慢性丙型肝炎全口服抗病毒指南2023

慢性丙型肝炎全口服抗病毒指南2023一、流行病学与诊疗现状丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的慢性传染性疾病，主要经血液传播、性传播和母婴传播，全球慢性HCV感染者约7100万例，每年新发感染约150万例，年死亡病例约40万例；我国约有760万慢性HCV感染者，近年来每年报告的新发病例维持在20~25万，因HCV感染导致的肝硬化、肝细胞癌年死亡病例超过10万，是我国当前重要的公共卫生问题之一。HCV为RNA病毒，目前可分为6个基因型及至少80个基因亚型，我国以1b型（占比约56.8%）和2a型（占比约24.1%）最为常见，3a、6a型在南部地区占比逐步上升，静脉注射吸毒人群中3型占比可达15%~20%。慢性HCV感染进展隐匿，80%以上患者感染初期无明显临床症状，55%~85%的感染者会进展为慢性感染，感染后20年，肝硬化发生率可达10%~15%，肝硬化患者肝细胞癌年发生率为2%~5%，是我国终末期肝病及肝细胞癌的重要病因之一。直接抗病毒药物（DAA）的问世使慢性丙型肝炎实现了病毒学治愈，全口服DAA方案因疗程短、不良反应少、持续病毒学应答（SVR）率高达95%以上，已经取代干扰素方案成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案。本指南基于当前最新循证医学证据，结合我国HCV流行病学特征、药物可及性，规范全口服DAA方案的临床应用，改善患者预后。二、治疗前评估（一）病毒学评估所有HCVRNA阳性的慢性丙型肝炎患者，无论疾病进展程度，均具备抗病毒治疗指征，只要确诊即应启动治疗。病毒学评估需完成3项核心内容：①明确HCVRNA定量：采用高灵敏度检测方法（检测下限≤15IU/ml），确认病毒学活动状态；②HCV基因分型：推荐采用基因测序法或PCR反向探针杂交法，明确基因型及基因亚型，对于3型、6型需精确分型，指导方案选择；③对于基因分型困难患者，可优先选择泛基因型DAA方案，无需等待分型结果即可启动治疗。（二）肝脏疾病严重程度评估1.肝纤维化分期：所有患者治疗前均需评估肝纤维化程度，推荐采用无创检查方法，优先选择瞬时弹性成像（FibroScan），诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积（AUC）可达0.90以上，F0~F1（无/轻度纤维化）：肝脏硬度值（LSM）<7.1kPa；F2（中度纤维化）：7.1kPa≤LSM<9.5kPa；F3（重度纤维化）：9.5kPa≤LSM<12.5kPa；F4（肝硬化）：LSM≥12.5kPa。对于无创检查结果不确定的患者，可进一步行肝穿刺活组织检查明确分期。2.肝功能评估：肝硬化患者需完成Child-Pugh分级，Child-PughA级（5~6分）、B级（7~9分）患者可耐受常规DAA治疗，Child-PughC级（≥10分）患者需权衡获益风险后选择方案。对于合并肝细胞癌的患者，需同步评估肿瘤分期，符合手术或消融指征者可优先抗肿瘤治疗，同时尽早启动抗病毒治疗。（三）合并症与合并用药评估1.合并乙型肝炎病毒（HBV）感染：我国HBV/HCV合并感染率约4.7%~11.3%，治疗前必须检测HBsAg、抗-HBc、HBVDNA，DAA治疗可激活HBV导致肝功能损伤，甚至肝衰竭。所有HBsAg阳性患者，DAA治疗期间需全程监测肝功能和HBVDNA，符合抗HBV治疗指征者启动核苷（酸）类似物治疗，HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，治疗期间每2周监测肝功能，出现转氨酶升高时及时检测HBVDNA。2.合并肾功能损伤：慢性HCV感染患者慢性肾脏病（CKD）患病率约16%~30%，高于普通人群，治疗前估算肾小球滤过率（eGFR），eGFR<30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹、终末期肾病透析患者，需避免经肾脏排泄比例高的DAA，选择无肾毒性、无需调整剂量的方案。3.