儿童自身免疫性脑炎的诊治

摘要身免疫机制导致脑实质弥漫性或者多发性炎性病变进而引发神经功既往认为病毒感染是脑炎的主要原因，但自2007年首次发现抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartaterece领域也成为新的研究热点[1]。相对于成人，儿童自身免疫性脑炎 (autoimmuneencephalitis,AE)患者症状识别难度更大，存在区1儿童AE抗体研究于不同类别AE自身抗体合成的主要部位存在差异，检测血和脑准。由于儿童AE临床表现可能与成人不同或临床可识别性较成人更见，约占AE病例的80%[2]。近年来还发现一些双抗体阳性重叠综或抗水通道蛋白4(Aquaporin-4,AQP4)抗体双阳性]、抗谷氨酸(glycinereceptor,GlyR)抗体双阳性等。目前AE相关抗体的检细胞底物的实验(cellbasedassay 床表现、常规神经学评估和检查[如磁共振成像(ma等]进行综合判断。2AE的临床诊断AE临床多表现为急性或亚急性起病(<3个月),具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。(1)边缘系统症状：近脑炎综合征：弥漫性或多灶性脑损伤临床表现；(3)基底节和(或)间脑、下丘脑受累的临床表现；(4)精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病[4]。CSF异常在不同类型AE中似乎相对一致，主要包括(1)细胞增多：通常以淋巴细胞为主，一般白细胞计数为(20~200)×106/L,但可能高达900×106/L;(2)蛋白质水平：通常轻度升高；(3)寡克隆带：可能存在于CSF中(而在血清中可能缺失);(4)免疫球蛋白G指数升高：>0.66可视为升高[5]。正常的CSF检查结果AE患儿的影像学检查可表现为(1)头颅磁共振成像T2或FLAIR序列中边缘系统等区域的单或双侧异常信号；(2)正电子发射体层摄影(PET)边缘系统高代谢改变，或多发皮质和(或)基底节高代谢改变[6-7]。总体而言，MRI敏感度可能在70%左右，但这因所涉及的特定抗体而异[8]。MRI最初可能正常，随后重异常的EEG结果如颞叶或颞叶以外的局灶性癫痫以及弥漫或多灶的慢波可能支持脑炎诊断，如果出现极度δ慢波刷，则强烈提示抗和脑活检3项检查中至少2项提示有炎症改变的证据。Dalmau等[10]发表的研究显示抗体阴性的自身免疫性边缘性脑炎的比例仅有7%,抗体阴性仍应考虑AE可能；其次，需结合CSF炎症标志物(如淋巴细胞增多、寡克隆带阳性)及特征性影像学表现(如MRI颞叶内侧T2/FLAIR高信号或PET边缘系统高代谢),若两者至少1项支持炎疗(如甲泼尼龙冲击),若症状显著改善则反向支持AE诊断，同时FIRES病史的时序关系常较为明确，先有发热感染(可能很轻微),感染好转随即(数天内)爆发癫痫；而AE的发热不明显，且精神行患儿在24~72h内就从正常状态陷入昏迷和持续抽搐。再次，初期辅助检查也可提供一定的指向性，如CSF提示炎症性改变(淋巴细胞、蛋白升高),要高度怀疑AE;入院第一时间MRI完全正常，要警惕断性试验”,这是PICU医生非常重要的经验。在病原学证据不足且高度怀疑AE时，会尽早启动经验性免疫治疗[如甲泼尼龙冲击+静脉儿在免疫治疗后数天到1周内，抽搐控制、意识好转，则高度提示总之，尽管近年来对AE疾病的认识有所提高，诊治水平有所革新，但仍有一定比例的误诊，导致部分患者治疗不当。误诊的主要原因包括不严格执行的诊断标准，不正确的抗体检测结果解读以及不充分的鉴别诊断。对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗、支持治疗和康复治疗等。荐，促进了AE患儿的规范治疗，为临床医生提供了实用、强的参考[11-12]。血浆置换[11,14]。所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗，对于可能的AE(抗体阴性),可酌情试用一线免疫治疗药物。静脉注射糖皮质激素(如静脉注射甲泼尼龙)应作为首选的一线免疫治疗[12]。一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIG;对于重[11]。血浆置换在AE,如抗NMDAR脑炎、活蛋白1(leucinerichgliomainactivated1,LGI1)脑炎等中障碍。其疗效已在部分病例中得到证实，尤其是对一线免疫治疗(如疫吸附能够特异性吸附IgG(包括致病抗体),保留其他血浆成分，主要用于2种或以上一线免疫治疗效果仍不佳的重症患者[13]。在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于重复一线免疫治疗[13]。对于强化一线免疫治疗(如多轮IVIG)或二线免疫治疗后病情无明显复利妥昔单抗等[15-17]。一般情况下，维持免疫治疗的疗程不少于12个月。对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗[18],或添加免疫治疗(鞘内注射甲氨蝶呤、硼替佐米和小剂量白细胞介素2) [19-21]。AE的常见免疫治疗方案见表1[22]。治疗药物使用方法一线免疫疗法甲泼尼龙血浆置换(包括免疫吸附)二线免疫疗法利妥昔单抗环磷酰胺替代免疫疗法托珠单抗硼替佐米白细胞介素2维持期治疗硫唑嘌呤霉酚酸酯隔日1次，连续5~7次375mg/m²,每周1次，连续使用4周750mg/m²,每月1次，连续使用3~6个月注射