糖皮质激素诱导骨质疏松防治专家共识2025

糖皮质激素诱导骨质疏松防治专家共识2025糖皮质激素因其强大的抗炎和免疫抑制作用，在风湿免疫性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、血液系统疾病及器官移植等领域被广泛应用。然而，长期或大剂量使用糖皮质激素会引发多种不良反应，其中糖皮质激素诱导的骨质疏松症是最常见且最严重的并发症之一。GIOP的病理生理机制复杂，兼具原发性骨质疏松的特征与糖皮质激素特异性骨代谢紊乱的双重表现。其骨量丢失在用药初期尤为显著，且骨折风险在用药早期即急剧上升。为规范临床诊疗行为，提升GIOP的防治水平，基于最新的循证医学证据与临床实践进展，特制定本专家共识。一、流行病学与疾病负担糖皮质激素诱导的骨质疏松在继发性骨质疏松中位居首位。流行病学数据显示，接受长期（超过3个月）糖皮质激素治疗的患者中，约有30%至50%会发生骨量丢失，其中约20%至30%将最终发生骨质疏松性骨折。骨折风险与糖皮质激素的剂量、疗程呈显著正相关，且不存在绝对的安全剂量阈值。即使每日口服小剂量（相当于泼尼松2.5mg至7.5mg）的糖皮质激素，患者的骨折风险依然高于未暴露人群。值得注意的是，GIOP的骨量丢失在治疗开始的最初3至6个月内最为迅速，此阶段骨密度可下降5%至15%不等；随后虽然丢失速度有所放缓，但仍持续高于正常人群。骨折的发生不仅局限于椎体，非椎体骨折（如髋部、肋骨、骨盆）的发生率同样显著增加。椎体压缩性骨折往往隐匿发生，患者可能仅表现为身高变矮或腰背部隐痛，极易被原发病的症状所掩盖，导致漏诊和延迟治疗。骨折不仅降低患者的生活质量，更增加了致残率和死亡率，给患者家庭及医疗卫生系统带来沉重负担。二、GIOP的病理生理机制深度解析糖皮质激素对骨代谢的影响是多维度的，其核心在于打破了骨重建过程中成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡。1.对成骨细胞及骨细胞的直接抑制糖皮质激素通过抑制成骨细胞的增殖、分化，并诱导其凋亡，从而显著减少骨形成。在分子水平上，糖皮质激素可抑制Wnt/β-catenin信号通路，上调硬骨抑素的表达，从而阻断成骨细胞成熟。同时，糖皮质激素还会损害骨细胞的树突状网络结构，导致骨细胞凋亡增加。骨细胞网络受损不仅削弱了骨组织感知机械应力的能力，还导致骨微损伤修复能力严重下降，骨脆性因此显著增加。2.对破骨细胞活性的双重影响在用药初期，糖皮质激素通过上调巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的表达，同时抑制骨保护素（OPG）的生成，从而促进破骨细胞前体的分化与活化，导致骨吸收显著增加。虽然在长期用药后，破骨细胞的数量可能因整体骨髓基质细胞的抑制而有所减少，但其单细胞的骨吸收能力依然维持在较高水平，导致骨重建呈现“低转换”但“骨质量持续恶化”的病理状态。3.对钙磷代谢及甲状旁腺轴的干扰糖皮质激素抑制肠道上皮细胞对钙的吸收，同时促进肾脏排钙排磷。这种负钙平衡会引发代偿性甲状旁腺激素（PTH）分泌增多，诱发继发性甲状旁腺功能亢进，进一步动员骨钙释放入血，加剧骨量丢失。此外，糖皮质激素还会直接抑制下丘脑-垂体-性腺轴，降低促性腺激素释放激素的分泌，导致雌激素和睾酮水平下降，这种性腺功能的减退在男性和女性患者中均加速了骨丢失的进程。