多发性硬化诊疗中国指南（2024版）

多发性硬化诊疗中国指南（2024版）1诊疗总则多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为核心，伴轴索损伤及神经退行性改变的自身免疫性疾病，具有时间多发、空间多发的核心临床特点，可导致不可逆的神经功能缺损及永久性残疾。本指南基于2018-2023年国内外MS诊疗领域循证医学进展，结合中国大样本多中心临床研究数据，制定本诊疗规范，用于指导各级医疗机构的MS规范化诊断与治疗。2流行病学与发病机制2.1流行病学中国中枢神经系统脱髓鞘疾病协作组2023年完成的全国31个省市多中心流调显示，我国MS患病率为2.68/10万，较2010年的1.08/10万升高148%，患病率升高主要与疾病认知提升、诊断技术普及、诊断标准更新有关。我国MS发病高峰为女性20~30岁、男性30~40岁，女男患病比例为2.8:1，约85%的患者于20~50岁之间起病，儿童起病（<18岁）占5.8%，老年起病（>50岁）占4.2%，原发进展型MS占比显著低于欧美人群。2.2发病机制与病理MS的发病为遗传易感性与环境因素共同作用的结果：①遗传易感性：欧美人群以HLA-DRB1*15为主要风险位点，我国人群主要风险位点为HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*15，遗传贡献约为30%，携带2个及以上风险位点可使发病风险升高2~3倍；②环境诱因：已证实EB病毒血清学阳性、维生素D缺乏、吸烟、肥胖是我国MS发病的明确危险因素，其中EB病毒原发感染可使MS发病风险升高2.8倍，血清25-(OH)D水平<20ng/ml可使发病风险升高1.9倍；③病理特征：中枢神经系统多灶性脱髓鞘斑块，伴血管周围CD4+T细胞为主的炎性细胞浸润，随疾病进展逐渐出现轴索丢失、胶质瘢痕形成及全脑体积萎缩，最终导致不可逆神经功能残疾。3临床分型本指南沿用国际通用的2021年Lublin修订分型，结合我国人群疾病分布特征调整如下：3.1临床孤立综合征（clinicalisolatedsyndrome，CIS）指首次发生的、符合炎性脱髓鞘特点的单次临床发作，持续时间≥24小时，未满足MS时间多发诊断标准。我国约40%的MS患者初诊表现为CIS，其中高风险CIS（MRI存在≥2个典型MS病灶、脑脊液寡克隆带阳性）1年内转化为临床确诊MS的概率约为60%，5年内转化概率约为80%。3.2复发缓解型MS（relapsing-remittingMS，RRMS）表现为急性复发后伴随完全或部分临床缓解，缓解期疾病无明显进展，我国初诊MS患者中RRMS占比约85%，是最常见的临床类型。3.3继发进展型MS（secondaryprogressiveMS，SPMS）由RRMS进展而来，表现为残疾逐渐加重，疾病持续进展，可伴随偶发复发，我国RRMS患者发病10年后转化为SPMS的比例约为31%，15年为52%，25年为78%，未接受规范疾病修正治疗（DMT）的患者转化时间平均缩短8年。3.4原发进展型MS（primaryprogressiveMS，PPMS）疾病一经诊断即呈持续进展，无明显复发缓解过程，我国MS患者中PPMS占比约5.2%，低于欧美人群的10%~15%，发病年龄高峰较RRMS晚约10年，男女比例接近1:1。3.5特殊临床表型包括良性MS（发病10年后扩展残疾状态量表（EDSS）评分仍<3分，约占10%~15%）、恶性MS（发病1年内即出现严重残疾，EDSS评分≥6分，约占5%）、儿童MS、老年MS、妊娠相关MS等。4诊断4.1诊断流程临床疑诊MS→系统临床评估→脑脊液检查→头颅+全脊髓MRI增强扫描→血清特异性抗体检测→排除其他鉴别疾病→依据诊断标准分类确诊。4.2辅助检查4.2.1脑脊液检查所有疑诊MS的患者均需完善腰椎穿刺脑脊液检查，核心检测项目为寡克隆区带（OCB）和IgG指数。我国MS患者脑脊液OCB阳性率约为82%，显著低于欧美人群的95%，OCB阳性可缩短MS确诊时间，提高诊断准确率。IgG指数>0.7提示中枢神经系统鞘内IgG合成，辅助诊断价值与OCB一致。4.2.2磁共振成像（MRI）MRI是MS诊断的核心技术，推荐常规完善头颅3.0TMRI平扫+增强、全脊髓MRI平扫+增强。MS典型影像学表现：①颅内病灶：脑室旁垂直于侧脑室壁的卵圆形T2高信号病灶，近皮质病灶累及皮质下U纤维，幕下病灶位于脑干、小脑；②脊髓病灶：多<2个椎体节段，横径<1/2脊髓横截面积，多位于侧索，增强扫描可见急性期病灶强化；③时间多发证据：距离首次MRI检查≥30天出现新发T2病灶或钆增强病灶。