肝内胆管癌诊疗指南（2022版）

肝内胆管癌诊疗指南（2022版）一、概述肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，iCCA）是起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝脏恶性肿瘤的10%~15%，仅次于肝细胞癌，近年来全球发病率呈逐年上升趋势。我国iCCA发病与乙型肝炎病毒感染、肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、肝吸虫感染、先天性胆管囊性扩张症等危险因素密切相关。该病起病隐匿，早期无特异性症状，多数患者确诊时已处于进展期，总体5年生存率不足10%，根治性切除患者5年生存率约为25%~40%。本指南基于2020年至2022年国内外高质量循证医学证据，结合我国临床实践特征制定，旨在规范iCCA的诊断、治疗及随访流程，提升患者生存获益。二、诊断2.1临床表现早期iCCA无明显症状，随疾病进展可出现以下表现：1.局部症状：右上腹隐痛或胀痛、肝区肿块，肿瘤压迫肝门部胆管时可出现梗阻性黄疸，表现为皮肤巩膜黄染、尿色加深、陶土样便，发生率约为30%~40%；2.全身症状：不明原因体重下降（6个月内体重下降＞5%）、乏力、食欲减退，晚期患者可出现低热、恶病质；3.伴癌综合征：少数患者可出现高钙血症、血小板增多症、肥大性骨关节病，发生率不足5%。合并肝内胆管结石的患者可出现反复胆道感染症状，表现为寒战、高热、腹痛、黄疸交替发作。2.2血清学检查1.肿瘤标志物：糖类抗原19-9（CA19-9）是iCCA首选血清标志物，诊断灵敏度为65%~75%，特异度为80%~85%，当CA19-9＞100U/ml且排除胆道梗阻、胆道炎症时，高度提示iCCA；癌胚抗原（CEA）联合CA19-9检测可提升诊断灵敏度，约15%~20%iCCA患者CEA单独升高；甲胎蛋白（AFP）水平通常正常，若合并肝细胞癌或胆管细胞-肝细胞混合癌时可升高；注意：Lewis抗原阴性个体（占人群5%~10%）CA19-9无表达，此类患者需结合其他指标诊断。2.肝功能检查：无胆道梗阻患者肝功能可正常，或出现碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）轻度升高；合并胆道梗阻时总胆红素、直接胆红素、ALP、GGT显著升高，长期梗阻可导致白蛋白降低、凝血酶原时间延长。3.病毒学及病因学检查：常规筛查乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染指标，我国约30%~40%iCCA患者合并HBV感染；怀疑原发性硬化性胆管炎患者需检测抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA），怀疑肝吸虫感染需完善粪便虫卵检测及流行病学史调查。2.3影像学检查1.腹部增强CT：首选初始检查手段，诊断准确率可达85%以上。典型表现为：动脉期肿瘤边缘轻度强化，门静脉期及延迟期向心性强化，伴随肿瘤远端肝内胆管扩张、局部肝包膜回缩征；增强CT可清晰显示肿瘤大小、位置、血管侵犯（门静脉、肝动脉受累）、淋巴结转移及腹腔远处转移情况，为可切除性评估提供核心依据。2.肝脏普美显增强MRI：对小于2cm的早期iCCA诊断灵敏度优于增强CT，可达90%以上。T1加权像呈低信号，T2加权像呈边缘高信号、中心低信号（与肿瘤内部纤维化相关），肝胆特异期呈低信号，可清晰显示胆管浸润范围、卫星灶及微血管侵犯，是术前精准分期的重要补充检查。3.PET-CT：不推荐作为常规检查，适用于：怀疑远处转移但常规影像学未证实的患者、评估淋巴结转移状态，iCCA典型表现为氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢显著增高，SUVmax值通常＞5，对远处转移诊断特异度可达90%以上。4.超声内镜（EUS）：针对肝门部临近的iCCA，可清晰评估胆管壁浸润深度、肝门部淋巴结转移情况，必要时可联合EUS引导下细针穿刺活检获取病理组织。2.4病理诊断1.