P<.001）600mg：_9.1mmHg（P<.001）600mg+奥美沙坦:_6.7mmH校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：_5.0mmHg（P=0.04）600mg：_3.3mmHg（P=0.18）本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告12诊室收缩压变化150mg：_7.5mmHg（P<.001）300mg：_10.5mmHg（P<.001）600mg：_10.2mmHg（P<.001）未披露校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：_3.9mmHg600mg：_3.6mmHg150mg：_14.1mmHg（P<.001）300mg：_16.7mmHg（P<.001）600mg：_15.7mmHg（P<.001）600mg+氨氯地平:_9.7mmH600mg+奥美沙坦:_4.5mmH校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：_3.6mmHg600mg：_2.6mmHg300mg：_14.5mmHg（P<.001）600mg：_14.2mmHg（P<.001）未披露校正后与安慰剂组的均值差异：300mg：_5.5mmHg600mg：_7.4mmHg慢性肾病（CKD）是全球重大公共卫生挑战。2023年全球20岁以上CKD患者达7.88亿，相关死亡148万例。慢性肾病进展至3/4期成为严重心血管事件发生的高危因素（图1和图3）。IgA肾病是慢性肾病的主要诱发因素之一，新近20年随访研究显示近80%患者在诊断的20年内恶化至尿毒症。在IgA肾病中，补体替代途径激活起到推动疾病进展的作用。补体B因子是补体替代途径激活的关键蛋白（图13），诺华小分子药伊普可泮特异性抑制靶向补体B因子，已上市获批治疗原发性IgA肾病，近三年销售额实现倍速增长（图14），体现出良好的市场放量趋势。伊普可泮的临床见效与商业表现上的双重验证为靶向补体B因子治疗IgA肾病提供了有力证据。在小核酸领域，罗氏ASO药物Sefaxersen通过靶向肝脏补体B因子（图13和图14）在II期单臂临床试验中，展现出优异的临床表现：给药6个月后，使IgA肾病患者24小时UPCR下降40%，疗效接近诺华的已上市同靶点小分子伊普可泮（图13和图14）。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告13图13：Sefaxersen靶向补体B因子治疗IgA肾病图14：补体B因子抑制剂临床疗效 罗氏Sefaxersen-代表性临床研究入组人群）：）：伊普可泮+基础治疗(n=125)vs安给药剂量绝大多数不良事件为轻度，未导致停药或死亡，2025;392(6):531-543；国联民生证本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告14ANGPTL3抑制甘油三酯分解酶LPL，提升血液甘油三酯水平，促进VLDL产生。因此通过抑制ANGPTL3能有效地降低甘油三酯水平，减少VLDL水平。礼来的solbinsiran是一款靶向ANGPTL3的GalNac偶联siRNA药物，二期临床研究表明solbinsiran具备较好降脂疗效：400mg组在入组后Day0与Day90分别进行皮下注射，在入组后第180天时，相较于安慰剂组，甘油三酯减半、LDL-C降低16.8%、非HDL胆固醇水平降低25%、ApoB降低14%，至第270天再次检测，仍然具备显著的降脂效果。诺华从舶望购买的同类药品BW-00112目前也处于II期临床试验阶段。图15：靶向ANGPTL3促进血液甘油三酯降解本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告15肥胖是引起高血压与2型糖尿病的主要风险因素之一，2型糖尿病与高血压皆是动脉粥样硬化斑块形成的高危因素（图1）。目前，Arrowhead与Wavelife靶向INHBE或ALK7的siRNA减肥药物在临床初步见效，在保证减肥疗效的同时可以减少肌肉流失。Arrowhead公司公布了两个靶点INHBE和ALK7的小核酸药物的减肥效果，展现出良好的初步疗效：ARO-INHBE的400mg组能够降低血清中高达85%的ActivinE。ARO-INHBE精准减脂：脂肪平均减少9.9%，肝脏脂肪减少幅度高达38.6%。增肌潜力：ARO-INHBE单药治疗显示瘦体重（Leantissue）增加3.6%。减脂保肌有效解决GLP-1致肌肉流失的痛点。图16：ARO-INHBE能够降低高达85%的ActivinE本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告16图17：ARO-INHBE能够实现减肥增肌的效果重复剂量的ARO-INHBE能够强化减肥的力度，安慰剂调整后的内脏脂肪平均减少至15.6%。