乙肝病毒感染肝癌预防指南

乙肝病毒感染肝癌预防指南一、乙肝病毒感染与肝癌的流行病学关联乙肝病毒（HBV）感染是我国原发性肝细胞癌（以下简称肝癌）的首要病因，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球癌症报告数据显示，全球当年新发肝癌病例90.6万例，中国占比45.3%，其中约85%的肝癌病例由HBV感染导致。我国现有约7000万慢性HBV感染者，慢性感染者一生中发生肝癌的风险为非感染者的15~20倍，40岁以上男性慢性HBV感染者的肝癌年发生率可达1%~2%，肝硬化患者的年肝癌发生率更是高达3%~6%。从致病机制来看，HBV导致肝癌的发生是多步骤、多因素共同作用的结果：HBVDNA会整合到宿主肝细胞基因组中，引发染色体插入突变、基因组不稳定，激活抑癌基因失活或原癌基因激活；持续的病毒复制会诱导慢性肝脏炎症，肝细胞反复坏死、再生过程中错误突变积累，逐渐形成癌变；HBV编码的X蛋白（HBx）可以直接干扰宿主细胞的信号转导、细胞周期调控和凋亡机制，促进肝细胞恶性转化；此外，慢性HBV感染继发的肝纤维化、肝硬化，会进一步改变肝脏微环境，加速癌变进程。明确HBV与肝癌的因果关联，是开展针对性预防的核心基础。二、一级预防：从源头阻断HBV感染一级预防是降低HBV相关肝癌发病率的根本措施，核心目标是阻断HBV的传播，减少新发慢性感染。（一）新生儿乙肝疫苗接种：最经济有效的预防手段乙肝疫苗接种是预防HBV感染最有效的手段，我国自1992年将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫管理，2002年实现免费接种，2015年WHO公布的数据显示，我国5岁以下儿童HBsAg流行率已经降至1%以下，提前达到了WHO提出的全球乙肝控制目标。新生儿乙肝疫苗接种遵循“0、1、6月龄”接种方案，即出生后24小时内接种第一针，1月龄接种第二针，6月龄接种第三针，全程接种后抗体保护率可达95%以上。对于HBsAg阳性母亲分娩的新生儿，除了按程序接种乙肝疫苗，还需要在出生后12小时内注射100~200IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），进行主动+被动联合免疫，母婴传播阻断成功率可达95%以上。近年来研究显示，对于HBVDNA载量＞2×10⁶IU/ml的高病毒载量孕妇，在妊娠24~28周开始服用妊娠B级抗HBV药物（替诺福韦酯、替比夫定），可以进一步将母婴传播风险降至0.1%以下，是目前阻断母婴传播的标准方案。（二）高危人群的补种与暴露后预防未全程接种乙肝疫苗、无乙肝抗体的成年人，尤其是HBV感染高危人群（包括乙肝患者家庭成员、有多个性伴侣者、静脉吸毒者、接受血液透析者、器官移植者、免疫功能低下者、医疗卫生机构工作人员等），均需要及时接种乙肝疫苗。对于成年人推荐接种20μg重组酵母乙肝疫苗，按0、1、6方案完成接种后，可检测抗-HBs抗体，抗体滴度≥10mIU/ml提示获得有效保护，对于无应答人群可更换疫苗种类或加大剂量完成补种。发生HBV意外暴露后，比如破损皮肤接触了HBV感染者的血液、被HBV阳性的针头刺伤等，需要立即处理：首先挤压伤口排出污染血液，用碘伏和酒精消毒伤口；随后检测HBsAg和抗-HBs，对于既往已经完成全程疫苗接种且抗体滴度≥10mIU/ml的人群，无需特殊处理；抗体滴度＜10mIU/ml或未完成接种的人群，需要立即注射HBIG（200~400IU），同时按程序完成乙肝疫苗补种，可有效避免感染。（三）切断传播途径HBV主要通过母婴传播、血液传播和性接触传播，日常工作生活接触（如共同就餐、握手、拥抱等）不会传播HBV，无需过度恐慌。