2023糖尿病神经病变临床诊治进展

2023糖尿病神经病变临床诊治进展

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，在其与糖尿病周围血

管病变等多重复杂因素的共同影响下，终可导致糖尿病足病的发生，

严重影响糖尿病患者的身体健康和生活质量。

糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组

临床综合征【1a,常见类型为远端对称性多发性神经病变（DSPN）和

自主神经病变。其中，DSPN最常见,约占糖尿病神经病变的75%,

通常也被学者称为糖尿病周围神经病变（DPN）【叫

一、流行病学

我国DPN患病率达34.86%。年龄、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变

是2型糖尿病（T2DM）患者发生糖尿病神经病变的危险因素⑷。糖尿

病神经病变是中国糖尿病患者的常见并发症，心脏自主神经病变患病

率也较高，分别为61.6%和62.6%⑸。

二、病因和发病机制

糖尿病神经病变的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高

血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常导致的一系列病理生理变

化相关，其中包括多元醇途径、糖酵解途径、己糖胺途径、晚期糖基

化终末产物途径、Toll样受体4信号转导通路、氧化低密度脂蛋白受

体1信号通路等单独或共同作用导致细胞Na+・K+・ATP酶表达下调、

内质网应激、线粒体功能障碍、DNA损伤、炎症信号增强及炎症因子

水平升高（图1）［6，刀。此外，胰岛素信号通路异常可引起神经营养信

号缺失，抑制神经轴突生长，促进细胞凋亡。

图1.DPN的发病机制

一些MS代谢产物如脂质代谢产物可能与DPN相关（图2）。合并

DPN的T2DM患者相较未合并者的氨基酸、脂质代谢产物出现差异变

化，如全氟辛酸、哌咤代谢产物的硫酸盐、异熊去氧胆酸盐硫酸盐、

N-乙酰-3-甲基组氨酸、酒石酸盐、柠檬酸盐、N-乙酰基-3丙氨酸、

辛烯酰基肉碱等网。鞘氨醇-1-磷酸与其受体结合后，可激活后诱导神

经轴突的快速回缩，其减少则会使神经轴突反应能力下降。

A.

perfluorooctanoate(PFOA)

•diabetes

▲healthytartrate

10

soursodeoxychoiatesutate(1)

N-acetyl^alanine

0

healthyN-acetyt-34nethytiistjdine,

•T2D

sutfaleofpipennemetaookte

•T2D+DPN

-10

•atrate

xwnenoylcamitine(C26:1),

-20-10010

PC1(8.4%)

N

d

d

O

e

-

L

图2.糖尿病神经病变人群的代谢组学研究■脂质代谢改变

在自身免疫性和遗传学机制方面也取得了一些进展【叫研究发现，1型

糖尿病（T1DM）和高GAD65抗体者外周神经功能降低，患DPN风

险更高。已发现ACE、MTHFR、GPx-1、CAT基因以及与磷酸戊糖途

径相关基因等的突变或多态性，与DPN患病风险有关。

三、临床分型

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》和《糖尿病神经病变诊治

专家共识（2021年版）》建议的糖尿病神经病变临床分型如图3所示。

图4.SFN的诊断标准

表1.大纤维■小纤维神经病变筛查工具汇总

Quantitative

NerveConduction

TypeofFibersStimulusScreeningScoresSensoryTestingandSensitivity/Spedficity

Studirs/Otlu-rs

NeurologicalTools

DN4(«0/9I%)

MNSI(40/92%)

DN4,MNSI.mTCNS.•');mcw-filanx-nl,10gmonofihmcnt(62.5*

L”

TiKtilcNDS£4,IpTT(50-100/90-98%)

(sensor)*axonslNCS

VibrationMNSI.mTCNSNc-unMfx-s.onu-ter/Ncurothcsiomctcr/biothcsio

-my*linAledcMCS

Positionmeter(reliability*;

-myelinated0MNSI.NDS吃叱mmeter

VibraTipK»0.f»-0.65;k1(151461)

\ibr.H

NCS(85/95%)

TactileSFN-SIQNeuropad(*90/*70*\!)