4.2.3血清抗体检测所有疑诊MS患者均需完善血清AQP4-IgG、MOG-IgG检测，用于鉴别视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、MOG抗体相关疾病（MOGAD），避免误诊。4.2.4其他辅助检查光学相干断层扫描（OCT）可发现无症状视神经炎导致的视网膜神经纤维层（RNFL）变薄，提示神经轴索损伤，可辅助诊断及预后评估；视觉诱发电位（VEP）可发现亚临床视神经传导异常，对隐匿性病灶有诊断价值。4.3诊断标准本指南推荐采用修订后的2017年McDonald诊断标准，结合我国人群特征调整如下：（1）临床确诊MS：满足以下任意一项即可：①≥2次典型临床发作，累及≥2个中枢神经系统部位，排除其他疾病；②1次临床发作，MRI显示空间多发（脑室旁、近皮质、幕下、脊髓4个典型部位中≥2个部位存在无症状病灶），同时满足时间多发（同时存在钆增强病灶与非增强病灶，或随访出现新发T2病灶，或脑脊液OCB阳性），排除其他疾病；③PPMS：疾病进展≥1年，加上以下3项中满足2项即可：颅内存在典型MS病灶、脊髓存在典型脱髓鞘病灶、脑脊液OCB阳性，排除其他疾病。（2）可能MS：满足1次临床发作，空间多发不满足，未满足时间多发，无其他疾病可解释，定义为可能MS，需每6~12个月随访复查MRI。5鉴别诊断MS主要需与以下中枢神经系统疾病鉴别：5.1视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）NMOSD是我国最易与MS混淆的疾病，鉴别要点：①NMOSD血清AQP4-IgG多为阳性，MS阴性；②NMOSD脊髓病灶多为长节段（≥3个椎体节段），横贯性损害，MS病灶多为短节段；③NMOSD视神经炎多为双侧、严重，视力恢复差，MS多为单侧，恢复好；④NMOSD脑脊液OCB阳性率<30%，MS多为阳性。5.2MOG抗体相关疾病（MOGAD）鉴别要点：①血清MOG-IgG阳性，MS阴性；②多表现为双侧视神经炎、急性播散性脑脊髓炎，颅内典型MS病灶少见；③绝大多数患者复发后残疾程度轻，对激素治疗敏感，预后好于MS。5.3炎性血管病与结缔组织病相关脱髓鞘系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性中枢神经系统血管炎均可出现中枢神经系统多灶性脱髓鞘病灶，鉴别要点：存在系统性自身免疫病的全身表现，血清自身抗体阳性，血管影像学可见血管狭窄或扩张，MS典型分布病灶少见，OCB多阴性。5.4感染性疾病梅毒、HIV感染、结核、进行性多灶性白质脑病（PML）均可出现中枢神经系统多灶性白质病变，鉴别要点：有流行病学史，感染学指标阳性，病灶不符合MS典型分布，OCB多阴性。5.5遗传性脑白质病成人型肾上腺脑白质营养不良、遗传性痉挛性截瘫、异染性脑白质营养不良等，鉴别要点：疾病缓慢进展，无复发缓解，基因检测可发现致病突变，无炎性脱髓鞘证据。5.6中枢神经系统肿瘤胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤可表现为多灶性脑白质病变，类似MS假瘤样脱髓鞘，鉴别要点：肿瘤病灶多有不均匀强化，水肿明显，随访病灶进行性增大，病理或分子检测可确诊。6治疗MS治疗分为急性期治疗、缓解期疾病修正治疗（DMT）、对症治疗三个部分，核心目标是控制疾病活动，预防残疾进展，提高生活质量。6.1急性期治疗急性期治疗目标是快速改善发作症状，促进神经功能恢复，减少不可逆损伤。推荐方案：（1）大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为首选一线方案，推荐剂量为1g/d，静脉滴注，连用3~5天，随后改为口服泼尼松60mg/d，每周递减10mg，总疗程3~4周。本指南不推荐长期小剂量激素维持治疗，可增加骨质疏松、感染、糖尿病等不良反应，无明确获益。对于合并妊娠的患者，妊娠中期以后可使用激素冲击，妊娠早期避免大剂量激素。（2）静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：推荐用于激素禁忌证患者、妊娠患者、不能耐受激素的患者，剂量为0.4g/kg/d，静脉滴注，连用5天，A级证据。（3）血浆置换（PE）：推荐用于激素冲击治疗无效的严重发作，如横贯性脊髓炎导致瘫痪、视神经炎导致视力严重下降，方案为每周3~5次置换，总疗程1~2周，I级推荐A级证据，可使50%以上的激素抵抗患者获得显著症状改善。