重症哮喘规范化诊疗指南

重症哮喘规范化诊疗指南根据2024版全球哮喘防治创议（GINA），重症哮喘定义为：遵循GINA推荐的第4级治疗方案（大剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合第2种控制剂，或口服糖皮质激素（OCS）维持治疗）治疗后，哮喘仍持续未控制，或降级治疗后哮喘立即复发，不属于轻度可控制哮喘范畴。根据疾病特征可进一步分为：①难治性重症哮喘：规范优化治疗后仍无法控制的哮喘；②激素依赖性重症哮喘：需要持续口服糖皮质激素维持控制的哮喘。根据炎症内型可分为2型炎症性重症哮喘和非2型炎症性重症哮喘，其中2型占成人重症哮喘的60%~70%，非2型占30%~40%；根据临床表型可分为过敏性早发型重症哮喘、非过敏性晚发型嗜酸粒细胞性重症哮喘、肥胖相关重症哮喘、吸烟相关中性粒细胞性重症哮喘、阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）等亚型。全球范围内哮喘患者约3.58亿，其中重症哮喘占比约5%~10%；我国成人哮喘患者约4570万，基于2017-2021年全国多中心哮喘登记研究数据，我国成人哮喘中重症哮喘占比约7.2%，不足10%的重症哮喘患者消耗了超过60%的哮喘直接医疗成本，重症哮喘患者的年急性加重发生率达52%，住院率达21%，全因死亡率是轻中度哮喘患者的8~15倍，疾病负担沉重。一、诊断与评估重症哮喘的诊断需遵循「确认哮喘诊断-排除类似疾病-评估控制水平与危险因素-表型分型」四步流程，避免误诊漏诊。（一）确认哮喘诊断并排除类似疾病研究显示，12%~30%初诊为「重症哮喘」的患者实际并非哮喘，或合并其他未被识别的疾病，因此第一步需重新确认哮喘诊断并进行鉴别：1.哮喘诊断复核：符合以下表现可确认哮喘诊断：存在可逆性气流受限，支气管舒张试验阳性（FEV1改善≥12%且绝对值增加≥200mL），或PEF日内变异率≥20%，存在典型的发作性喘息、胸闷、咳嗽症状，去除诱因后可自行或经药物缓解。2.常见需要排除的疾病：（1）声带功能障碍（VCD）：约占以难治性呼吸困难就诊患者的10%~40%，特点为吸气相呼吸困难、吸气相哮鸣音，症状与情绪应激相关，支气管舒张试验阴性，流速容量环可见吸气相平台，喉镜检查可见吸气时声带矛盾内收可确诊，以呼吸功能训练治疗为主，不需要升级哮喘药物。（2）中央气道梗阻：包括气管肿瘤、气道狭窄、异物等，表现为固定位置的哮鸣音，持续性呼吸困难，胸部CT可见气道占位或狭窄，支气管镜可明确诊断，多需要介入或手术治疗。（3）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）：约5%~10%的难治性哮喘合并ABPA，表现为反复黏液嵌塞、肺浸润影、支气管扩张，血清总IgE>1000IU/mL，曲霉特异性IgE/IgG阳性，若未针对性治疗可进展为肺纤维化，需加用抗真菌药物治疗，误诊为单纯重症哮喘会导致病情迁延。（4）嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）：约30%的EGPA以哮喘起病，表现为难治性哮喘，合并外周血嗜酸粒细胞显著升高（常≥1500个/μL）、鼻窦炎、全身多系统受累（皮肤、神经、肾脏），ANCA阳性率约40%，需要激素联合免疫抑制剂治疗，单纯哮喘治疗效果差。