图18：重复剂量的ARO-INHBE能够强化减肥效果Arrowhead同时探索了ARO-INHBE联合礼来的替尔泊泰的用药效果：联合用药组肥胖合并2型糖尿病的病人在4个月内实现了9.4%的减重，展现出比替尔泊肽单药组（4.8%）更快的减重速度。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告17图19：ARO-INHBE联用礼来的替尔泊肽备协同效应Arrowhead另外一个小核酸药物ARO-ALK7用药方案：间隔三个月之后再打一针，第八周评估注射一针的效果。结果显示出ARO-ALK7能够降低ALK7mRNA水平，在200mg剂量组平均降幅高达88%，这证实了Arrowhead的TRiM平台能够抑制脂肪细胞的基因表达。单次注射ARO-ALK7后内脏脂肪量迅速减少，以安慰剂作为对照调整后的降幅高达14.1%。图20：ARO-ALK7能够有效降低ALK7mRNA水平图21：ARO-ALK7降低内脏脂肪量高达14.1%本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告18WVE-007一期INLIGHT研究表明：靶向肝脏INHBE，单剂量240mg给药3个月后，内脏脂肪下降9.4%（p=0.02），总体脂肪降低4.5%，同时瘦体重反而增加3.2%（p=0.01）。这与GLP-1类药物在减重时伴随肌肉流失形成鲜明对图22：WVE-007的1期INLIGHT临床试验设计WaveLife公司比较了WVE-007和司美格鲁肽以及礼来的ActRIIA/B单抗的疗效。单次使用WVE-007药物后，人体成分得到了改善，脂肪量减少的情况与使用GLP-1药物的效果相似，且未出现肌肉量减少的情况。图23：WVE-007和司美格鲁肽以及礼来的ActRIIA/B单抗对比本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告19两个减肥巨头均在为后GLP-1时代囤积潜质管线：2025年11月，礼来12亿美金买中国的圣因生物，半年一针的LEAD平台，共同推进代谢性疾病RNAi候选药物开发；2024年9月，礼来10亿美金投资HAYA的lncRNA平台，开发用于治疗肥胖和相关代谢疾病的药物。2025年8月28日，诺和诺德与ReplicateBioscience签署了一份价值高达5.5亿美元的多年期研究协议。这项里程碑式的合作旨在利用Replicate公司创新的自复制RNA（srRNA）技术，共同开发针对肥胖症、2型糖尿病及其他心脏代谢疾病的新型疗法。我们认为小核酸靶点验证也给了MNC后来者布局减肥领域一个机会。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告203小核酸加速推进慢性乙肝功能性治愈GSK近日宣布，其治疗慢性乙肝的ASO药物bepirovirsen在两项关键性III期临床试验中均达到主要终点，显著提高慢性乙肝患者的功能性治愈率。所谓功能性治愈，指患者在停药后至少24周后HBVDNA、HBeAg、HBsAg血检呈阴性，肝功能指标正常。慢性乙肝病毒感染是引起肝炎、肝硬化、肝癌的重要诱因，全球慢性乙肝感染者基数庞大。GastroHepAdvances2024年文章显示，全球约有2.57亿-2.91亿慢性乙肝病毒感染者，每年约110万人患者死亡。中国更是乙肝大国，据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙肝感染者约为8600万。在青少年和成人期感染者中，有5%~10%发展成慢性乙肝，而在婴幼儿时期和围生(产)期感染者中，有将近25%~30%和90%将发展成慢性乙肝。功能性治愈是慢性乙肝管理的关键目标。研究表明，达到功能性治愈后，患者肝硬化、肝癌风险及全因死亡率均可显著下降。然而，实现功能性治愈一直是乙肝领域长期未能突破的难题。图24：慢性HBV感染自然史分期 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++--+-+谷丙转氨酶持续或反复升高持续或反复升高肝脏病理无明显炎症坏死和纤维化有明显炎症坏死和/或纤维化无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化有明显炎症坏死和/或纤维化资料来源：尤红等，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版)》；胡鹏等《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》；国联民生证券慢性乙肝发展可以简单划分为四个阶段。初期（慢性HBV携带状态），HBV本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告21进入人体后，通过特异性识别肝细胞表面的受体NTCP进入细胞，搭建病毒工厂cccDNA，制造大量HBV亚病毒颗粒、HBeAg、新生HBV释放至血液，此外，HBV复制时还可将DNA整合至宿主基因组，逃逸免疫细胞监控。随后，在HBV抗原（HBsAg与HBeAg）的刺激下，机体免疫系统逐渐激活（免疫活动期尽管病毒DNA、抗原被清除，复制活动减缓，但剧烈的炎症反应也会导致肝脏转氨酶开始上升，并出现炎症坏死或纤维化。