6.2缓解期疾病修正治疗（DMT）DMT是MS长期管理的核心，可有效降低复发率，减少新增病灶，延缓残疾进展，本指南强调早期启动、分层治疗、长期规范管理，治疗目标为达成无疾病活动证据（NEDA），即无临床复发、无MRI新增病灶、无残疾进展。6.2.1DMT治疗原则①所有确诊MS的患者，只要无禁忌证，均应尽早启动DMT，高风险CIS患者也应尽早启动DMT，可显著降低转化为确诊MS的风险，10年残疾进展风险降低35%；②根据患者的疾病活动风险分层选择DMT药物，兼顾年龄、生育需求、合并疾病、经济情况个体化选择；③规律监测疗效与安全性，治疗1~2年后评估，若仍存在疾病活动，及时更换更高强度的DMT。6.2.2分层治疗推荐（1）CIS：高风险CIS（MRI≥2个典型病灶，OCB阳性）尽早启动DMT，I级推荐A级证据；低风险CIS可密切随访，若出现疾病活动再启动DMT。（2）RRMS：根据疾病风险分层：①低中危RRMS（年复发率<1次，MRI强化病灶<1个，EDSS评分<3分），推荐中效DMT：特立氟胺14mg口服每日1次；西尼莫德2mg口服每日1次；干扰素β-1a30μg肌肉注射每周1次；醋酸格拉默20mg皮下注射每日1次，以上均为一线推荐。②高风险RRMS（年复发率≥1次，MRI≥1个强化病灶，EDSS评分≥3分，或者中效DMT治疗后仍有疾病活动），推荐高效DMT：奥法妥木单抗20mg皮下注射每月1次；奥瑞珠单抗600mg静脉滴注每6个月1次；那他珠单抗300mg静脉滴注每4周1次，以上均为I级推荐A级证据。我国真实世界研究显示，高效DMT可使高风险RRMS年复发率降低70%~80%，10年SPMS转化风险降低45%。（3）SPMS：①伴复发的SPMS，推荐高效DMT（奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗、那他珠单抗），I级推荐A级证据；②不伴复发的SPMS，推荐西尼莫德、奥瑞珠单抗，可延缓残疾进展，I级推荐A级证据。（4）PPMS：奥瑞珠单抗是目前唯一获批用于PPMS的DMT药物，可延缓残疾进展30%左右，推荐所有无禁忌证的PPMS患者尽早启动奥瑞珠单抗治疗，I级推荐A级证据。6.2.3特殊人群DMT推荐①儿童MS（≥10岁）：推荐特立氟胺、芬戈莫德、奥法妥木单抗，均已获批儿童适应症，治疗目标与成人一致；<10岁儿童MS优先推荐IVIG或干扰素治疗。②老年MS（≥50岁起病）：注意合并基础疾病，优先选择安全性好的DMT，避免严重感染不良反应。③育龄期与妊娠相关MS：备孕前建议病情稳定至少3个月再备孕，有致畸风险的药物（如特立氟胺、芬戈莫德）需提前洗脱，洗脱结束后再备孕；妊娠期间若疾病活动风险极低，可暂停DMT，若疾病高风险，可选择奥法妥木单抗或IVIG治疗；产后鼓励母乳喂养，产后1~3个月可重启DMT治疗。6.2.4DMT安全性监测所有DMT治疗患者均需规律监测安全性：①特立氟胺：用药前完善肝功能、血常规，用药后每3个月监测一次，警惕肝损伤、白细胞减少；②西尼莫德、芬戈莫德：首剂用药监测心率，用药后每3个月监测血常规、肝功能，定期监测眼部黄斑水肿情况；③抗CD20单抗（奥法妥木单抗、奥瑞珠单抗）：用药前筛查乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核，用药后每3个月监测血常规、免疫球蛋白水平，警惕低丙种球蛋白血症所致感染风险；④那他珠单抗：用药前筛查JC病毒抗体，每6个月监测JC病毒载量，警惕进行性多灶性白质脑病。6.3对症治疗对症治疗可显著改善患者生活质量，针对常见症状推荐如下：（1）疲劳：是MS最常见的症状，发生率约70%~80%，推荐莫达非尼100~200mg/d口服，或金刚烷胺100~200mg/d口服，同时鼓励规律有氧运动，避免劳累。（2）痉挛：发生率约60%，以下肢肌张力增高多见，推荐巴氯芬10~80mg/d口服，逐渐加量，或替扎尼定2~24mg/d口服；严重局灶性痉挛可予A型肉毒素注射治疗，药物难治性痉挛可予鞘内巴氯芬泵植入治疗。（3）神经病理性疼痛：发生率约50%，推荐普瑞巴林75~300mg/d，或加巴喷丁300~1200mg/d，也可选择阿米替林12.5~75mg/d睡前口服。（4）膀胱功能障碍：尿频尿急急迫性尿失禁，推荐托特罗定1~4mg/d，或索利那新5~10mg/d口服；尿潴留推荐坦索罗辛0.4mg/d口服，残余尿>100ml者推荐清洁间歇导尿。（5）认知障碍：发生率约40%~50%，推荐认知功能训练，药物可选择多奈哌齐