幼年特发性关节炎诊疗指南2024

幼年特发性关节炎诊疗指南2024一、概述幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期最常见的慢性风湿性疾病，定义为16岁以前起病、持续6周及以上的不明原因关节肿胀疼痛，除外其他已知病因后即可诊断。我国儿童JIA患病率约为0.05‰~0.14‰，整体发病率约为每年1/10万儿童，近年来随着诊疗水平提升，临床检出率呈缓慢上升趋势。JIA可累及全身多个系统，是导致儿童残疾和失明的重要病因之一，未经规范治疗的患儿致残率可达30%以上，合并葡萄膜炎的患儿不可逆失明发生率约为10%~20%。2024版本指南基于国际抗风湿病联盟（ILAR）2022年JIA分类更新共识、ACR2023年JIA治疗推荐、PRINTO最新多中心临床研究数据，结合我国儿童风湿免疫临床实践，针对JIA的分型诊断、风险分层、规范治疗及长期随访管理给出推荐意见，供临床参考。二、分类与分型诊断根据ILAR2022年修订分类标准，JIA分为7个亚型，各亚型临床特征、预后及治疗策略差异显著：（一）全身型JIA（sJIA）16岁以前起病，每日或间歇发作的弛张热（体温≥38.5℃），伴一过性红斑样皮疹、关节炎，可合并肝脾肿大、淋巴结肿大、浆膜炎，除外其他病因所致。sJIA占我国JIA总病例的10%~20%，约10%~15%的sJIA患儿起病初期可无关节炎表现，仅表现为发热皮疹，容易误诊为感染性疾病。约40%的sJIA患儿病情呈持续进展，30%可达到长期无药缓解。（二）少关节型JIA（oJIA）起病最初6个月，受累关节数≤4个，根据抗核抗体（ANA）分层分为两个临床亚型：ANA阳性多见于女童，发病年龄多在1~5岁，葡萄膜炎发生率高达20%~30%；ANA阴性多见于男童，发病年龄多在7岁以后，下肢大关节受累多见，葡萄膜炎发生率约5%以下。oJIA占JIA总病例的30%~40%，是我国JIA最常见亚型之一，预后整体较好，约50%患儿可达到长期缓解，约10%进展为多关节受累。（三）多关节型JIA（pJIA）起病最初6个月，受累关节数≥5个，根据类风湿因子（RF）分为两类：RF阴性型占多关节型的70%~80%，占JIA总病例的15%~20%；RF阳性型占多关节型的20%~30%，占JIA总病例的2%~5%，类似成人RA，更容易出现关节破坏，预后较差，约70%RF阳性患儿可持续进展至成年。（四）银屑病性JIA（psJIA）符合以下任意一条即可诊断：①关节炎合并银屑病；②关节炎合并银屑病家族史（一级亲属），同时指（趾）炎、指甲凹陷或指甲脱离。psJIA占JIA总病例的2%~10%，我国发病率低于欧美国家，约50%患儿可出现指（趾）炎，约20%合并银屑病皮损，部分患儿皮损晚于关节炎数年出现，容易漏诊。（五）附着点炎相关JIA（ERA）关节炎合并附着点炎，或关节炎/附着点炎加HLA-B27阳性，满足以下任意一项：①男童发病年龄≥8岁；②骶髂关节痛/炎性脊柱痛；③一级亲属HLA-B27阳性或强直性脊柱炎/ERA阳性家族史。ERA占JIA总病例的10%~20%，我国男性患儿占比超过80%，约30%~50%患儿在发病10年内进展为强直性脊柱炎。（六）与附红细胞体感染相关JIA（修订后新增）ILAR2022分类将既往“反应性关节炎”调整为本亚型，指前驱感染（肠道、泌尿生殖道感染后）1~4周出现的关节炎，多为少关节型，呈自限性，约10%患儿进展为慢性关节炎。（七）未分类JIA不符合上述任一亚型诊断，或同时符合两个及以上亚型诊断标准的病例，占JIA总病例的5%~10%。