切断传播途径的核心措施包括：严格管理血液和血液制品，避免不安全的侵入性操作，不共用注射器、剃须刀、牙刷等可能接触血液的个人用品；规范介入诊疗操作，医疗卫生机构严格落实消毒隔离制度；对于有多个性伴侣的人群，坚持正确使用安全套，定期筛查HBV感染；育龄期女性慢性HBV感染者，备孕前咨询感染病科/肝病科医师，规范进行母婴阻断，避免新生儿感染。三、二级预防：慢性HBV感染者的风险分层与癌变监测慢性HBV感染者发生肝癌的风险存在显著个体差异，二级预防的核心是通过风险分层管理，对高风险人群开展规律的癌变监测，实现肝癌早发现、早诊断、早治疗，大幅提高肝癌患者的生存率。（一）肝癌发生风险分层评估临床常用的风险评分模型可以准确分层不同人群的肝癌发生风险，帮助制定个性化的监测方案，目前国内常用的评分模型包括：1.CU-HCC模型：适用于亚洲慢性HBV感染者，纳入年龄、白蛋白、胆红素、肝硬化、HBVDNA五个指标，评分＞5分提示高风险，5年肝癌预测准确率可达80%以上。2.REACH-B模型：适用于未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者，纳入性别、年龄、ALT、HBeAg、HBVDNA五个指标，可以评估10年内的肝癌发生风险，低危组（＜5分）10年肝癌发生率＜1%，高危组（＞10分）10年肝癌发生率可达18%以上。3.aMAP评分：适用于不同种族、不同治疗状态的慢性HBV感染者，仅纳入年龄、性别、白蛋白、胆红素、血小板五个常规指标，满分100分，低危组（＜50分）年肝癌发生率＜0.2%，中危组（50~59分）年肝癌发生率0.4%~1.5%，高危组（≥60分）年肝癌发生率1.5%~4.8%，评分计算简单，准确率高，适合我国基层医疗机构推广应用。结合国内外指南，将慢性HBV感染者分为低风险、中风险、高风险三个等级：①低风险：＜40岁、无肝硬化、家族肝癌史阴性、肝功能持续正常、HBVDNA低载量，年肝癌发生率＜0.1%；②中风险：≥40岁、或有家族肝癌史、ALT持续异常但无肝硬化，年肝癌发生率0.1%~1%；③高风险：已经发生肝硬化、或有肝癌家族史、年龄＞40岁的男性，年肝癌发生率≥1%，是监测的重点人群。（二）规范的癌变监测方案规律监测可以发现早期肝癌，早期肝癌经手术切除、肝移植、消融等根治性治疗后，5年生存率可达60%~70%，而晚期肝癌5年生存率不足10%，差异显著。根据不同风险等级，制定对应的监测频率和项目：1.低风险人群：每6~12个月监测1次，项目包括肝脏超声检查、血清甲胎蛋白（AFP）。2.中风险人群：每3~6个月监测1次，项目包括肝脏超声、AFP、异常凝血酶原（PIVKA-II）。3.高风险人群（尤其是肝硬化患者）：每3个月监测1次，每6~12个月加做1次肝脏增强CT或增强磁共振（MRI），项目包含AFP、PIVKA-II两个血清学标志物。需要说明的是，单独使用AFP诊断早期肝癌的灵敏度约为60%~70%，联合PIVKA-II可以将灵敏度提高到80%以上，因此高风险人群推荐同时检测两个标志物。肝脏超声检查对操作人员经验依赖较高，对于合并肝硬化的结节，超声容易漏诊小肝癌，因此规律加做增强CT/MRI是必要的，增强MRI对直径＜1cm肝癌的检出率可达85%以上，优于增强CT。（三）癌前病变的干预慢性HBV感染患者出现肝硬化结节、不典型增生结节属于癌前病变，对于直径＜1cm的不典型增生结节，每3个月监测一次，观察结节变化；对于直径＞1cm的不典型增生结节，可考虑穿刺活检明确性质，或进行预防性消融治疗，阻断癌变进展。四、三级预防：规范抗病毒治疗，降低癌变风险持续抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化和肝硬化，是降低慢性HBV感染者肝癌发生风险最关键的干预措施。大量循证医学证据显示，规范抗病毒治疗可以降低慢性HBV感染者肝癌发生风险50%以上，对于已经发生肝硬化的患者，也可以降低肝癌风险约30%~40%。