生长激素缺乏症诊疗指南2025

生长激素缺乏症诊疗指南20251定义与分类1.1定义生长激素缺乏症（growthhormonedeficiency,GHD）是由于下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子1轴（GH-IGF-1轴）功能损伤，导致生长激素（GH）合成、分泌或作用障碍，以生长发育异常为核心表现的内分泌疾病，可累及儿童、青少年及成人多个年龄段。1.2分类按病因可分为三类：①先天性GHD：多由下丘脑垂体发育相关基因突变、先天发育畸形导致，约占儿童GHD的10%~15%，其中80%为孤立性GHD，20%合并其他垂体激素缺乏，常见致病突变包括*GH1*、*GHRHR*、*POU1F1*（PIT1）、*PROP1*、*HESX1*等，部分可表现为家族遗传；②获得性GHD：继发于下丘脑垂体器质性病变或损伤，占儿童GHD的15%~25%，占成人GHD的80%以上，常见病因包括颅咽管瘤、垂体腺瘤、生殖细胞瘤等鞍区肿瘤，颅脑外伤、鞍区手术，头颈部放射治疗，朗格汉斯细胞组织细胞增生症、结节病等浸润性病变，自身免疫性垂体炎等；其中颅咽管瘤是儿童获得性GHD最常见病因，占比约50%，垂体腺瘤是成人获得性GHD最常见病因，占比约65%；③特发性GHD：无明确先天或后天病因，占儿童GHD的60%~70%，多认为与围生期异常（臀位产、足先露、新生儿窒息等）导致下丘脑垂体功能损伤有关，大部分为孤立性GHD。按激素缺乏类型可分为两类：①孤立性GHD：仅存在GH分泌缺乏；②多种垂体激素缺乏症（MPHD）：合并1种及以上其他垂体前叶激素缺乏。2流行病学根据2024年中国儿童内分泌代谢病协作组完成的全国0~14岁儿童内分泌疾病流调，中国儿童GHD患病率为2.03/万，整体人群患病率约1/4000~1/5000，与全球患病率一致。成人GHD患病率为(10~35)/10万，其中40%为儿童起病GHD延续至成人，60%为成人起病GHD，40岁以上成人GHD患病率约为40/10万，略高于年轻人群。3临床表现与筛查指征3.1不同年龄段临床表现3.1.1儿童期GHD核心表现为生长迟缓：①身高落后：身高低于同年龄、同性别、同种族健康人群生长曲线第3百分位，或低于均值减2个标准差（-2SD）；②生长速率减慢：年龄<2岁时年生长速率<7cm，2岁~青春期前年生长速率<5cm，青春期年生长速率<6cm；③体态特征：匀称性矮小，躯干四肢比例正常，娃娃脸面容，皮下脂肪堆积，尤其是腹部脂肪丰满，出牙延迟、换牙晚；④骨龄落后：骨龄落后实际年龄≥2年为典型表现；⑤MPHD可合并其他激素缺乏表现：促甲状腺激素（TSH）缺乏表现为怕冷、乏力、食欲减退、心动过缓；促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏表现为乏力、低血压、低血糖、肤色变浅；促性腺激素（LH/FSH）缺乏表现为第二性征不发育或发育延迟。3.1.2过渡期GHD（18~25岁，青少年向成人过渡阶段）身高停止增长后，核心表现为：体成分异常（瘦体重减少10%~15%，体脂率增加，尤其是内脏脂肪增加）、骨量峰值获得不足（腰椎骨密度较健康同龄人降低5%~10%，骨折风险升高）、肌肉力量下降、运动能力降低、心理情绪异常（自卑、焦虑、抑郁发生率较健康人群高2~3倍）、生活质量评分降低。3.1.3成人期GHD临床表现缺乏特异性，核心表现包括：①体成分异常：中心性肥胖、瘦体重减少；②心血管代谢异常：血脂异常（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇升高）、胰岛素抵抗、颈动脉内膜中层增厚，心血管事件发生风险较健康人群升高2倍；③骨骼异常：骨量减少、骨质疏松，椎体骨折风险升高1.8倍，髋部骨折风险升高1.5倍；④神经精神症状：乏力、记忆力下降、情绪低落，生活质量明显下降。