三、诊断与评估（一）诊断流程所有16岁以下儿童出现持续6周以上不明原因关节肿胀、疼痛、活动受限，伴或不伴发热、皮疹，均需考虑JIA可能，诊断需遵循以下流程：1.病史采集：详细记录起病时间、关节受累情况、发热规律、皮疹特点、有无腰背痛、足跟痛，既往感染史、家族史（风湿性疾病、银屑病、强直性脊柱炎）、结核接触史、疫苗接种史。2.体格检查：全面检查所有关节，记录受累关节数量、肿胀程度、活动度，检查有无皮疹、指甲改变、指（趾）炎、附着点压痛（跟腱、足底筋膜、髂嵴等）、骶髂关节压痛，常规裂隙灯检查明确有无葡萄膜炎。3.辅助检查（1）实验室检查：血常规、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、肝肾功能、尿酸、ANA、RF、抗CCP抗体、HLA-B27、铁蛋白、病原学检查（EB病毒、巨细胞病毒、结核分枝杆菌、布鲁菌等），怀疑巨噬细胞活化综合征（MAS）需加查凝血功能、甘油三酯、纤维蛋白原、可溶性CD25。sJIA患儿活动期血清铁蛋白多显著升高（＞1000ng/ml），合并MAS时可＞10000ng/ml，伴纤维蛋白原降低、甘油三酯升高。（2）影像学检查：①X线：常规筛查受累关节，观察有无骨质破坏、关节间隙狭窄、钙化；②超声：肌肉骨骼超声对亚临床滑膜炎、附着点炎的检出率高于临床体格检查，敏感度可达85%以上，推荐作为常规评估手段；③MRI：怀疑骶髂关节炎、髋关节受累、中枢受累时首选，对早期骶髂关节炎的检出率高于X线和CT，可清晰显示骨髓水肿、滑膜增生；④全身PET-CT：仅用于怀疑恶性肿瘤、鉴别诊断困难时使用，不推荐常规应用。（3）眼科检查：所有JIA患儿确诊后均需常规进行裂隙灯检查筛查葡萄膜炎，筛查频率根据风险分层：①ANA阳性oJIA/psJIA：起病最初5年每3个月筛查1次，之后每6个月筛查1次直至起病10年；②ANA阴性JIA、ERA、sJIA：每6~12个月筛查1次；③已经出现葡萄膜炎的患儿，根据病情每1~3个月复查1次。（二）鉴别诊断JIA需与以下疾病鉴别：1.感染性疾病：化脓性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、布鲁菌病、败血症等，病原学检查、影像学检查可鉴别；2.恶性肿瘤：白血病、神经母细胞瘤、淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等，血常规、骨髓穿刺、影像学检查可鉴别；3.其他风湿性疾病：系统性红斑狼疮、血管炎、过敏性紫癜关节炎、风湿热等，自身抗体、脏器受累特点可鉴别；4.非炎症性关节病：创伤性关节炎、生长痛、血友病关节出血、遗传性骨病等，病史、凝血功能、影像学检查可鉴别。（三）病情活动度与预后风险分层准确的风险分层是制定个体化治疗方案的基础，2024年推荐采用以下分层标准：1.低危：①oJIA，ANA阴性，无关节结构破坏，无全身症状；②sJIA无系统性炎症表现，无MAS病史，仅少量关节受累；③ERA无骶髂关节受累，炎症指标正常。低危JIA预后良好，残疾风险＜5%。2.中危：①oJIA，ANA阳性，1~2个关节受累，无关节破坏；②RF阴性pJIA，无关节结构破坏；③psJIA≤4个关节受累；④sJIA控制后持续轻度关节炎，无系统性活动；⑤ERA无明显骶髂炎症。中危JIA残疾风险约5%~20%。3.高危：①RF阳性pJIA；②≥5个关节受累的多关节型JIA；③合并髋关节、颈椎、颞下颌关节受累；④存在关节结构破坏；⑤sJIA持续系统性活动，或有MAS病史；⑥ERA合并骶髂关节炎；⑦合并活动性葡萄膜炎。