（一）把握抗病毒治疗适应证，降低治疗门槛随着对HBV致癌性认识的深入，国内外指南不断扩大抗病毒治疗的适应证，目前我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确提出：只要血清HBVDNA阳性，转氨酶持续异常（排除其他原因），无论是否发生肝硬化，均需要启动抗病毒治疗；对于血清HBVDNA阳性的肝硬化患者，无论转氨酶是否正常，均需要立即启动抗病毒治疗；对于年龄＞30岁、有肝癌家族史、肝活检提示明显炎症或纤维化的慢性HBV感染者，即使转氨酶正常，也推荐启动抗病毒治疗；对于存在肝外表现的HBV感染者，也需要启动抗病毒治疗。这一调整的核心依据在于，即使肝功能正常的慢性HBV感染者，只要年龄超过30岁、有肝癌家族史，肝脏已经存在不同程度的炎症损伤，长期癌变风险显著升高，提前抗病毒治疗可以有效降低风险。（二）一线抗病毒药物选择目前慢性HBV感染的抗病毒治疗分为核苷类似物（NAs）和干扰素α（IFN-α）两类，一线药物的疗效和安全性更好，致癌风险更低，优先推荐选择：1.核苷类似物：优先推荐恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF），这三种药物都具有强抗病毒效力、低耐药的特点。其中恩替卡韦5年耐药率低于1%，适合初治患者，肾功能不全患者需要调整剂量；替诺福韦酯抗病毒效力最强，耐药率为0，但是存在潜在的肾损伤和骨密度下降风险，适合无基础肾病的患者；丙酚替诺福韦是替诺福韦的前体药物，肝脏靶向性高，全身暴露量少，对肾脏和骨骼的安全性显著优于替诺福韦酯，适合年龄较大、合并基础肾病、骨密度异常的患者。大量回顾性研究显示，核苷类似物长期治疗可以持续抑制HBV复制，将HBVDNA维持在检测下限以下，患者的肝癌年发生率从治疗前的3%~6%降至1%~2%，降低风险超过50%；对比不同核苷类似物，替诺福韦酯和丙酚替诺福韦降低肝癌风险的作用略优于恩替卡韦，尤其是对于肝硬化患者，风险降低幅度可达17%左右。2.干扰素治疗：聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）是长效干扰素，适合年轻、期望实现停药后持久应答、无肝硬化失代偿的患者，疗程一般为1年，部分患者延长疗程可以提高表面抗原转阴率。干扰素通过抗病毒和免疫调节双重作用发挥效果，研究显示，经干扰素治疗获得HBeAg血清学转换、HBsAg阴转的患者，肝癌发生风险降低幅度比核苷类似物更大，年发生率可降至0.1%以下。对于干扰素治疗禁忌或者不能耐受干扰素不良反应的患者，选择核苷类似物长期治疗也可以获得良好的风险降低效果。（三）特殊人群的抗病毒治疗管理1.经治耐药患者：对于既往使用拉米夫定、阿德福韦酯耐药的患者，需要尽快换用一线药物联合治疗：拉米夫定耐药患者换用替诺福韦酯或丙酚替诺福韦单药治疗即可；阿德福韦酯耐药患者如果初始对拉米夫定也耐药，推荐恩替卡韦联合丙酚替诺福韦治疗，尽快实现病毒学应答，降低肝癌发生风险。2.乙肝合并其他肝病患者：慢性HBV感染合并脂肪肝、酒精性肝病会显著升高肝癌发生风险，研究显示，合并脂肪肝的慢性HBV感染者肝癌风险是单纯HBV感染者的1.5~2倍，因此这类患者在抗病毒治疗的同时，需要控制体重、戒酒、改善代谢紊乱，进一步降低风险。合并丙肝病毒感染的患者，需要先完成丙肝抗病毒治疗，再长期进行抗HBV治疗，监测肝癌发生。3.接受免疫抑制治疗或化疗的患者：即使是HBsAg阴性、抗-HBc阳性的隐匿性HBV感染者，接受化疗、免疫抑制剂（尤其是激素、B细胞清除药物）治疗时，会出现HBV再激活，再激活后肝癌发生风险升高3倍以上，因此这类患者在治疗前需要筛查HBV标志物，HBsAg阳性者需要在启动化疗前1周开始预防性抗病毒治疗，HBsAg阴性、抗-HBc阳性者需要定期监测HBVDNA，出现激活及时治疗。