（5）慢性阻塞性肺疾病-哮喘重叠综合征（ACO）：同时具备哮喘和慢阻肺的特征，多见于40岁以上长期吸烟患者，存在不完全可逆性气流受限，急性加重频率高于单纯哮喘或慢阻肺，治疗需采用ICS+LABA+LAMA三联长期维持。（6）心源性呼吸困难：冠心病、心力衰竭、瓣膜性心脏病患者可表现为夜间阵发性呼吸困难、喘息，容易误诊为哮喘，心脏超声、BNP检查可明确鉴别。（7）功能性呼吸困难：焦虑抑郁相关的过度通气综合征，表现为发作性呼吸困难、胸闷，客观检查无气流受限异常，多合并情绪异常，心理治疗可缓解。（二）评估哮喘控制水平与危险因素1.控制水平评估：采用GINA控制分级标准，符合以下所有表现为完全控制：①日间哮喘症状≤2次/周；②夜间无哮喘憋醒；③缓解药物使用≤2次/周；④无活动受限。存在1~2项上述异常为部分控制，存在3~4项异常为未控制；重症哮喘定义为规范治疗后仍持续未控制。2.危险因素评估：分为不可改变危险因素与可改变危险因素：（1）不可改变危险因素：遗传易感性（早发哮喘家族史、特应质）、女性、成年起病、气道重构、气道高反应性持续升高。（2）可改变危险因素：①治疗相关因素：药物依从性差（发生率约40%~50%）、吸入技术错误（发生率约45%，干粉吸入剂错误率高达60%）；②环境暴露：持续过敏原暴露、主动/被动吸烟、职业暴露、空气污染；③合并症：约70%的重症哮喘患者合并至少1种合并症，30%合并2种及以上合并症，常见合并症包括过敏性鼻炎/鼻息肉、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、胃食管反流病（GERD）、肥胖、维生素D缺乏、焦虑抑郁等，合并症可使哮喘控制率降低40%以上，急性加重风险升高2倍以上。（三）炎症评估与表型分型表型分型是精准治疗的基础，核心是区分2型与非2型炎症：1.2型炎症性重症哮喘：符合以下任意一项即可诊断：①外周血嗜酸粒细胞计数（EOS）≥150个/μL；②诱导痰EOS≥3%；③呼出气一氧化氮（FeNO）≥20ppb；④血清总IgE升高、过敏原特异性IgE阳性。进一步分为：①过敏性早发型重症哮喘：多在12岁以前起病，有过敏性疾病史（过敏性鼻炎、湿疹），过敏原皮试阳性，IgE介导炎症；②非过敏性晚发型嗜酸粒细胞性重症哮喘：多在40岁以后起病，无明确外源性过敏原过敏，常合并慢性鼻窦炎鼻息肉，对ICS反应差，血EOS升高更显著；③阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）：占重症哮喘的7%~15%，特点为服用非甾体类抗炎药后诱发哮喘、鼻炎加重，合并鼻息肉，血EOS显著升高。2.非2型炎症性重症哮喘：外周血EOS<150个/μL，多为中性粒细胞性炎症，常见亚型为肥胖相关重症哮喘、吸烟相关重症哮喘，目前生物靶向治疗选择有限。（四）常规与特殊检查项目1.常规检查：①肺功能：支气管舒张试验、FEV1、FVC、PEF变异率，评估气流受限程度与可逆性；②血常规：检测外周血EOS计数；③血清总IgE、过敏原特异性IgE、过敏原皮肤点刺试验：明确过敏性哮喘；④FeNO：评估气道2型炎症水平；⑤诱导痰细胞学检查：明确气道炎症类型；⑥胸部CT：排查肺部合并疾病（ABPA、支气管扩张、肺纤维化、气道病变）；⑦血气分析：急性加重期评估呼吸功能。2.特殊检查：①喉镜：排查声带功能障碍；②鼻窦CT：排查慢性鼻窦炎、鼻息肉；③心脏超声、BNP：排查心源性呼吸困难；④ANCA：排查EGPA；⑤曲霉特异性IgE/IgG：排查ABPA；⑥睡眠监测：排查OSAHS；⑦24小时食管pH监测：排查GERD；⑧支气管镜：排查气道内病变。