Small

ColdSFN-S1QNCMSudoscan(-*90%)

(senior)(axons)

-A6-fibirsPlVWUfVDN&mTCNS,NCMCCMIENFD,LEP>NCM(AUC60-85%)

WarmthermalSFN-SIQNCMCCM,IENFD,LEPsCCM(67/71%)

•Unmyelinated

PainMNSI,mTCNS,Neurojud,SudoM?anIENFD(90/87%)

C-fibers

SwatingSFN-SIQLEPs(91/83%)

注:DN4神经疼痛评分4;MNSI,密歇根神经病变筛查仪器;mTCNS,

改良的多伦多临床神经病评分；NDS，神经病变缺陷评分；SFN-SIQ,

小纤维神经病和症状量表和问卷调查；IpTTJpswich触摸测试;NCM,

NervecheckMaster;NCS,神经传导研究；CCM,角膜共聚焦显微

镜；IENFD,表皮内神经纤维密度；LEPs,激光诱发电位

VibraTip是评估震动灵敏度的工具，应用于拇趾腹、第一和第三跖骨,

提供128Hz的刺激⑴】，可提示保护性感觉消失（LOPS）oNeuropad

和Sudoscan是评估小纤维泌汗功能障碍的工具。其中,Neuropad

需将试纸贴应用于第1~2跖骨头水平处的足底面无月并版区，10分钟后，

根据贴纸颜色变化评估出汗能力（蓝-粉）oNeuropad在检测DPN

方面表现出良好的敏感性、准确性和特异性；与10g单丝相比，

Neuropad具有高灵敏度、中等特异性。Sudoscan是通过反向离子

电渗和计时电流法对皮肤发汗功能进行评估，用皮肤电传导率（ESC）

表示，ESC<60s提示泌汗功能减退。角膜共聚焦显微镜（CCM）是

一种筛查、诊断和预测DPN的非侵入性眼科检查，测量的是角膜基底

上皮下神经丛神经小纤维的分支密度和长度，可对DPN进行早期诊断

和预后判断。研究表明，角膜神经纤维长度14.1mm/mm2可能是预

测DPN发生的诊断阈值切点。

（二）心脏自主神经病变（CAN）

CAN早期可无症状，只有通过深呼吸降低才能检测到；晚期可表现为

静息状态下心动过速、直立性低血压；常见症状包括心悸、头晕、虚

弱无力、视力障碍、晕厥等。

CAN的筛查方法包括卧立位血压试验昼夜血压变化消失患者行24h

动态血压监测；静息性心动过速＞100次/分；深呼吸、卧立位、Valsalva

动作时的心率变异性（HRV）检测。

CAN的诊断主要依据症状和（或）体格检查。存在1项HRV结果异

常，提示可能或早期CAN上2项HRV结果异常为确诊CAN滁HRV

结果异常之外，还存在直立性低血压，则为严重或晚期CAN。

（三）胃肠道自主神经病变

胃肠道自主神经病变的症状可有食管动力障碍、胃食管反流、胃轻瘫、

腹泻、大便失禁和便秘等。其中，胃轻瘫可表现为恶心、呕吐、早饱、

腹胀感及上腹疼痛。

筛查方法包括：上消化道内镜和食管24h动态pH值监测（用于诊断

胃食管反流）；胃排空闪烁扫描；胃电图；胃排空呼气试验。

在诊断方面，胃排空闪烁扫描为诊断胃轻瘫的〃金标准〃，但需在有条件

的医院开展；小肠功能障碍尚无特异性定量诊断方法；对于大肠功能

障碍，钢剂测压可辅助诊断；对于胆囊功能障碍，功能超声可辅助诊

断。

（四）泌尿生殖道自主神经病变

泌尿生殖道自主神经病变的症状表现为性功能障碍和膀胱功能障碍。

其中，性功能障碍在男性可导致勃起功能障碍（ED）和（或）逆向射

精，在女性表现为性欲降低、性交时疼痛增加、性唤起能力降低以及

阴道润滑性下降。膀胱功能障碍表现为夜尿、尿频、尿急、尿流速降

低、尿潴留及尿路感染等。

其筛查方法包括：性激素水平；超声查膀胱容量、膀胱残余尿量；尿

动力学检查。

在诊断方面，对于ED,应在确定ED的体征和症状，并排除其他原因

（如性腺机能减退）后作出诊断。对于膀胱功能障碍，膀胱测压、尿