活检指征：拟行根治性切除的术前患者不推荐常规穿刺活检，避免肿瘤种植转移；不可切除、拟行术前新辅助治疗或姑息治疗的患者，需通过穿刺活检明确病理诊断；影像学表现不典型、难以与肝细胞癌、肝转移瘤鉴别的患者需活检明确。2.组织学分类：腺癌：占90%以上，分为大胆管型和小胆管型，大胆管型侵袭性更强，易发生淋巴结转移，预后更差；少见类型：腺鳞癌、鳞状细胞癌、肉瘤样癌、黏液癌等，占比不足10%，预后较腺癌差。3.生物标志物检测：所有确诊患者常规推荐检测：错配修复蛋白（MMR）/微卫星不稳定性（MSI），我国iCCA患者dMMR/MSI-H发生率约为3%~5%，是免疫治疗的获益标志物；推荐进展期患者检测：FGFR2融合/重排（发生率10%~15%）、IDH1/2突变（发生率10%~20%）、BRAFV600E突变（发生率＜5%）、HER2扩增/过表达（发生率5%~10%），为靶向治疗选择提供依据。2.5分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版iCCA分期系统：1.T分期：T1a：单发肿瘤≤5cm，无血管侵犯；T1b：单发肿瘤＞5cm，无血管侵犯；T2：单发肿瘤侵犯血管，或多发肿瘤伴或不伴血管侵犯；T3：肿瘤穿透脏层腹膜；T4：肿瘤直接侵犯肝外结构。2.N分期：N0：无区域淋巴结转移；N1：有区域淋巴结转移（包括肝门部、十二指肠韧带、胰头周围、腹腔干旁淋巴结）。3.M分期：M0：无远处转移；M1：有远处转移（常见转移部位为肺、骨、腹膜、远处淋巴结）。临床分期：Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T2N0M0；ⅢA期：T3N0M0；ⅢB期：T4N0M0；ⅢC期：任何T、N1M0；Ⅳ期：任何T、任何N、M1。三、治疗3.1外科治疗外科手术是唯一可能治愈iCCA的手段，根治性切除要求R0切除（切缘无肿瘤细胞残留），且残余肝脏体积足够（标准残肝体积≥40%/标准肝体积，合并肝硬化患者≥50%/标准肝体积）。1.手术适应证：Ⅰ~Ⅱ期、无手术禁忌证的患者首选根治性切除；部分Ⅲ期患者，若肿瘤未侵犯重要血管（门静脉主干、下腔静脉）、无远处转移、残肝体积达标，可考虑手术切除；区域淋巴结转移（N1）患者，若原发病灶可切除且淋巴结转移局限于肝门部/十二指肠韧带区域，可联合淋巴结清扫，不推荐伴腹腔干旁、肠系膜根部等远处淋巴结转移患者手术。2.手术禁忌证：远处转移（M1）；门静脉主干、双侧门静脉分支广泛侵犯；双侧肝内多发转移灶（超过3个、分布于2个以上肝叶）；严重心、肺、肾等重要脏器功能障碍，无法耐受手术。3.手术方式：解剖性肝切除术：首选术式，根据肿瘤位置行肝段、肝叶或半肝切除，切缘要求≥1cm，若肿瘤临近大胆管、血管，可适当缩小切缘但需保证镜下切缘阴性；淋巴结清扫：常规清扫肝十二指肠韧带、肝总动脉旁、胰头后淋巴结，术中淋巴结冰冻病理提示阳性者，可扩大清扫至腹腔干旁淋巴结，避免不必要的腹膜后广泛清扫；联合脏器切除：若肿瘤直接侵犯胆囊、结肠、胃等邻近器官，可联合受累脏器切除，保证R0切除。4.肝移植：目前不推荐常规应用，仅在严格筛选的极早期患者（单发肿瘤≤2cm，无血管侵犯、无淋巴结转移）中可探索性开展，术后5年生存率约为30%~40%，显著低于肝细胞癌肝移植疗效。3.2围手术期治疗1.术前新辅助治疗：适用人群：1.可切除的高危患者（T2及以上分期、CA19-9＞100U/ml、怀疑淋巴结转移）；2.潜在可切除患者（肿瘤侵犯血管、残肝体积不足，经治疗后有降期切除可能）。推荐方案：1.吉西他滨+顺铂（GP方案），每3周1次，共2~4周期，ORR约为20%~30%，R0切除转化率约为15%~20%；2.对于dMMR/MSI-H患者，优先推荐PD-1抑制剂单药新辅助治疗，ORR可达40%以上；3.存在FGFR2融合/重排、IDH1突变的患者，可选择对应靶向药物联合或不联合化疗新辅助治疗。疗效评估：每2周期行增强CT/MRI评估，若肿瘤缩小、达到可切除标准则行手术，若疾病进展则转为姑息治疗。2.术后辅助治疗：适用人群：所有R0/R1切除术后患者，无治疗禁忌证均推荐行辅助治疗；T1aN0M0、切缘阴性、无高危因素患者可密切随访。