进入免疫控制期后，若HBV未被清除完全，机体逐步转入慢性炎症（再活动期），HBV通过已整合入宿主基因组的DNA片段以及残存的cccDNA持续表达HBsAg，持续诱导肝脏炎症坏死，加速肝纤维化进程，提高肝硬化、肝癌患病风图25：图25：HBV感染肝脏复制扩增制造HBV亚病毒颗粒HBeAg释放至血液目前乙肝治疗，以核苷（酸）类似物（NAs）与Peg-干扰素-a为主。NAs疗法通过与DNA复制底物竞争，抑制HBV扩增，虽能有效降低血液HBV载量，但无法阻止已整合DNA与残留cccDNA持续表达HBV抗原，慢性乙肝患者接受本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告22NAs单药治疗功能性治愈率小于1%。干扰素疗法使肝细胞合成抗病毒蛋白，清除cccDNA，抑制合成HBVmRNA或蛋白质，并促进其降解。干扰素单药治疗功能性治愈率波动范围2.41%-8.3%，联合NAs用药可以进一步提高功能治愈率，然而，干扰素副作用较多，如骨髓抑制，患者出现流感样症状、自身免疫病、精神异常等。基于现有疗法的局限性，新型疗法的广阔市场前景呼之欲出。图26：经典NAs疗法功能性治愈率较低，免疫控制期/再活动期免疫控制期/再活动期Peg-IFN治疗功能性治愈率资料来源：JournalofGastroenterolog基于小核酸药物能直接降解mRNA，再结合目前已成熟的GalNac肝脏靶向递送技术，其在抗HBV治疗上具有较大潜力。以GSK为代表的MNC巨头目前已展开多项小核酸药物治疗慢性乙肝的临床试验。自2019年以来，GSK陆续推进了bepirovirsen、daplusiran/tomligisiran等小核酸治疗慢性乙肝项目。其中bepirovirsen是一种由Ionis发现并于2019年授权给GSK开发的ASO疗法。该药具有“靶向降解+免疫激活”的双重机制：一方面通过降解HBVmRNA，从源头抑制病毒蛋白表达及复制；另一方面刺激免疫系统提高持久性免疫应答，增强机体对病毒的清除能力。2022年B-ClearIIb期临床试验显示（图27），慢性乙肝患者在持续接受Bepirovirsen给药6个月后（300mg，皮下，一周一次，分两针注射），于停药第24周检查功能性治愈情况（HBsAg及HBVDNA阴性）。Bepirovirsen联合NAs治疗组与Bepirovirsen单药治疗组，分别达到了9%与10%的功能性治愈2025年B-TogetherIIb期临床试验探索了Bepirovirsen+干扰素联合治疗的效果（图27此次研究招募的是正在进行NAs治疗的慢性乙肝患者，经过3个月Bepirovirsen（剂量同上）与6个月Peg-IFN（180ug，皮下，一周一次）治疗后，结束治疗的第36周有15%（8/53）的患者达到功能性治愈率。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告23图27：BepirovirsenII期临床研究结果GSK近期宣布Bepirovirsen在III期临床中取得的积极结果，为小核酸药物在乙肝功能性治愈领域的应用前景注入信心。然而，综合目前II期临床研究公布的不良反应事件，Bepirovirsen引起的炎症相关症状令人担忧，这可能源于其可以直接作用于免疫调节受体，这在其他小核酸药物中较为少见。基于此，乙肝小核酸疗法最终的市场格局仍存在变数，值得持续观察。在“2030消除乙肝”战略目标驱动下，功能性治愈型疗法的产业化窗口正在加速打开，小核酸药物或将成为下一轮乙肝治疗变革的核心引擎。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告244靶向中枢神经系统的AOC药物有望成为MNC重点布局的下一核心方向当前，中枢神经系统（CNS）神经退行性疾病是MNC另一个核心布局方向，重点覆盖阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等领域（图1和图2）。据世卫组织报告，2021年全球约有5700万痴呆患者；阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，约占60%–70%。随着高龄人口数量持续扩大，AD患者将进一步增加。目前美国FDA已批准的抗淀粉样蛋白（Aβ)单抗主要包括仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）。然而这两款单抗仅靶向Aβ这一早期病理蛋白，无法作用于与认知衰退更直接相关的病理性tau蛋白，临床疗效有限，因此AD领域仍存在很大的未满足需求。由于病理性Tau蛋白主要沉积在细胞内部，这给具备内源抑制功效的小核酸药物提供了一种绝佳的应用场景。2021年诺华开始启动靶向tau蛋白的ASO药物NIO752的Ib期临床试验，进行剂量、安全性评估、药代动力学等研究，目前未公开NIO752降低病理性tau蛋白的功效，但渤健同类tauASO药物BIIB080的Ⅰ期临床已显示，可显著降低脑内tau蛋白负荷，为ASO靶向tau治疗AD提供了关键临床验证。