药剂基础及概述 1

第五章固体制剂目录第一节概述第二节固体制剂常用辅料第五章固体制剂学习目标粉碎、过筛、混合的方法及注意事项；固体制剂常用辅料的分类、缩写、性质、特点和应用。掌握固体制剂的共同特点、制备工艺流程；固体制剂常用的辅料类型。熟悉固体原辅料处理的基本操作；固体制剂的溶出；固体制剂四大辅料以外的常用辅料。了解第五章固体制剂第一节概述第五章固体制剂第一节概述一、固体制剂的共同特点

1.与液体制剂相比，物理、化学稳定性好；2.生产制造成本较低，服用与携带方便；第一节概述一、固体制剂的共同特点

3.制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；4.药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。第一节概述二、固体制剂的制备工艺１粉碎２筛分３混合第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎1.粉碎目的粉碎是借机械力将大块固体物质破碎成适宜程度的操作过程。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎粉碎操作对制剂过程有一系列的意义：①增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高药物的生物利用度；②便于制备多种剂型，如散剂、颗粒剂、丸剂、片剂、浸出制剂等；③加速药材中有效成分的溶解；④便于各成分混合均匀和服用第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎通常把粉碎前药物的平均直径（d）与粉碎后药物的平均直径（d1）的比值称为粉碎度（n）。ｎ＝ｄ／ｄ１

由此可知，粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比,即粉碎度越大,颗粒越小。粉碎度的大小，取决于药物本身的性质、制备的剂型及医疗上的用途。过度的粉碎不一定切合实用。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎2.粉碎机理

粉碎过程主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。粉碎过程常用的外力有：剪切力、冲击力、研磨力、挤压力等。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎3.粉碎方法1闭塞粉碎只适用于粉碎少量的物料并希望在一次操作中完成全部的粉碎。自由粉碎与闭塞粉碎2345循环粉碎与开路粉碎干法粉碎与湿法粉碎混合粉碎和单独粉碎低温粉碎开路粉碎适于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎适于粒度要求比较高的粉碎。湿法粉碎可避免粉碎时粉尘飞扬，减少某些有毒物料或刺激性物料对人体的危害。贵细药、毒性及刺激性药、氧化性药物与还原性药物应单独粉碎。低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸率降低进行粉碎的方法。水飞法第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎3.粉碎方法药物水混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉倾出合并细粉漂浮于水面或混悬于水中水飞法第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎4.粉碎设备

研钵

万能粉碎机第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎4.粉碎设备

柴田式粉碎机

球磨机第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎4.粉碎设备

流能磨第一节概述二、固体制剂的制备工艺（一）粉碎5.粉碎操作注意事项

粉碎设备的选择：硬而脆的物料以撞击和挤压的效果较好韧性物料以研磨较好脆性物料以劈裂为宜坚硬而贵重的药材则以挫削为好第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分筛分是借助筛网将物料按粒度大小进行分离的操作。目的：获得较均匀的粒子群或除去异物，这对药品质量以及制剂生产过程的顺畅进行都有直接意义第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分1.药筛的种类

药筛（或称标准筛）是指药典规定的全国统一用于药剂生产的筛，在实际生产中，也使用工业筛。冲制筛编织筛第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分1.药筛的种类

标准的药筛具体从一～九号筛，在制药工业上，习惯以目数来表示筛号及粉末的粗细，多以每英寸（2.54cm）长度上有多少孔来表示，如每英寸有120个孔的筛号称为120目筛，筛号数越大，粉末越细，凡能通过120目筛的粉末称为120目粉。筛号与筛目的对应关系对应具体见表5-1。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分1.药筛的种类筛号与筛目的对应关系第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分2.粉末的分等

《中国药典》（2015年版）规定了六种粉末规格如下：

最粗粉

指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。

粗粉

指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。

中粉

指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分2.粉末的分等

《中国药典》（2015年版）规定了六种粉末规格如下：

细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。

最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末。

极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（二）筛分3.筛分设备（1）手摇筛（2）振动筛适用于小量或质轻药粉的筛分，常用于粉末粒度分布的筛析（因过筛系在密闭条件下进行，可避免细粉飞扬）筛网具有较强的垂直方向运动，筛网不易堵塞，故适宜于筛分黏性较强及含油性的粉末。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合