高危JIA残疾、视力丧失风险超过30%，需强化治疗。四、治疗JIA治疗目标是：控制炎症、缓解症状、保护关节功能、预防脏器损害、减少药物不良反应、促进生长发育、提高生存质量。治疗需根据分型、风险分层制定个体化方案，遵循达标治疗原则，每3个月评估一次，调整治疗方案直至达到临床缓解或低疾病活动度。（一）一般治疗急性期关节肿痛明显时需要休息，避免关节负重，症状缓解后尽早开始关节功能锻炼，保持关节活动度，避免肌肉萎缩；对于已经出现关节畸形的患儿，需配合康复理疗；合并骨质疏松的患儿需补充维生素D和钙剂；心理干预是JIA治疗的重要组成部分，约30%JIA患儿存在焦虑抑郁情绪，需常规进行心理评估，及时干预，帮助患儿回归校园和社会。（二）非甾体类抗炎药（NSAIDs）NSAIDs是JIA初始治疗的一线对症用药，可快速缓解关节肿痛，不能控制病情进展，不推荐长期单独使用。常用药物及剂量：布洛芬：每日30~40mg/kg，分3~4次口服，最大剂量不超过2400mg/d；萘普生：每日10~15mg/kg，分2次口服；双氯芬酸：每日1~3mg/kg，分2~3次口服；塞来昔布：每日2~3mg/kg，分2次口服，适用于对非选择性NSAIDs胃肠道不耐受的患儿，≥2岁方可使用。NSAIDs不良反应主要为胃肠道反应、肝肾功能损害、出血风险，不推荐同时使用两种及以上NSAIDs。（三）糖皮质激素糖皮质激素仅用于：①sJIA合并严重全身症状、浆膜炎；②合并MAS；③多关节型JIA经NSAIDs、改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗无效；④合并严重葡萄膜炎。不推荐长期大剂量使用全身糖皮质激素，避免影响儿童生长发育。用药方案：全身应用：泼尼松每日0.5~1mg/kg，症状控制后2~4周逐渐减量，尽量减至＜0.1mg/kg隔日顿服，维持最短时间停药；对于严重炎症反应，可予甲泼尼龙冲击治疗，每次10~30mg/kg，每日1次，连用3天，后续改为口服泼尼松逐渐减量。局部应用：关节腔注射曲安奈德（每次1~2mg/kg，单关节最大剂量不超过40mg），适用于少关节型JIA1~2个关节持续肿胀，可快速控制局部炎症，避免全身用药不良反应，推荐超声引导下注射，提高成功率，同一关节每年注射不超过3次。合并葡萄膜炎的患儿优先局部使用糖皮质激素滴眼剂治疗。（四）传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）csDMARDs是JIA治疗的基础用药，建议尽早启用，确诊JIA后除外持续缓解的自限性病例，均需尽早加用csDMARDs：1.甲氨蝶呤（MTX）：作为首选csDMARDs，适用于除sJIA以外各型JIA，推荐剂量：每周10~15mg/m²，口服或皮下注射，口服生物利用度约60%~70%，皮下注射生物利用度接近100%，对于口服不耐受或疗效不佳的患儿可改为皮下注射。用药同时补充叶酸每周5mg，可减少不良反应。MTX起效时间约4~8周，用药3个月评估疗效，无效则调整方案。MTX不良反应主要为肝酶升高、胃肠道反应、骨髓抑制，多数为轻度，调整剂量或对症处理后可缓解，严重肝纤维化发生率＜1%，长期用药每3个月监测肝肾功能、血常规。2.柳氮磺吡啶（SSZ）：推荐用于ERA、少关节型JIA，剂量每日30~50mg/kg，分2~3次口服，最大剂量不超过2g/d，起效时间约1~2个月，对磺胺过敏者禁用，不良反应主要为胃肠道反应、皮疹、粒细胞减少。