3.2筛查指征符合以下任意一项者需进行GHD筛查：①身高低于同年龄同性别生长曲线第3百分位，或低于遗传靶身高减2SD；②生长速率较既往下降2个百分位以上，或符合上述生长速率减慢标准；③有下丘脑垂体疾病史、颅脑手术/放疗/创伤史；④影像学提示下丘脑垂体发育异常（如空蝶鞍、垂体体积缩小、垂体柄中断）；⑤合并1种及以上其他垂体激素缺乏；⑥矮小合并先天性面中线发育畸形（唇腭裂、腭裂、视神经发育不良）；⑦儿童期确诊GHD，骨骺闭合停药后需重新评估；⑧有GHD或垂体疾病家族史；⑨成人存在不明原因的中心性肥胖、骨量减少、生活质量下降，合并垂体疾病史者。4诊断4.1辅助检查4.1.1生化检查①IGF-1与IGFBP-3测定：GH呈脉冲式分泌，随机血清GH测定无诊断价值，IGF-1半衰期长（约15小时），血清浓度稳定，是GHD筛查的首选指标。IGF-1水平低于同年龄同性别均值减2SD，提示GHD可能，需进一步检查。需注意：营养不良、未纠正的甲状腺功能减退、慢性肝肾疾病、肝硬化等也可导致IGF-1降低，诊断前需排除上述疾病。IGFBP-3对GHD的诊断特异性略低于IGF-1，可作为辅助参考。②GH激发试验：是GHD确诊的核心手段，推荐采用至少两种不同作用机制的药物联合激发，排除假阴性。目前常用激发药物包括胰岛素低血糖激发试验（ITT），为GHD激发试验的金标准，通过胰岛素诱导低血糖触发GH分泌，方法为：空腹静脉注射胰岛素0.1~0.15U/kg，血糖下降至<2.8mmol/L（或低于空腹血糖基础值的50%）为有效激发，分别于0、15、30、45、60、90分钟采血测GH；其他常用药物包括精氨酸、可乐定、左旋多巴、胰高糖素，分别通过不同机制刺激GH分泌。诊断截断值（cutoff值）：采用免疫化学发光法测定，GH峰值<10μg/L即可诊断GHD，其中GH峰值5~10μg/L为部分性GHD，<5μg/L为完全性GHD。注意事项：激发试验需在甲状腺功能纠正至正常后进行，未治疗的甲减可导致GH分泌受抑制，出现假阳性；肥胖患者GH分泌受抑制，cutoff值需下调，BMI>25kg/m²者，诊断cutoff调整为<8μg/L（儿童）、<2μg/L（成人）；对于存在明确鞍区器质性病变、合并2种及以上其他垂体激素缺乏的患者，若IGF-1<-2SD，可直接诊断GHD，无需行GH激发试验，避免不必要的检查风险。4.1.2影像学检查①骨龄测定：拍摄左手腕掌指骨正位X线片，采用G-P图谱法或TW3法计算骨龄，GHD患者骨龄多落后实际年龄≥2年，是重要的辅助诊断指标；②下丘脑垂体磁共振成像（MRI）：推荐所有确诊GHD的患者均行垂体增强MRI检查，排查器质性病变，特发性GHD患者中约10%~25%可发现垂体发育异常，如垂体体积缩小、垂体柄中断、空泡蝶鞍等，获得性GHD可明确肿瘤、炎症等病变的部位与性质。4.1.3基因检测推荐以下人群行基因检测：儿童期起病的先天性GHD或MPHD、有GHD家族史、不明原因的特发性GHD、新生儿期起病的GHD。目前研究显示，约40%~60%的先天性GHD可检测到明确的致病基因突变，常见突变包括*GH1*（占家族性孤立性GHD的50%以上）、*GHRHR*、*POU1F1*、*PROP1*等，基因检测可明确病因，指导遗传咨询与家系筛查。4.2诊断标准4.2.1儿童GHD诊断标准：①身高低于同年龄同性别正常生长曲线第3百分位，或低于均值-2SD；②存在生长速率减慢，符合上述生长速率标准；③骨龄落后实际年龄≥2年；④两种不同药物GH激发试验提示GH峰值<10μg/L；⑤血清IGF-1低于同年龄同性别均值-2SD；⑥排除其他原因导致的生长迟缓。符合以上全部条款即可确诊。4.2.2成人GHD诊断标准：①存在下丘脑垂体疾病病史、或遗传易感背景；②合并至少1种其他垂体前叶激素缺乏；③ITT激发试验GH峰值<3μg/L，BMI>30kg/m²者cutoff值调整为<1μg/L；不能耐受ITT者可采用胰高糖素激发试验，GH峰值<3μg/L为阳性；④对于合并≥2种其他垂体激素缺乏、IGF-1<-2SD者，可直接确诊。