制剂生产过程中，为了获得含量均匀的物料，广泛使用各种混合方法和设备。从广义上讲把两种以上组分的物质均匀混合的操作通称混合（mixing）。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合1.混合方法搅拌混合将物料置于适当大小的容器中，选用适当器具搅匀。大量生产中常用混合机搅拌混合。研磨混合将各组分物料置于乳钵或球磨机中共同研磨的混合操作。此法适用于小量结晶性物料的混合，不适于具有引湿性及爆炸性成分的混合。过筛混合将各组分物料先作初步混合，再通过适宜的药筛经一次或多次过筛，达到混合均匀的目的。适用于含植物性及各组分颜色差异较大的物料混合。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合2.混合设备

工业生产的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料产生整体和局部移动而达到混合的目的。固体的混合设备大致分为容器旋转型和容器固定型。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合2.混合设备V型混合机V型混合机以对流混合为主，混合速度快，混合效果好。但采用单机混合操作还存在加料不方便、车间易发生粉尘污染等缺点。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合2.混合设备三维运动混合机装料的筒体在主动轴带动下，作周而复始的平移运动和翻滚等复合运动，促使物料沿着筒体作环向、径向和轴向的三向复合运动，从而实现多物料间相互流动、扩散、积聚，达到混合均匀的目的，混合率达99.9%以上。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合2.混合设备搅拌槽式混合机其主要部件为混合槽，槽内轴向装有与旋转方向成一定角度的搅拌桨，搅拌桨可将物料由外向中心集中，又将中心物料推向两端，在反复的运动过程中使槽内的物料混合。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合2.混合设备锥形垂直螺旋混合机被混合的固体粒子在推进器的自转作用下自底部上升，又在公转的作用下在容器内产生漩涡和上下的循环运动，物料在混合机内混合2～8min可达到最佳混合效果。

第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合2.混合设备二维混合机被混合的物料随转筒转动、滚动，又随转筒的摆动发生左右的掺混运动，物料可在短时间内得到充分混合，混合均匀度较高。该机适合于干燥粉末及颗粒的混合。第一节概述二、固体制剂的制备工艺（三）混合3.影响混合均匀性的因素含低共熔粒度与密度比例量影响因素混合时间其他第一节概述三、固体制剂药物的溶出

溶出速度，简称溶出度，是指单位时间内溶解溶质的量溶质分子从固体表面释放进入溶液中12扩散或对流作用下将溶解的分子从固-液界面转送到溶液中第一节概述三、固体制剂药物的溶出

影响药物溶出度的主要因素：□药物粒径一般粒径越小，比表面积越大，溶出越快。□药物溶解度溶解度越大，溶出度越快。□溶出介质的体积溶出介质体积越大，一般药物溶出越慢。□扩散系数药物扩散系数越大，溶出越快。□扩散层厚度厚度越大，溶出越慢。第二节固体制剂常用辅料第五章固体制剂第二节固体制剂常用辅料一、固体制剂的共同特点通常固体制剂由药物和辅料（excipients或adjuvants）两部分组成。辅料是指固体制剂处方中除药物以外的所有附加成分的总称，也称赋形剂（vehicle）。常用的辅料有填充剂和吸收剂、润湿剂和黏合剂、崩解剂、润滑剂。根据需要还可以加入矫味剂和着色剂等，以提高患者的顺应性。第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂填充剂（fillers）也称为稀释剂（diluents），指广泛用于散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂中用来增加体积或重量的成分。一些填充剂在固体制剂中，可以用于吸收挥发油或液体以便成型，这类填充剂也称作吸收剂（absorbents）第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（一）水不溶性填充剂1.淀粉（starch）玉米淀粉木薯淀粉马铃薯淀粉小麦淀粉第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（一）水不溶性填充剂2.预胶化淀粉（pregelatinizedstarch，PGS）也称α-化淀粉或可压性淀粉，是由淀粉部分或全部胶化而成的改性淀粉。润滑性流动性可压性干黏合性崩解作用第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（一）水不溶性填充剂

3.糊精（dextrin）是由淀粉或部分水解的淀粉在干燥状态下经加热改性而制得的聚合物。本品在沸水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。常与淀粉、蔗糖配合使用第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（一）水不溶性填充剂

4.微晶纤维素（MCC）是由纯棉纤维经水解制得，由多孔微粒组成，不同微粒大小和含水量有不同的特性和应用范围微晶纤维素有“干粘合剂”之称，具有较强的结合力和良好的可压型，可用于粉末直接压片。第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（二）水溶性填充剂1.蔗糖（sucrose）：是由1分子葡萄糖和1分子果糖脱水缩合而成。蔗糖干燥粉末是颗粒剂的主要赋形剂用于片剂制备时，可增加片剂的硬度，使片剂表面光滑美观第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（二）水溶性填充剂