动力学检查等可辅助诊断；超声检查可判定膀胱容量、残余尿量。

（五）单神经病变

常累及正中神经、尺神经、挠神经和腓总神经；颅神经病变罕见。同

时累及多个单神经的神经病变为多发性单神经炎，需和多发性神经病

变相鉴别。

（六）神经根或神经丛病变

又称糖尿病性肌萎缩症、糖尿病性多神经根神经病变，常累及腰舐神

经丛，通常表现为大腿单侧剧烈疼痛和体重减轻，继而运动无力、肌

萎缩。主要发生在T2DM患者中，通常为自限性。

五、预防与治疗

（-）血糖控制

对于T1DM患者，应尽早积极控制血糖以预防或延缓DSPN及CAN

的发生发展（推荐等级A）。

对于T2DM患者，应积极控制血糖以预防和延缓DSPN的发生发展:B）;

对病情较晚期、有多种危险因素和共病的患者，单一强化血糖控制对

预防DSPN的效果有限，目标应为以患者为中心的综合管理（B）;

针对有多种危险因素的患者，应制定综合管理的血糖控制目标，以预

防CAN发生发展（C）。

（二）改善生活方式

健康的生活方式是糖尿病神经病变的一级预防策略。在糖尿病前期、

代谢综合征以及T2DM患者中，推荐生活方式干预用于预防DSPN发

生（）；可以考虑改变生活方式，以改善糖尿病前期患者的（）

BCANCo

此外，有研究表明，减重或可延缓DPN进展。

（三）药物治疗

包括针对病因及发病机制的治疗（表2）、痛性DSPN的药物治疗（表

3）和非药物治疗。其中，非药物治疗包括：针灸治疗；电刺激治疗（经

皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗、调频电磁神经刺激等）。一项5

年随访RCT研究显示,脊髓电刺激具有良好且持久的疗效HL

表2.糖尿病神经病变的病因、机制治疗方法

分类机制代表药物

促进神经元内核酸和凄白质的合成

营养神经药物甲祜胺

促进髓防形成和轴突再生

抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，提高神经Na-K-ATP

抗乳化应激药物酶活性a•硫辛酸

直接清除活性氧簇和自由基，保护血管内皮功能

抑制酸糖还原酹活性药物抑制多元醇通路异常、改善代谢素乱依帕司他

前列腺素及前增加血管平滑肌细胞CAM哈量、舒张血管平滑肌、降低血液粘度、

贝前列腺素钠

列腺素类似物改善微循环

CAM哈量升高，扩张血管，改善微循环

己第可可KE

改善抗炎、抑制血”滁黏附聚集和预防血栓生成

微循环扩张小动脉增加铀血管血流量、激活纤溶酶、降低血液黏度、改善

药物胰激肽原酶血液流变学和组织灌注胰激肽原曲

抑制血小板聚集,防止血栓形成、改善血液循环

降解纤堆蛋白原，改善高凝、

巴曲的巴曲酶

高黏状态和微循环冏碍

刺激^内有氧代谢、减轻细胞氧化应激损伤、减轻细弱兴奋毒性

改善细胞能M代谢药物乙酸左卡尼汀

减少夹喉的谷氨酸浓度从而减轻痛觉过敏的作用

表3.痛性DSPN的药物治疗

抗惊厥类药普瑞巴林、加巴喷丁首选普瑞巴林

SNRI度洛西文法拉辛首选度洛西汀

三环类抗抑郁药阿米替林心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的患者谨用

阿片类药物他喷他多、曲马多不推荐作为治疗DSPN相关疼痛的一线或二线药物

局部用药辣椒素贴片

还有一些治疗方法取得了研究进展【13一叫比如，补充维生素D可能是

神经性疼痛的有效辅助治疗，并可能减缓或停止神经损伤的进展。琥

珀酸、肌苗、烟酰胺和核黄素(SINR)抗氧化剂联合治疗DPN,治疗

组总体症状评分都有所减轻。足踝锻炼计划作为补充治疗策略，可用

于改善与DPN相关的肌肉骨骼和功能缺陷。神经内刺激(INF)是一

种物理疗法，旨在通过重建缺血性外周神经的血运，减轻神经病变症

状，有助于改善DPN患者的总体疼痛感觉、复合静态平衡评分和保护