4.2.3过渡期GHD诊断标准：儿童期起病GHD患者骨骺闭合停药后，行ITT激发试验，GH峰值<5μg/L即可确诊。5鉴别诊断5.1体质性生长与青春期延迟（CDGP）是儿童生长迟缓最常见的原因，俗称“晚长”，多有父亲或母亲青春期延迟病史，出生体重身高正常，青春期前生长速率轻度减慢，骨龄落后与身高落后程度一致，无其他异常，GH激发试验GH峰值多正常，多数患者青春期启动后可出现生长加速，最终可达正常终身高，需与特发性GHD鉴别。5.2家族性矮小症父母身高均偏矮，遗传靶身高低于正常范围，儿童出生后生长速率正常，骨龄与实际年龄一致，GH激发试验正常，可明确鉴别。5.3特发性矮小（ISS）病因未明的匀称性矮小，身高低于第3百分位，无生长激素缺乏，GH激发试验峰值>10μg/L，是核心鉴别点。5.4先天性甲状腺功能减退症可导致生长迟缓、骨龄落后，同时合并智力发育落后，甲状腺功能检查提示TSH升高、游离T4降低，可明确鉴别，未治疗的甲减也可导致GH激发试验假阳性，纠正甲状腺功能后可恢复正常。5.5特纳综合征（TS）是女性X染色体异常导致的疾病，矮小是核心表现，多合并特殊体征（颈蹼、肘外翻、第二性征不发育），染色体核型分析可明确鉴别，所有女性原因不明的矮小均需常规行染色体核型分析排查TS。5.6软骨发育不全是最常见的遗传性骨骼发育不良，表现为不匀称性矮小，四肢短缩、头颅增大，脊柱畸形，骨骼X线检查有特征性改变，GH水平正常，容易鉴别。5.7慢性系统性疾病导致的生长迟缓慢性肾病、先天性心脏病、慢性哮喘、炎症性肠病、长期营养不良等均可导致生长迟缓，均有明确的原发疾病临床表现，实验室检查可发现原发疾病异常，GH激发试验多正常，可鉴别。6治疗6.1治疗目标儿童期GHD：早期追上生长速率，使身高达到同年龄正常范围，最终获得符合遗传靶身高的成年终身高，同时维持正常的身体发育与心理健康；过渡期GHD：促进正常骨量峰值获得，改善体成分，维持正常肌肉力量与运动能力，改善心理状态，顺利完成向成人阶段的过渡；成人期GHD：改善体成分，纠正心血管代谢异常，降低心血管事件风险，提高骨密度，降低骨折风险，改善生活质量。6.2治疗指征与禁忌证6.2.1指征：①所有确诊的儿童GHD，无论完全性还是部分性，只要存在身高落后或生长速率减慢，均推荐启动治疗；②所有确诊的过渡期及成人期GHD，存在临床症状（体成分异常、骨量减少、心血管危险因素、生活质量下降）均推荐治疗；③儿童期GHD停药后确诊为成人GHD者，需终身持续治疗。6.2.2禁忌证：绝对禁忌证：活动性恶性肿瘤、未控制的活动性颅内病变、对重组人生长激素（rhGH）活性成分或辅料过敏、增殖性糖尿病视网膜病变、急性严重疾病；相对禁忌证：未控制的糖尿病、严重糖尿病并发症，需在代谢控制后评估是否治疗。6.3治疗方案目前rhGH是GHD的唯一替代治疗药物，均采用皮下注射给药。6.3.1剂量方案①儿童GHD：推荐起始剂量为每周0.15~0.2mg/kg（即每周1.05~1.4IU/kg，1mg=3IU），每日睡前1小时皮下注射1次，更符合GH生理性分泌规律；进入青春期后，GH需要量增加，推荐剂量调整为每周0.2~0.3mg/kg，可提高终身高获益；年龄较小、体重较轻的患儿起始剂量可略低，避免不良反应，每3个月根据生长情况与IGF-1调整剂量。②过渡期GHD：推荐起始剂量为每日0.2~0.4mg，根据IGF-1调整，目标维持IGF-1在同年龄正常范围中位水平，一般维持剂量为每日0.3~0.6mg。③成人GHD：采用小剂量起始，逐渐加量的方案，年龄<60岁起始剂量为每日0.1~0.2mg，年龄≥60岁起始剂量为每日0.1mg，每1~3个月根据IGF-1与耐受性调整，最大剂量一般不超过每日1mg，目标维持IGF-1在同年龄正常范围，不超过均值加2SD，避免过量。