2.乳糖（lactose）：广泛存在于哺乳动物的乳汁中，由1分子葡萄糖和1分子半乳糖缩合而成。常用的为α-乳糖，为白色的结晶性颗粒或粉末；无臭，味微甜。在水中易溶，在乙醇、三氣甲烷或乙醚中不溶。乳糖无吸湿性，具有良好的可压性，可与大多数药物配伍，但乳糖与胺类药物之间会发生Maillard反应，使药物含量降低。第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（二）水溶性填充剂

3.糖醇类主要包括甘露醇（mannitol）和山梨醇（sorbitol），二者互为异构体，由葡萄糖还原制得。本品为白色颗粒或粉末状，具有一定的甜味，在口中溶解时吸热，有凉爽感，因此较适于咀嚼片；价格稍贵，流动性也不好，常与蔗糖配合使用。第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂（三）吸收剂淀粉、半乳糖等有吸收作用；无机盐对油类有极强的吸收能力，常作为挥发油的吸收剂。如：硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙及二水硫酸钙等第二节固体制剂常用辅料一、填充剂和吸收剂辅料名称优点缺点淀粉价格低廉，易得可压型差预胶化淀粉流动性好，良好可压性片剂硬度差糊精价格低廉，易得片剂易产生麻点、水印，影响崩解微晶纤维素流动性、可压性、崩解性好静电吸附蔗糖价格低廉，易得，味甜吸湿性强，片剂硬度大乳糖可压性好，有配伍禁忌糖醇类口感好流动性差，价格贵无机盐类片剂外观好，吸收油类有配伍禁忌，影响药物吸收常用填充剂和吸收剂性能比较第二节固体制剂常用辅料二、润湿剂和黏合剂（一）润湿剂润湿剂（moisteningagent）系指本身没有黏性，但能诱发物料自身的黏性，以利于制粒的液体。在制粒过程中常用的润湿剂有水、乙醇。首选，适用于对水稳定的药物易发黏、结块、湿润不均匀、干燥后颗粒发硬等现象

纯化水浓度范围在30%-70%用于遇水黏性太大或遇水不稳定的药物。

乙醇第二节固体制剂常用辅料二、润湿剂和黏合剂（二）黏合剂黏合剂（adhesives）系指对无黏性或黏性不足的原料和辅料给予黏性的液体或固体物质，以使原料和辅料聚结成粒。第二节固体制剂常用辅料二、润湿剂和黏合剂常用黏合剂黏合剂用法用途淀粉浆8%-15%10%的淀粉浆最常用首选的黏合剂糖粉与糖浆糖粉常用作干燥黏合剂；糖浆则为液体黏合剂适合于纤维性及质地疏松的植物性药物。不适合：强酸、强碱性药物羟丙甲纤维素（HPMC）2%-5%片剂中用作黏合剂，亲水凝胶缓控释包衣材料羟丙纤维素（HPC）在水或乙醇中溶胀成胶体溶液湿法制粒的黏合剂粉末直接压片的干燥黏合剂。羧甲纤维素钠（CMC-Na）1%～2%常用于可压性较差的药物甲基纤维素（MC）水敏感药物的黏合剂乙基纤维素（EC）用作缓、控释制剂的黏合剂聚维酮（Povidone）可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒；做直接压片的干黏合剂；泡腾片和咀嚼片的制粒第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂崩解剂（disintegrants）是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质。崩解是片剂溶出的第一步，由于片剂是压片机高压压制而成，结合力强，孔隙率小，很难迅速溶解，崩解剂具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，十分有利于片剂中主药在体内的溶解和吸收。1423机理毛细管作用，片剂的孔隙结构形成毛细管，吸水润湿崩解。膨胀作用，属于材料自身的性质，吸水迅速膨胀而促使片剂崩解，如CCNa、PVPP、CMS-Na等。润湿热,有些药物在水中溶解时产生热，使片剂内部残存空气膨胀，促使片剂崩解；产气作用，依靠泡腾崩解剂产生的气体，迅速膨胀使片剂崩解，常用的泡腾崩解剂是枸橼酸或酒石酸加碳酸氢钠或碳酸钠。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（一）崩解的作用机制第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂1.干淀粉（drystarch）