3.来氟米特（LEF）：推荐用于MTX禁忌或无效的多关节型JIA，剂量：体重＜20kg每日10mg，20~40kg每日15mg，＞40kg每日20mg，口服，不良反应主要为肝酶升高、脱发、皮疹，致畸性，生育年龄患儿用药需避孕。4.羟氯喹（HCQ）：推荐用于ANA阳性的JIA、合并皮疹、psJIA，剂量每日5~6.5mg/kg，每日1次口服，最大剂量不超过200mg/d，不良反应主要为眼底病变，建议每6~12个月进行眼底检查。（五）生物制剂（bDMARDs）bDMARDs是JIA治疗的重大进展，对于csDMARDs治疗无效的中高危JIA，推荐尽早启用bDMARDs治疗，不同亚型推荐首选不同的bDMARDs：1.肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂：目前我国获批用于JIA的TNF-α抑制剂包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗。适应症：csDMARDs治疗无效的pJIA、oJIA、ERA、psJIA，是ERA合并骶髂关节炎的首选药物。用法用量：①依那西普：每周0.8mg/kg，分1~2次皮下注射；②阿达木单抗：每2周0.4mg/kg皮下注射（体重大于30kg每2周40mg）；③英夫利西单抗：每公斤体重6mg/kg，第0、2、6周给药，之后每8周1次静脉滴注；疗效：约70%~80%患儿治疗3个月可达到ACRPedi30（儿童关节炎30%改善），约50%可达到临床缓解，长期用药可延缓关节破坏，TNF-α抑制剂治疗ERA的临床应答率可达60%~70%，可抑制骶髂关节炎进展。不良反应：主要为注射部位反应、上呼吸道感染、结核激活，用药前必须常规筛查结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎，活动性感染禁用。2.IL-1抑制剂：包括阿那白滞素、卡那单抗，我国目前可及的为卡那单抗，是sJIA的首选一线生物制剂，尤其适用于合并全身症状的sJIA。用法用量：每4周2~4mg/kg皮下注射。疗效：约70%~80%的sJIA患儿治疗12周可达到完全缓解，显著降低MAS发生率，长期无药缓解率可达30%以上。3.IL-6抑制剂：托珠单抗，我国已经获批用于2岁以上活动性sJIA、对csDMARDs无效的多关节型JIA，是sJIA合并MAS、TNF-α抑制剂治疗无效的多关节型JIA的首选药物。用法用量：体重＜30kg每次12mg/kg，体重≥30kg每次8mg/kg，每2周静脉滴注1次；也有皮下注射剂型，每2周160~320mg根据体重调整。疗效：sJIA治疗应答率约75%~85%，多关节型JIA治疗应答率约60%~70%，可显著降低炎症指标，促进关节症状缓解。不良反应：主要为肝酶升高、中性粒细胞减少、血脂异常、感染风险升高，用药过程中需定期监测血常规、肝肾功能、血脂。4.IL-17/IL-23抑制剂：司库奇尤单抗、乌司奴单抗，目前我国获批用于6岁以上psJIA、对TNF-α抑制剂无效的ERA，临床研究显示，对于psJIA的关节、皮损改善率优于安慰剂，对TNF-α抑制剂抵抗的ERA应答率可达40%~50%，可作为二线生物制剂选择。5.JAK抑制剂：托法替布、巴瑞替尼，属于靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs），目前推荐用于对生物制剂治疗无效的多关节型JIA、ERA，托法替布推荐剂量：体重＜40kg每日5mg分2次，体重≥40kg每日5mg每日2次口服，对于难治性JIA应答率约40%~60%，长期安全性仍需更多儿童数据支持。