三、风险评估与早期诊断路径GIOP的防治关键在于“关口前移”，对所有拟接受或正在接受糖皮质激素治疗的患者进行全程动态的风险评估与监测。1.基线评估与病史采集在启动糖皮质激素治疗前，必须进行详细的基线评估。包括：年龄、性别、体重指数（BMI）、既往骨折史、家族脆性骨折史、吸烟与饮酒史、跌倒史。同时需明确原发病的诊断及活动度，评估糖皮质激素的预期剂量与疗程。此外，需排查是否存在其他导致继发性骨质疏松的危险因素，如甲状腺功能亢进、糖尿病、慢性肾病等。2.骨密度测量与影像学检查双能X线吸收测定法（DXA）是诊断GIOP的金标准。建议对所有预计连续使用糖皮质激素超过3个月的患者，在用药前或用药初进行DXA骨密度检测。鉴于GIOP患者骨小梁丢失早于骨皮质，建议同时测量腰椎（L1-L4）和股骨颈的骨密度。若患者存在椎体压缩的高度怀疑，即使DXA骨密度未达骨质疏松标准，也应进行胸腰椎侧位X线片筛查。对于隐匿性椎体骨折，胸腰椎侧位X线或脊椎骨折评估（VFA）是首选检查。定量CT（QCT）能特异性测量体积骨密度，不受血管钙化及脊柱退行性变的影响，在评估早期骨小梁丢失方面具有独特优势，尤其适用于老年患者的GIOP评估。3.骨折风险评估工具（FRAX）的应用与修正FRAX工具可用于评估未来10年主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的概率。在使用FRAX评估GIOP时，需特别注意：FRAX中“继发性骨质疏松”选项的设计初衷主要针对低剂量糖皮质激素（相当于泼尼松2.5mg/d）。当患者使用中高剂量（如泼尼松≥7.5mg/d）时，FRAX算法会低估骨折风险，临床需进行剂量依赖性调整。通常建议：高剂量时骨折风险上调约1.15倍，中剂量上调约1.2倍，极高剂量时需结合临床综合判断。若DXA尚未提供骨密度数据，FRAX可基于BMI计算，但一旦有DXA数据，应优先选用骨密度数据进行校正。4.骨转换标志物（BTMs）的临床价值骨转换标志物可反映即时的骨代谢动态变化，较骨密度能更早反映药物疗效。建议在基线及治疗随访中检测I型原胶原N端前肽（P1NP，反映骨形成）和I型胶原C端交联肽（CTX，反映骨吸收）。GIOP患者典型表现为早期CTX升高，P1NP下降。在抗骨质疏松药物治疗期间，BTMs的变化通常早于骨密度的改善，是评估患者依从性和药物应答的重要辅助指标。四、GIOP的防治策略与分层管理GIOP的防治应贯穿糖皮质激素治疗的始终，包括非药物干预、基础药物治疗以及抗骨质疏松处方药物的分层应用。1.生活方式干预与原发病控制鼓励患者保持均衡饮食，增加富含钙质和优质蛋白质的食物摄入。推荐进行规律的负重运动和肌肉力量训练，以刺激骨形成并改善平衡能力，降低跌倒风险。建议每日接受适度日照以促进内源性维生素D合成。严格戒烟、限酒，避免过量摄入咖啡因及碳酸饮料。在原发病允许的范围内，临床医师应尽可能使用最小有效剂量的糖皮质激素，并优先考虑局部给药或替代性免疫抑制剂，以缩短系统性糖皮质激素的暴露时间。2.基础药物治疗：钙剂与普通维生素D所有接受糖皮质激素治疗超过3个月的患者，均应联合补充钙剂和普通维生素D。对于饮食摄入不足者，每日需额外补充元素钙1000-1200mg。普通维生素D的补充剂量应使血清25(OH)D水平维持在30ng/mL以上，通常需要每日补充800-1000IU，特殊人群（如肥胖、吸收不良综合征）可能需要更高剂量。需注意监测血钙、尿钙水平，防止高钙血症及高尿钙症引发肾结石。