最常用的崩解剂之一，含水量在8%以下。吸水性较强且有一定的膨胀性，崩解作用较好，适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，用量一般为配方总量的5%～20%。不适用于溶性药物的崩解作用较差。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂2.羧甲基淀粉钠（CMS-Na）既适用于不溶性药物，也适用于水溶性药物；既可用于粉末直接压片法也可用于湿法制粒压片法。常用来为1%～8%.第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂

3.交联羧甲纤维素钠（CCMC-Na）本品能吸收数倍于自身重量的水而膨胀且不溶化，膨胀率为300%～700%。CCMC-Na与羧甲基淀粉钠合用时，崩解作用增强，但与干淀粉合用时崩解效果降低。常用量5%～10%。与强酸、铁或其他金属的可溶性盐有配伍禁忌。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂

4.低取代羟丙纤维素（L-HPC）由于具有很大的表面积和孔隙率，所以有很好的吸水速度和吸水量，其吸水溶胀性较淀粉强，膨胀率在500%～700%。崩解后颗粒也比较细小，在有利于药物溶出方面远优于淀粉。一般用量为2%～5%。这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂

5.交联聚维酮（PVPP）又称交联聚乙烯吡咯烷酮，是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物。在水中表现出优异的吸水能力和毛细管活性，崩解性能十分优越。常用量2%～5%。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂

6.泡腾崩解剂泡腾崩解剂（effervescentdisintegrants）是由碳酸氢钠与有机酸组成的混合物，专用于泡腾片的特殊崩解剂。最常用的是碳酸氢钠与枸橼酸混合物，遇水时两种物质反应生成二氧化碳气体，使片剂迅速崩解。泡腾片应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂7.其他崩解剂（1）可压性淀粉可压性淀粉为多功能辅料，处方中含量较多时，制成的片剂可快速崩解。（2）海藻酸钠及海藻酸的其他盐类。（3）离子交换树脂也可作崩解剂。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（二）常用崩解剂7.其他崩解剂（4）表面活性剂可以改善疏水性片剂的润湿性，使水易于渗入片剂，因而可以加速某些含有疏水性药物片剂的崩解。常用的表面活性剂有蔗糖脂肪酸酯十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆以及聚山梨酯80等。其中十二烷基硫酸钠对黏膜有刺激作用，聚山梨酯80为液态，加入量应控制并应先用固体粉末吸收或与润湿剂混溶后制粒。第二节固体制剂常用辅料三、崩解剂（三）崩解剂的加入方法

内加法制粒前将崩解剂加入物料中混合，片剂的崩解将发生在颗粒内部，崩解迟缓，一旦崩解，即成粉末，有利于药物的溶出。

外加法制粒之后，将崩解剂加入压片前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间，颗粒内部无崩解剂，无法成为粉末，不利于药物的溶出。

内外加法将崩解剂一部分内加部分外加，使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，达到良好的崩解效果。

在使用相同量时，崩解速率是外加法>内外加法>内加法，但溶出速率是内外加法>内加法>外加法。第二节固体制剂常用辅料四、润滑剂润滑剂（lubricants）是助流剂、抗黏剂和润滑剂（狭义）的总称，是一个广义的概念。润滑剂主要是通过改善粒子表面相糙度，减少摩擦力；改粒子表面的静电分布；改善气体的选择性吸附，减弱粒子间的范德华力等方式，改善颗粒的表面特性，以达到助留、抗黏、润滑的作用。第二节固体制剂常用辅料四、润滑剂（一）润滑剂的主要作用1.助流作用

降低颗粒之间摩擦力从而改善粉体流动性，改善颗粒填充，减少装量差异、片重差异等。

2.抗黏作用

防止压片时物料黏附于冲头与模孔壁表面，可以保证压片的顺利进行，并使片剂表面光洁。第二节固体制剂常用辅料四、润滑剂（一）润滑剂的主要作用1.助流作用降低颗粒之间摩擦力从而改善粉体流动性，改善颗粒填充，减少装量差异、片重差异等。

2.抗黏作用

防止压片时物料黏附于冲头与模孔壁表面，可以保证压片的顺利进行，并使片剂表面光洁。3.润滑作用降低物料与模孔壁之间摩擦力，可以保证压片时压力分布均匀、从模孔推片顺利、防止裂片等。理想的润滑剂应该兼具上述三种作用，在实际应用中应根据需要，选择适宜的润滑剂。第二节固体制剂常用辅料四、润滑剂（二）常用的润滑剂1.硬脂酸镁（mlagnesiumstearate）常用量为0.3%～1%，由于其疏水性，用量过大会使片剂崩解（或溶出）迟缓或产生裂片。可降低某些抗生素及多数有