（六）各亚型JIA具体治疗推荐1.全身型JIA（sJIA）仅关节炎型（无全身活动）：NSAIDs+MTX，疗效不佳加用IL-6抑制剂/IL-1抑制剂；活动性全身型（发热、皮疹、炎症升高）：首选IL-1抑制剂或IL-6抑制剂，严重全身症状可短期用中小剂量糖皮质激素，尽快减停，不推荐长期用激素；合并MAS：按照MAS诊疗规范治疗，首选大剂量糖皮质激素+托珠单抗，必要时加用环孢素、依托泊苷，死亡率已经从既往的30%降至10%以下。2.少关节型JIA（oJIA）低危（1个关节受累，无结构破坏）：首选NSAIDs+关节腔注射激素，疗效不佳加用MTX；中高危（≥2个关节受累，ANA阳性，葡萄膜炎高危）：MTX，疗效不佳加用TNF-α抑制剂；合并葡萄膜炎：局部激素+免疫抑制剂，控制不佳加用TNF-α抑制剂（阿达木单抗优先），仍无效可选用利妥昔单抗、托珠单抗。3.多关节型JIA（pJIA）初始治疗：MTX作为基础，中危加用TNF-α抑制剂，高危直接MTX联合TNF-α抑制剂；RF阳性pJIA：建议初始即MTX联合TNF-α抑制剂，单药治疗应答率不足30%，联合治疗可达60%~70%；TNF-α抑制剂无效：换用IL-6抑制剂、JAK抑制剂。4.附着点炎相关JIA（ERA）无骶髂关节炎：NSAIDs+SSZ，疗效不佳加用MTX+TNF-α抑制剂；合并骶髂关节炎：首选TNF-α抑制剂，治疗无效换用IL-17抑制剂/IL-23抑制剂。5.银屑病性JIA（psJIA）少关节型：同oJIA，多关节型：同pJIA，合并皮损可选用IL-17/IL-23抑制剂。（七）达标治疗与减停药原则JIA推荐达标治疗，治疗目标为：临床缓解（无关节肿痛、无全身炎症、无活动性脏器损害），维持缓解1年以上可考虑逐渐减停药物，减停顺序为：先减停NSAIDs、激素，再减停csDMARDs，最后逐渐延长bDMARDs给药间隔，逐渐停药，不建议突然停药，避免复发。维持缓解2年以上停药后复发率约为20%~30%，复发后重新启用原治疗方案仍然有效。五、并发症的防治（一）巨噬细胞活化综合征（MAS）MAS是sJIA最严重的并发症，发生率约为10%~15%，病死率约10%，早期识别是改善预后的关键。2024推荐采用sJIA合并MAS的国际诊断标准：1.临床标准：持续发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、出血表现；2.实验室标准：全血细胞减少（血红蛋白＜100g/L，中性粒细胞＜1.5×10⁹/L，血小板＜150×10⁹/L），甘油三酯升高（＞2.0mmol/L），纤维蛋白原降低（＜2.5g/L），血清铁蛋白显著升高（＞10000ng/ml），可溶性IL-2受体（sCD25）升高（＞2400U/ml），高甘油三酯低纤维蛋白原伴高铁蛋白是早期识别的核心指标。治疗：①一线方案：甲泼尼龙冲击治疗（每日10~30mg/kg，连用3天）联合托珠单抗（每次8~12mg/kg），托珠单抗对MAS的总体缓解率可达80%以上；②疗效不佳加用环孢素A（每日2~5mg/kg静脉滴注，维持血药浓度150~250ng/ml）；③严重难治性病例可加用依托泊苷或血浆置换。（二）慢性葡萄膜炎JIA合并慢性葡萄膜炎多为隐匿起病，约50%患儿无明显临床症状，确诊时已经出现虹膜粘连、白内障，因此规律筛查极为重要。治疗：①局部糖皮质激素联合散瞳剂作为