3.骨质疏松治疗药物的分层指征根据患者的骨折风险水平进行分层干预是GIOP药物治疗的核心理念。依据糖皮质激素剂量、FRAX评分及骨密度（BMD）T值，将患者分为低、中、高危人群，并制定对应的治疗方案。风险分层评估标准（符合任一条件）治疗药物推荐方案低风险泼尼松<7.5mg/d，年龄<40岁，无骨折史，BMDT值>-1.0钙剂+普通维生素D。加强生活方式干预，定期监测。中风险泼尼松≥7.5mg/d，或任何剂量GC且年龄≥40岁；FRAX10年骨折风险<20%（主要）且<3%（髋部）；BMDT值在-1.0至-2.5之间钙剂+普通维生素D+口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠）高风险有脆性骨折史；或FRAX10年骨折风险≥20%（主要）或≥3%（髋部）；或BMDT值≤-2.5钙剂+普通维生素D+强效抗骨吸收药物（如唑来膦酸、地舒单抗）或促骨形成药物（如特立帕肽）4.抗骨吸收药物的临床应用细则双膦酸盐是目前GIOP防治的一线药物。口服双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠）适用于中高危患者，但需严格遵循用药规范以减少食管刺激等胃肠道不良反应。对于存在胃肠道禁忌、依从性差或需要快速控制骨丢失的高危患者，静脉用双膦酸盐（如唑来膦酸，每年5mg静脉滴注）是优选方案。使用双膦酸盐前需评估肾功能，内生肌酐清除率低于35ml/min者禁用。同时需关注罕见但严重的不良反应，如颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFF），用药前应进行口腔科检查，长期用药者需定期评估是否有大腿深层钝痛。地舒单抗作为一种全人源化RANKL单克隆抗体，通过特异性抑制RANKL与RANK的结合，从而强效抑制破骨细胞的形成与功能。地舒单抗每6个月皮下注射60mg，不仅疗效确切，且不受肾功能影响，对于存在中重度肾功能不全的GIOP患者具有显著优势。需警惕的是，停用地舒单抗后会出现快速的“反弹性”骨丢失及多发性椎体骨折风险，因此停药后必须序贯使用双膦酸盐或其他抗骨吸收药物。5.促骨形成药物与双通道药物的临床定位特立帕肽是重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段，通过间歇性小剂量刺激，促进成骨细胞分化与增殖，显著增加骨形成。对于极高危骨折风险患者（如多发椎体骨折且BMD极低，或在使用糖皮质激素期间发生骨折的患者），特立帕肽每日20μg皮下注射，最长疗程可达24个月。研究表明，与双膦酸盐相比，特立帕肽在GIOP患者中能更显著地增加腰椎骨密度并降低椎体骨折风险。其局限性在于注射给药的依从性以及长期使用的费用问题，且在有恶性肿瘤病史的患者中需谨慎评估。罗莫索珠单抗作为新型硬骨抑素抑制剂，兼具促骨形成和抑制骨吸收的双重作用机制。在绝经后骨质疏松治疗中展现出强大的骨密度提升能力，其单克隆抗体特性在GIOP中的应用仍处探索阶段，但未来有望为难治性GIOP提供新的治疗选择。五、特殊人群与复杂临床场景的个体化管理1.绝经后女性与老年患者的管理绝经后女性由于雌激素水平骤降，本身即处于高骨转换与快速骨丢失状态，叠加糖皮质激素后，骨折风险呈指数级增长。此类患者应直接列为高危人群，在补充钙及维生素D的基础上，首选强效抗骨吸收药物。对于老年患者（>65岁），需特别注意跌倒的预防。