6.3.2给药方式每日睡前皮下注射，推荐轮换注射部位，可选择腹部（吸收最快、最稳定）、大腿外侧、上臂三角肌，每次注射点间隔2cm以上，避免长期同一部位注射导致皮下脂肪萎缩或增生。目前已有长效rhGH（每周注射1次）上市，多项临床研究显示长效rhGH的疗效与安全性和每日注射制剂一致，患者依从性更高，可根据患者意愿选择，儿童与成人均可使用。6.3.3联合治疗GHD合并其他垂体激素缺乏者，需同时进行相应激素的替代治疗：①合并TSH缺乏：补充左甲状腺素钠，维持游离T4在同年龄正常范围中位水平；②合并ACTH缺乏：补充氢化可的松，优先选择生理剂量替代，避免过量，过量糖皮质激素会抑制生长，影响儿童身高增长；③合并性腺功能减退：青春期年龄后补充性激素，促进第二性征发育，维护骨健康，儿童期合并促性腺激素缺乏者，不推荐过早补充性激素，避免骨骺提前闭合影响终身高。对于骨龄进展过快、预计终身高明显低于遗传靶身高的GHD患儿，可联合使用芳香化酶抑制剂（如来曲唑），抑制雄激素向雌激素转化，延缓骨骺闭合，延长生长时间，增加终身高，用药期间需每6个月监测骨龄与骨密度，避免骨量异常。6.4不良反应与处理①良性颅内压升高：发生率约1%~3%，多发生于治疗开始后前6个月，表现为头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿，处理：立即停药，给予脱水降颅压治疗，症状消失1~2周后可从小剂量重新开始治疗，多数不会复发，预后良好。②糖代谢异常：rhGH可降低外周组织胰岛素敏感性，少数患者可出现空腹血糖升高或糖耐量异常，多为可逆性，停药后可恢复，新发糖尿病发生率<1%，对于肥胖、有糖尿病家族史的患者，治疗期间需定期监测血糖，必要时调整剂量或给予降糖治疗。③脊柱侧弯：发生率约1.5%~2.5%，多为治疗后生长加快，使原有潜在的特发性脊柱侧弯显现，治疗前需常规排查脊柱形态，治疗期间每年复查，轻度侧弯可观察，重度侧弯需骨科手术矫正。④股骨头骨骺滑脱：发生率约0.05%~0.1%，表现为髋关节疼痛、跛行，怀疑本病需及时行骨盆X线检查，确诊后需骨科处理，治疗期间避免剧烈运动。⑤恶性肿瘤风险：大样本多中心队列研究（随访时间最长25年，纳入超过1万例GHD患者）数据显示，无遗传肿瘤易感因素的GHD患者，rhGH治疗不会增加新发恶性肿瘤的发生风险，也不会增加良性颅内肿瘤的复发风险；对于既往有恶性肿瘤病史的患者，推荐在肿瘤完全缓解5年以上，确认无复发后再启动rhGH治疗，治疗期间定期监测肿瘤复发情况。⑥局部不良反应：注射部位疼痛、红肿、脂肪萎缩，罕见，多与注射方式不当有关，轮换注射部位可避免。6.5停药时机儿童GHD治疗至骨骺完全闭合，年生长速率<2cm时即可停药，停药后需重新评估垂体功能，所有GHD患者停药后均需行GH激发试验与其他垂体激素检查，确诊成人GHD者需继续治疗。特发性孤立性GHD患者，约30%~50%停药后GH可恢复正常，无需终身治疗，器质性GHD、MPHD患者几乎均会持续存在GHD，需终身替代治疗。7随访管理7.1随访频率治疗启动后第一年每3个月随访1次，治疗1年以后每3~6个月随访1次，成人期稳定治疗后每年随访1次。7.2随访内容①一般指标：测量身高、体重、BMI，计算生长速率（儿童），评估第二性征发育情况，询问有无头痛、关节痛、髋关节不适等不良反应；②生化指标：监测血清IGF-1、IGFBP-3，维持IGF-1在同年龄同性别正常范围，不超过+2SD；定期监测甲状腺功能、空腹血糖、胰岛素、肝肾功能、血脂（成人），儿童每年监测1次骨龄，评估生长速率与骨龄进展；③影像学检查：垂体MRI，治疗前发现异常的每年复查1次，无异常的可每2~3年复查1次，成人每2~3年监测1次腰椎股骨骨密度；④心理评估：定期评估患者心理状态，尤其是儿童与青少年患者，GHD患者自卑、焦虑抑郁发生率较高，必要时给予心理干预。8特殊人群诊疗8.1小于胎龄儿（SGA）合并GHDSGA出生体重/