但需要注意的是，现有tau靶向ASO均需腰穿给药，侵入性强，这给病人造成了较大负担。为此，诺华在CNS递送赛道持续补强，重点布局了抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）。AOC的核心原理是将小核酸与一个可以被内皮细胞识别并内吞的抗体进行偶联，从而穿透血脑屏障进入中枢神经系统（大脑+脊髓）发挥作用。AOC药物可以通过皮下注射或静脉注射给药，相较于腰穿给药大大降低患者负担。2025年诺华进行了两项AOC的交易：1)9月，诺华引进Arrowhead公司AOC药物，其中ARO-SNCA是此项交易的核心产品，ARO-SNCA在结构上由靶向帕金森治病蛋白α-syn的siRNA和TfR1抗体片段（Fab）偶联而成，由于内皮细胞高表达TfR1，因此ARO-SNCA可以通过皮下给药经血液循环再被内皮细胞捕捉内吞，随后穿过血脑屏障进入中枢神经系统。除开ARO-SNCA，诺华在此项交易中还能依托Arrowhead的平台推进其他AOC药物，值得注意的是，由Arrowhead开发的靶向tau蛋白的AOC药物ARO-MAPT目前已启动I/IIa临床试验，若其见效，将成为较大潜力的AD小核酸药物。2)诺华对AOC的兴趣不仅仅局限于单药引进，而是打算做平台化建设，基于平台能力构建AOC药物，理论上可以将小核酸从外周递送至中枢神经系统。在引进ARO-SNCA不久后，诺华又以120亿美元收购了AOC巨本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告25头公司Avidity，将其AOC平台收入囊中。礼来同样高度重视AOC赛道，以超10亿美元与CreyonBio达成合作。该公司使用核酸适配体（Aptamer）作为TfR1配体，相较于Fab片段进一步缩小药物的分子量，理论上可以提高药物递送效率。依托其AI平台，CreyonBio可以设计出稳定性和靶向性更优的Aptamer序列，这与礼来持续强化AI驱动药物研发的战略高度契合。从技术演进趋势看，AOC的发展极有可能延续ADC药物的发展模式：”单抗+单payload”逐步升级为“双抗+多payload”，最终实现将小核酸药物中枢神经系统特定细胞类型的精准递送。目前，CNS双抗逐渐迈入临床兑现期，罗氏的AD双抗Trontinemab已进入III期，II期数据显示能将91%的患者脑内Aβ水平降为阴性阈值以下。而GSK与礼来都在2025年与ABLBio达成了数十亿美元的交易，依托其双抗平台开发针对神经退行性疾病创新疗法。在payload升级上，Arrowhead已实现突破。其开发的ARO-DIMER-PA将两条siRNA序列共价结合，可以同时敲低PCSK9和APOC3，用于降低胆固醇、甘油三酯水平，治疗混合型高脂血症，为AOC从“单靶点”向“多靶点协同”奠定基随着诺华、礼来、罗氏等巨头持续加码，AOC药物将逐步提速，加快步伐从早研进入临床兑现期，AOC赛道未来有望成为下一个改变CNS治疗的关键领域。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告265投资建议小核酸赛道已经成为抗体、小分子之后又一个成熟的药物形式。小核酸GalNac肝内靶向递送已经比较成熟，研发力量已经开始转向肝外。脂肪、肾脏、中枢神经系统、肌肉、心肌等各家企业陆续建立了具有核心特色的靶向递送技术平台。随着技术进步，小核酸应用场景也在进一步拓展。除了单靶点管线，已有双靶点甚至多靶点的小核酸药物在开发中，能够覆盖更复杂的疾病和临床需求。从技术本质上看，小核酸开发涉及核苷酸合成、化学修饰等环节，属于化学领域的传统强项，国内已经打下厚实的基础。从序列设计与化学修饰，到递送系统的工程化迭代，从早期原料供应到非临床与临床研究，各个环节国内都具备了较为完整的产业能力与经验积累。再加上国内非临床的猴资源优势，以及临床端的患者和效率优势——各类优势叠加，正在形成合力。在小核酸的全球竞逐中，中国企业的身影较为醒目。舶望制药、瑞博生物、圣因生物、靖因生物、前沿生物等本土企业频频成为小核酸交易的“主角”。我们认为国内小核酸药物已进入快速发展期，有望在小核酸药物的发展浪潮里成为重要的领航者。建议关注国内布局领先的小核酸研发企业，例如：前沿生物、悦康药业、石药集团、迈威生物、信立泰、恒瑞医药、中国生物制药、瑞博生物、必贝特、东阳光药、成都先导、福元医药、阳光诺和等。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告276风险提示1）医保、集采政策导致价格不及预期。医保谈判、带量采购等政策陆续出台，可能导致相关药品、器械的价格持续下调从而加剧行业竞争的风险，导致相关企业利润可能受到影响。2）临床进度或上市时间不及预期。如临床进度落后或CDE评审要求补充材料，可能会延后相关产品上市时间。3）行业竞争格局恶化。市场内通常有多款与公司管线同类型药物处于研发阶段，未来存在竞争格局恶化可能。本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告28插图目录图1：全球市值Top10药企核心小核酸管