（四）治疗期间的监测与疗效评估启动抗病毒治疗后，需要规律监测治疗应答和不良反应，同时继续进行肝癌监测：核苷类似物治疗初始每3个月监测一次肝功能、HBVDNA、乙肝五项，实现病毒学应答后每6个月监测一次，每6~12个月监测肾功能、骨密度（替诺福韦治疗者）；干扰素治疗期间每1~3个月监测血常规、肝功能、甲状腺功能、血糖、HBVDNA、乙肝五项，评估不良反应和疗效。无论治疗是否获得满意应答，只要属于肝癌中高风险人群，都需要坚持规律的肝癌监测，因为即使实现病毒学应答，已经发生肝硬化的患者仍然存在癌变风险，不能放松监测。五、生活方式干预：可控危险因素的管理除了病毒因素，生活中的多种可控危险因素会进一步升高慢性HBV感染者的肝癌发生风险，积极干预这些因素可以进一步降低15%~30%的癌变风险。（一）戒酒与避免摄入肝毒性物质酒精本身就是一类致癌物，酒精代谢产物乙醛会损伤肝细胞DNA，慢性HBV感染者长期饮酒会使肝癌发生风险升高2~3倍，饮酒量越大，风险越高，因此慢性HBV感染者需要严格戒酒，包括白酒、啤酒、红酒等所有含酒精的饮品。避免食用发霉的食物，发霉食物中的黄曲霉毒素B1是强致癌物，研究显示，慢性HBV感染者长期暴露黄曲霉毒素B1，肝癌发生风险升高3~5倍，黄曲霉毒素与HBV有协同致癌作用，因此需要避免食用霉变的花生、玉米、坚果等谷物，储存粮食注意防潮防霉。避免滥用药物、保健品，很多不明成分的保健品、偏方会造成药物性肝损伤，加重肝脏炎症，升高癌变风险。（二）控制体重，管理代谢性疾病慢性HBV感染者合并肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝，会使肝癌发生风险升高1.5~2倍，糖尿病患者长期高血糖会诱导肝细胞氧化应激，加重炎症损伤，因此需要积极控制体重：体质指数（BMI）维持在18.5~23.9kg/m²，男性腰围不超过90cm，女性不超过85cm；合并糖尿病的患者需要规律用药，将空腹血糖控制在4.4~7.0mmol/L，糖化血红蛋白控制在7%以下；合并高脂血症的患者，需要调整饮食，必要时用药控制血脂，减少代谢因素对肝脏的损伤。（三）均衡饮食与规律运动慢性HBV感染者的饮食需要遵循均衡营养的原则，增加新鲜蔬菜、水果、优质蛋白质（鱼、蛋、奶、豆制品）的摄入，减少腌制、油炸、烧烤类食物的摄入，控制每日总热量摄入，避免高热量饮食。坚持规律的有氧运动，每周至少150分钟中等强度运动，比如快走、慢跑、游泳、骑车等，避免久坐不动，规律运动可以改善胰岛素抵抗，减轻肝脏炎症，降低癌变风险。（四）戒烟吸烟会产生多种有毒有害物质，加重肝脏氧化损伤，抑制机体免疫功能，研究显示，慢性HBV感染者长期吸烟，肝癌发生风险升高1.5倍以上，吸烟量越大、烟龄越长，风险越高，因此吸烟的感染者需要尽快戒烟，同时避免吸入二手烟。（五）避免过度劳累，保持情绪稳定长期过度劳累、熬夜会导致机体免疫力下降，肝脏炎症难以缓解，升高癌变风险，因此需要规律作息，保证每日7~8小时的睡眠时间，避免长期熬夜、过度劳累。长期焦虑、抑郁等负面情绪会影响神经内分泌和免疫功能，也会间接升高癌变风险，需要保持情绪稳定，必要时寻求心理疏导，树立积极的疾病管理观念。六、特殊人群的预防重点（一）有肝癌家族史的慢性HBV感染者肝癌家族史是独立的癌变危险因素，一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）患有肝癌的慢性HBV感染者，肝癌发生风险是无家族史人群的2~4倍，即使年龄小于40岁，也属于肝癌高风险人群，需要将监测频率调整为每3~6个月一次，年龄超过30岁无论肝功能是否正常，都推荐启动抗病毒治疗，降低癌变风险。（二）肝硬化患者已经发生肝硬化的慢性HBV感染者是肝癌最高发的人群，超过80%的HBV相关肝癌发生在肝硬化基础上，因此所有肝硬化患者无论年龄、病毒载量，都需要立即启动抗病毒治疗，坚持每3个月进行一次肝癌筛查，每半年做一次增强CT或MRI，对于直径≤2cm的早期肝癌，能够做到早发现早治疗，显著改善预后。（三）已经接受肝癌根治性治疗的患者HBV相关肝