Graves眼病的诊断与治疗

Graves眼病的诊断与治疗大部分Graves眼病患者都有Graves病甲状腺功能亢进症病史，约90%患者合并甲状腺功能异常，仅不到10%的患者表现为甲功正常型Graves眼病，疾病发生和TRAb介导的眶周组织自身免疫炎症反应有关，诊断首先结合临床表现，多数患者早期会出现畏光、流泪、眼内异物感，随病情进展出现间歇性或持续性复视、视力下降、眶周眼后疼痛，典型体征包括具有诊断特异性的眼睑退缩，可观察到睑裂增大、暴露上方巩膜，即Dalrymple征，同时多伴随上睑迟落，即眼球向下转动时上睑不能跟随眼球下移，也就是vonGraefe征，其次是进行性的眼球突出，国人正常眼球突出度多在10~14mm，若眼球突出度超过18mm，或是双眼突出度差值超过2mm即可提示病理性突出，疾病活动期眶周组织炎症水肿会进一步加重突出程度，眼外肌受累是本病的核心表现之一，炎症累及眼外肌后会导致肌肉水肿增粗、功能受限，早期表现为眼球运动受限、复视，晚期肌肉纤维化后会出现眼球固定，炎症活动期还会出现结膜充血水肿、眶周软组织水肿，长期眼球突出会导致角膜不能完全闭合，引发暴露性角膜炎，轻者出现角膜溃疡，严重者可出现角膜穿孔，最严重的并发症是压迫性视神经病变，增粗的眼外肌在眶尖压迫视神经会导致视力进行性下降，甚至永久性失明，部分患者还会出现眼压升高，继发开角型青光眼。实验室诊断方面，首先需要完善甲状腺功能检测，多数患者可检测到促甲状腺激素降低，游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸升高，少数甲功正常型患者甲状腺激素和促甲状腺激素可维持在正常范围，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是本病特异性的诊断标志物，90%以上活动期Graves眼病患者TRAb呈高滴度阳性，甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体也可伴随升高。影像学检查首选眼眶CT或核磁共振检查，典型表现为双侧眼眶多条眼外肌肌腹增粗，肌腱附着点保持正常，同时伴随眶脂肪容积增加，这一特征可与眼眶炎性假瘤、眼眶肿瘤等疾病鉴别，核磁共振还可通过T2加权像信号判断疾病活动度，T2高信号提示眶周组织存在活动性炎症，低信号提示已经进入纤维化静止期。除此之外，还需要常规完成Hertel突眼计测量突出度、视力、视野、眼压、眼底照相检查，压迫性视神经病变患者可出现视野缺损、视盘水肿或萎缩。临床诊断中，若患者存在Graves病病史，同时出现特征性眼睑退缩，合并眼球突出、眼外肌受累或视神经病变任意一项，伴随TRAb升高或甲状腺功能异常即可确诊；若患者无典型眼睑退缩，则需要存在TRAb阳性或Graves病病史，合并明确的眼球突出或眼外肌受累，排除其他眼眶疾病后才可诊断。疾病确诊后需要先评估严重程度和活动度，目前临床通用EUGOGO评估标准，严重程度分为轻度、中重度、威胁视力三级，活动度采用临床活动度评分（CAS），总共有7项评分点，分别为自发性球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑充血、结膜充血、眼睑水肿、结膜水肿、泪阜水肿，每项1分，评分≥3分即定义为活动期，＜3分为静止期。所有Graves眼病患者都需要先完成基础干预，首先必须严格戒烟，吸烟是明确的Graves眼病发生进展的危险因素，不仅会加重病情，还会降低免疫抑制治疗的反应，患者需要同时避免接触二手烟，其次需要积极调整甲状腺功能，将促甲状腺激素和甲状腺激素长期维持在正常范围，甲功异常会持续加重眼病进展，针对角膜暴露症状，白天可使用人工泪液润滑眼表，夜间涂抹红霉素眼膏遮盖角膜，避免长期暴露损伤，日常低盐饮食可减轻眶周水肿，畏光患者可佩戴遮光墨镜，存在轻度复视的患者可佩戴临时三棱镜矫正症状。轻度Graves眼病患者多仅存在轻度突眼、眼睑退缩，复视为间歇性，对日常工作生活影响较小，多数仅需要定期观察和对症处理，少数患者会进展为中重度，需要长期随访。中重度活动期Graves眼病患者需要积极启动免疫抑制治疗，目前一线治疗方案为静脉糖皮质激素冲击治疗，常用方案为甲泼尼龙每周静脉滴注一次，初始剂量为500mg每次，连续用药6周后改为250mg每次，再连续用药6周，总疗程12周，总剂量不超过4.5~6g，治疗过程中需要常规监测血压、血糖、肝功能，存在活动性病毒性肝炎、严重心功能不全、未控制的糖尿病高血压、活动性消化道溃疡的患者禁止或慎用静脉冲击治疗，口服糖皮质激素目前已经不作为一线治疗，仅用于无法耐受静脉给药的患者，一般给予泼尼松每日40~60mg晨起顿服，症状缓解后逐渐减量，总疗程3~4个月，用药期间需要常规补充钙剂和维生素D，预防骨质疏松。近年来研究证实，糖皮质激素联合霉酚酸酯的治疗方案比单用激素的缓解率更高，复发率更低，已经被多个指南推荐为中重度Graves眼病的一线联合方案，对于激素耐药、治疗后复发的中重度活动期患者，可选择生物制剂治疗，常用的有利妥昔单抗、托珠单抗，利妥昔单抗通过清除B细胞降低自身抗体水平，对高滴度TRAb的活动期患者效果明确，托珠单抗通过阻断IL-6炎症通路，可显著降低CAS评分，改善突眼和复视症状。眼眶局部放疗也是中重度活动期激素耐药患者的二线治疗选择，常规总剂量为20Gy，分10次在两周内完成，对改善眼外肌炎症、缓解复视效果较好，年龄小于35岁、合并糖尿病视网膜病变的患者不推荐放疗，避免远期基因突变致癌风险。疾病进入静止期后，病情稳定超过半年，仍存在明显的眼球突出、眼睑退缩、斜视影响外观和功能的患者，需要进行眼眶康复手术治疗，手术需要遵循固定顺序：首先进行眼眶减压手术，矫正严重眼球突出，解除视神经压迫，其次进行眼外肌手术矫正斜视，改善复视，最后进行眼睑手术矫正眼睑退缩，改善外观同时缓解角膜暴露，该顺序不可颠倒，避免后续手术影响前序手术的效果。威胁视力的Graves眼病多合并压迫性视神经病变或严重暴露性角膜溃疡穿孔，属于急症，需要立即启动干预，首先给予甲泼尼龙每日500~1000mg静脉冲击，连续用药3天，若用药后视力没有明显改善，需要紧急进行眼眶减压手术挽救视力，合并角膜穿孔的患者需要同时进行角膜病变的处理，避免永久失明。对于妊娠合并Graves眼病的患者，优先选择局部对症治疗，必须全身用药时