评估患者的视力、平衡能力、步态，排查是否存在引起体位性低血压的基础疾病或合并用药。在抗骨质疏松药物的选择上，需兼顾药物的安全性，口服药物需评估吞咽功能及胃肠道耐受性，静脉或皮下药物需考虑给药便利性。2.育龄期女性及妊娠期患者的管理对于育龄期女性，部分糖皮质激素（如泼尼松）在妊娠期相对安全，但妊娠期及哺乳期的骨质疏松防治极具挑战。由于双膦酸盐可在胎儿骨骼中蓄积并影响骨骼发育，因此妊娠期及备孕期女性禁用双膦酸盐和地舒单抗。若此类患者在妊娠期确需抗骨质疏松治疗，通常仅限于补充钙剂和适量普通维生素D，必要时可短期谨慎使用降钙素类药物以缓解骨痛，但降钙素对骨密度的长期改善作用有限。建议在哺乳期结束后再启动强效抗骨吸收治疗。3.男性患者的管理男性GIOP患者常伴随性腺功能减退，这与糖皮质激素抑制促性腺激素释放激素有关。建议在治疗前及随访中常规检测血清总睾酮水平。对于存在睾酮缺乏且无禁忌症的男性患者，可考虑睾酮替代治疗，这有助于改善骨密度并维持肌肉量。若患者存在高骨折风险，双膦酸盐或特立帕肽依然是一线推荐。特立帕肽在男性骨质疏松中的疗效已获证实，特别适用于重度骨量丢失的男性GIOP患者。4.儿童及青少年患者的管理儿童及青少年处于骨骼发育的关键时期，长期使用糖皮质激素不仅会导致骨量峰值下降，还可能影响线性生长。儿童GIOP的诊断需参照Z值而非T值。双膦酸盐在儿童中的应用需极为谨慎，通常仅限于发生过严重脆性骨折或骨密度Z值显著偏低的患儿，且需在儿科内分泌专家指导下使用。特立帕肽因在动物实验中显示有增加骨肉瘤的风险，禁用于骨骼尚未闭合的儿童及青少年。对于儿童GIOP，核心策略仍是严格控糖皮质激素剂量、加强营养支持、保证充足的钙与维生素D摄入以及规律的负重运动。5.慢性肾脏病（CKD）合并GIOP的管理随着CKD分期进展，患者常合并慢性肾脏病-骨矿物质代谢异常（CKD-MBD），骨代谢病理机制更为复杂。对于CKDG1-G3a期患者，各类抗骨质疏松药物均可使用，方案参照普通GIOP患者。对于CKDG3b-G4期且未接受透析的患者，双膦酸盐需慎用并严格根据内生肌酐清除率调整剂量，避免引发低钙血症及药物蓄积。地舒单抗在此类患者中无需调整剂量，但需密切监测血钙水平。特立帕肽在严重肾功能不全患者中的安全性数据有限，需谨慎评估后使用。六、临床监测、疗效评估与长程管理GIOP的防治并非一次性事件，而是一个需要长期随访与动态调整的全病程管理过程。患者在使用糖皮质激素期间，应每6至12个月进行一次骨密度（DXA）复查，对于极高危或治疗依从性存疑的患者，复查间隔可缩短至3至6个月。骨转换标志物（CTX和P1NP）建议在治疗启动后3个月复查，以早期评估药物应答情况。若患者在使用足量抗骨吸收药物治疗6至12个月后，仍出现骨密度显著下降或发生新的脆性骨折，需考虑治疗方案升级，如从双膦酸盐转换为地舒单抗或特立帕肽。此外，需定期复查血钙、血磷、肾功能及尿常规，以监控药物不良反应及钙剂、维生素D补充是否充分。对于使用大剂量糖皮质激素或合并高血糖的患者，需警惕糖代谢异常对骨质量的额外损害，积极控制血糖达标。长程管理还需要建立患者教育与依从性管理的长效机制，通过多种形式提高患者对GIOP危害性的认知，确保抗骨质疏松药物的规范使用，避免随意停药或减量。七、多学科协作（MDT）与全程化管理模式构建由于GIOP涉及风湿免疫、肾脏、呼吸、血液、内分泌、骨科及影像等多个学科，单一科室的干预往往难以实现全面覆盖。构