推荐方案：1.首选卡培他滨单药口服，1000mg/m²bid，d1-d14，每3周1次，共6个月，可使患者5年生存率提升约10%（从40%提升至51%）；2.切缘阳性（R1）、淋巴结阳性的高危患者，可选择GP方案化疗4~6周期，或联合PD-1抑制剂辅助治疗，目前循证证据尚在积累中；3.术后不推荐常规辅助放疗，仅对R1切缘、局部残留患者可考虑辅助局部放疗。随访要求：辅助治疗期间每3个月复查CA19-9、肝功能、腹部增强CT，治疗结束后按随访规范定期复查。3.3不可切除局部进展期iCCA治疗1.系统治疗：一线治疗：1.无靶向/免疫治疗获益标志物患者，优先推荐吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗，该方案为2022年TOPAZ-1研究证实，中位OS可达12.8个月，较单纯化疗延长2.8个月，ORR为26.7%；2.无法耐受顺铂患者，可选择吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX方案）联合PD-1抑制剂，ORR约为20%~25%，中位OS约为11~12个月；3.dMMR/MSI-H患者，一线优先推荐PD-1抑制剂单药治疗，ORR可达45%~50%，中位OS超过2年。二线治疗：1.FGFR2融合/重排患者，推荐佩米替尼、英菲格拉替尼等FGFR抑制剂，ORR约为30%~35%，中位PFS约为6~7个月；2.IDH1突变患者，推荐艾伏尼布，中位PFS为2.7个月，较安慰剂延长1.9个月，中位OS为10.8个月；3.BRAFV600E突变患者，推荐达拉非尼联合曲美替尼，ORR约为45%，中位PFS约为8个月；4.无特异靶点患者，可选择FOLFOX方案联合或不联合PD-1抑制剂，或白蛋白结合型紫杉醇单药治疗，中位OS约为6~8个月。2.局部治疗：肝动脉灌注化疗（HAIC）：适用于肿瘤局限于肝内、无远处转移患者，方案为奥沙利铂+氟尿嘧啶持续灌注，ORR约为40%~50%，联合系统治疗可进一步提升转化率，部分患者可降期获得手术机会；经动脉化疗栓塞（TACE）：适用于无胆道梗阻的肝内多发病灶患者，ORR约为20%~30%，中位OS约为10~12个月，合并梗阻性黄疸患者需先行胆道引流后再行TACE；立体定向放射治疗（SBRT）：适用于局部病灶≤5cm、无法耐受手术患者，或淋巴结转移灶局部控制，局部控制率可达70%~80%，可缓解疼痛、压迫症状。3.胆道梗阻处理：合并梗阻性黄疸患者，需先行胆道引流，首选内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）置入胆道支架，其次选择经皮肝穿刺胆道引流（PTCD），将总胆红素降至50μmol/L以下后再行抗肿瘤治疗；合并胆道感染患者，需先予广谱抗生素（覆盖革兰阴性杆菌及厌氧菌）控制感染，再行后续抗肿瘤治疗。3.4晚期转移性iCCA治疗1.系统治疗为核心，方案同不可切除局部进展期患者，根据生物标志物选择对应靶向、免疫治疗方案，可延长患者生存时间、改善生活质量；2.寡转移患者（转移灶≤3个、局限于单个器官）：系统治疗联合局部治疗（SBRT、射频消融、手术切除），中位OS可延长至15~18个月，优于单纯系统治疗；3.骨转移患者：局部放疗联合双膦酸盐或地舒单抗治疗，预防病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件；4.恶性腹水患者：予腹腔穿刺引流+腹腔灌注化疗（顺铂、氟尿嘧啶），联合全身系统治疗，控制腹水进展。四、随访1.根治性切除术后患者：术后2年内每3个月复查1次，2~5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次；复查内容：病史询问、体格检查、CA19-9、CEA、肝功能、腹部增强CT/MRI，每年复查1次胸部CT，怀疑复发时可行PET-CT检查。2.不可切除/晚期患者：治疗期间每2~3个月复查1次，评估治疗疗效，调整治疗方案；复查内容：肿瘤标志物、腹部增强CT、胸部CT，必要时行骨扫描、头颅MRI排查远处