二、规范化治疗重症哮喘治疗原则：优先纠正所有可逆性治疗相关因素与合并症，再根据表型进行精准分层升阶梯治疗，目标为控制症状、减少急性加重、降低OCS暴露、改善生活质量、降低死亡率。（一）第一步：基础治疗优化约30%~40%的初诊「重症哮喘」经基础优化后可达到良好控制，不需要进一步升阶梯治疗，因此该步骤为诊疗核心环节：1.纠正治疗相关问题：每次门诊随访均需检查患者吸入技术，采用示教-回示教法纠正错误；通过医患沟通、简化治疗方案、使用智能吸入装置提高药物依从性。2.诱因规避：过敏性哮喘患者明确过敏原后进行规避，如尘螨防护、避免接触宠物皮毛、花粉季佩戴口罩；所有患者严格戒烟，避免二手烟暴露；职业性哮喘患者脱离职业暴露环境。3.合并症规范化管理：（1）过敏性鼻炎/鼻息肉：予鼻用ICS联合白三烯受体拮抗剂（LTRA）治疗，大鼻息肉经药物治疗无效者可行鼻内镜手术，术后规律鼻用ICS维持，可使哮喘急性加重风险降低30%左右。（2）OSAHS：减重联合持续气道正压通气（CPAP）治疗，可改善哮喘控制，降低急性加重风险25%。（3）GERD：有反流症状的患者予质子泵抑制剂（PPI）治疗，调整饮食结构、减重、睡前抬高床头，可使约20%的合并GERD的重症哮喘症状获得改善。（4）肥胖：BMI≥28kg/m²的患者建议减重，减重10%以上可使FEV1改善10%~12%，急性加重率降低50%；重度肥胖患者可评估后进行减重手术，显著改善哮喘控制水平。（5）维生素D缺乏：血清25(OH)D<20ng/mL的患者补充维生素D，可降低急性加重风险约15%。（6）焦虑抑郁：合并情绪障碍的患者予心理干预，必要时加用抗焦虑抑郁药物，可显著改善呼吸困难症状。（二）第二步：升阶梯治疗经基础优化后仍未控制的哮喘，根据表型进行升阶梯治疗：1.常规药物升阶梯：（1）对于原方案为中等剂量ICS+LABA仍未控制者，升级为大剂量ICS+LABA维持治疗。（2）加用长效抗胆碱能药物（LAMA）：GINA推荐，大剂量ICS+LABA控制不佳的重症哮喘，加用LAMA可改善FEV1约100mL，降低急性加重风险17%，尤其适合合并慢阻肺的患者。（3）加用LTRA：适用于合并过敏性鼻炎、AERD、高嗜酸粒细胞的患者，可辅助改善哮喘控制，减少急性加重。（4）低剂量茶碱：对于经上述治疗仍有夜间症状的患者，可加用低剂量茶碱（5~10mg/kg/d），需监测血药浓度（维持在5~15μg/mL），避免不良反应。2.生物靶向治疗：生物靶向治疗是目前2型重症哮喘的首选升阶梯治疗方案，可显著减少急性加重、减少OCS用量、改善预后，目前国内获批用于重症哮喘的生物制剂如下：（1）抗IgE单抗（奥马珠单抗）：适应症为确诊的过敏性重症哮喘，血清总IgE30~1500IU/mL，体重20~150kg，无论血EOS水平均可使用。剂量根据体重与总IgE计算，每2~4周皮下注射1次。研究显示，奥马珠单抗治疗16周可降低急性加重率35%~40%，改善FEV18%~10%，减少OCS用量约50%，降低哮喘住院率。治疗16周评估应答，应答者长期维持治疗，无应答者更换其他靶向药物。（2）抗IL-5单抗（美泊利珠单抗）：适应症为外周血EOS≥150个/μL的重症嗜酸粒细胞性哮喘，推荐剂量100mg每4周皮下注射1次。研究显示，美泊利珠单抗可降低急性加重率40%~50%，约50%长期依赖OCS的患者可完全停用OCS，FEV1改善约120~150mL，尤其适合AERD合并高EOS的患者。（3）抗IL-5Rα单抗（贝那利珠单抗）：适应症为外周血EOS≥150个/μL的重症嗜酸粒细胞性哮喘，起始剂量30mg每4周1次，共3次，之后每8周皮下注射1次，给药方便，可快速耗竭外周血与组织嗜酸粒细胞，降低急性加重率约45%，疗效优于传统治疗。（4）抗IL-4Rα单抗（度普利尤单抗）：适应症为2型炎症性重症哮喘，尤其适合合并特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者，无论血EOS水平均可使用，推荐剂量首剂600mg皮下注射，之后300mg每2周1次。研究显示，度普利尤单抗可降低急性加重率40%~60%，改善FEV1约12%，同时改善鼻息肉症状，减少息肉复发率。生物靶向治疗应答评估标准：治疗12~16周后，满足以下任意2项为应答：①急性加重频率降低≥50%；②ACQ-5评分下降≥0.5分；③FEV1增加≥10%或绝对值增加≥100mL；④OCS用量减少≥50%。应答者继续长期维持治疗，控制良好1年以上可考虑延长给药间隔或尝试停药，停药后复发者可重启治疗。3.长期OCS维持治疗：对于无生物靶向治疗适应症、经上述治疗仍需要OCS维持的患者，采用最低维持剂量（泼尼松≤10mg/d）清晨顿服，尽可能减少OCS暴露，用药期间常规补充钙剂（1000mg/d）与维生素D（800~1000IU/d），每年监测骨密度，定期监测血压、血糖、血脂，预防骨质疏松、糖尿病、高血压等不良反应。4.非2型重症哮喘的特殊治疗：（1）低剂量长期大环内酯类抗生素：对于中性粒细胞性非2型重症哮喘，给予阿奇霉素250mg每日一次或500mg每周3次，治疗6~12个月，可降低急性加重率15%~20%，用药期间监测肝功能与心电图QT间期，避免QT间期延长诱发心律失常。（2）支气管热成形术（BT）：适应症为18岁以上，规范药物治疗控制不佳的重症哮喘，基线FEV1≥50%预计值，尤其适合无合适靶向药物的非2型重症哮喘。禁忌证包括FEV1<50%预计值、近3个月哮喘急性加重住院、严重心血管疾病、凝血功能障碍。临床研究显示，BT术后1年可降低急性加重率39%，急诊就诊率降低44%，住院率降低66%，疗效可维持5年以上。三、重症哮喘急性加重的规范化处理重症哮喘急性加重是指哮喘症状突然加重，气流受限恶化，分为重度与危重度，需紧急处理：1.病情评估：危重度急性加重的征象为：呼吸频率>30次/分，心率>120次/分，说话只能说单字，端坐呼吸，辅助呼吸肌参与、胸腹矛盾运动，沉默胸（听诊呼吸音消失），意识模糊或嗜睡，PEF占预计值<60%，吸入氧浓度≥40%时SaO2<90%，PaO2<60mmHg，PaCO2>45mmHg伴pH<7.3，出现上述征象需立即收入重症监护室治疗。2.紧急处理：（1）氧疗：给予鼻导管或面罩吸氧，目标维持SaO2在93%~95%，避免高氧血症加重二氧化碳潴留。（2）支气管舒张剂：给予短效β2受体激动剂（SABA，沙丁胺醇2.5~5mg/次）联合短效抗胆碱能药物（SAMA，异丙托溴铵0.5mg/次）雾化吸入，初始1小时内每20分钟雾化1次，或持续雾化给药，快速缓解支气管痉挛。严重患者可静脉给予氨茶碱0.25g缓慢滴注，24小时总剂量不超过1g，监测血药浓度。（3）全身糖皮质激素：静脉给予甲泼尼龙40~160mg/d，或氢化可的松400~1000mg/d，病情改善后（通常2~3天）逐渐减量，改为口服序贯，2~4周内逐渐减量至吸入ICS维持，避免长期大剂