合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染：我国HIV/HCV合并感染率约6.6%~25.3%，静脉注射吸毒人群中可达50%以上，治疗前需评估抗反转录病毒治疗（ART）方案与DAA的药物相互作用，调整方案后再启动DAA治疗。4.合并自身免疫性疾病：HCV感染可合并自身抗体阳性，部分患者合并原发性干燥综合征、类风湿关节炎等自身免疫病，需先明确肝损伤病因，排除活动性自身免疫性肝炎后启动DAA治疗，治疗期间监测自身抗体和免疫指标变化。5.合并用药筛查：所有患者启动治疗前需完整梳理当前用药清单，通过权威药物相互作用数据库（如）核查潜在相互作用，调整合并用药或DAA方案，禁止与存在严重相互作用的药物合用。三、慢性丙型肝炎全口服直接抗病毒治疗方案当前我国获批上市的全口服DAA分为基因型特异性方案和泛基因型方案，泛基因型方案可覆盖所有HCV基因型，无需治疗前基因分型，适用范围更广。以下为基于最新获批适应症、循证证据的推荐方案：（一）泛基因型DAA方案（适用于所有HCV基因型1~6型感染）1.索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）：每日1片，口服，疗程12周，不受进食影响。适用人群：无肝硬化、代偿期肝硬化各基因型患者，SVR率可达95%~98%，针对GT3型肝硬化患者SVR率为93%，高于其他泛基因型方案。安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，常见不良事件为轻度头痛、乏力，发生率<5%。特殊人群调整：失代偿期肝硬化（Child-PughB/C级）患者，SOF/VEL联合利巴韦林（RBV）治疗12周；不能耐受RBV者，延长疗程至24周，SVR率可达88%~90%。基线NS5A耐药相关置换（RAV）阳性的GT3a型肝硬化患者，推荐联合RBV治疗12周。药物代谢：索磷布韦经肾脏排泄比例约80%，eGFR≥30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹无需调整剂量，eGFR<30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹不推荐使用，无透析患者的安全性数据。2.格卡瑞韦哌仑他韦（GLE/PIB）：每日3片，口服，疗程8周，不受进食影响。适用人群：无肝硬化、Child-PughA级代偿期肝硬化各基因型患者，初治患者SVR率可达99%以上，GT1~6型初治无肝硬化患者疗程可缩短至8周，SVR率可达97%~99%，是短疗程方案的首选。对于GT3型无肝硬化患者，SVR率为98%，GT3型代偿期肝硬化疗程12周，SVR率95%。禁忌与调整：禁用于Child-PughB/C级失代偿期肝硬化患者，因GLE/PIB经肝脏代谢，中重度肝功能不全患者药物蓄积风险升高。基线NS5ARAV阳性不影响疗效，无需调整疗程或加用RBV。安全性：不良事件发生率<3%，多为轻度恶心、腹泻，无严重肾脏不良反应，eGFR<30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹及透析患者无需调整剂量，是肾功能不全患者的首选泛基因型方案。3.索磷布韦维帕他韦伏西瑞韦（SOF/VEL/VOX）：每日1片，口服，疗程12周，适用于既往DAA治疗失败的患者，尤其是NS5A抑制剂暴露失败患者，再治疗SVR率可达96%以上。对于无肝硬化、代偿期肝硬化初治患者无需作为首选。（二）基因型特异性DAA方案1.基因1型（GT1）来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF）：每日1片，口服，无肝硬化、代偿期肝硬化初治患者疗程12周，SVR率95%~98%，GT1b型初治无肝硬化患者疗程可缩短至8周，SVR率可达97%。失代偿期肝硬化患者联合RBV治疗12周，SVR率85%~90%。eGFR≥30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹无需调整剂量。艾尔巴韦格拉瑞韦（ELB/GRV）：每日1片，口服，GT1a、GT1b型无肝硬化、代偿期肝硬化初治患者疗程12周，SVR率97%~99%，安全性与GLE/PIB类似，肾功能不全患者无需调整剂量，禁用于失代偿期肝硬化。2.基因2型（GT2）索磷布韦联合利巴韦林：对DAA可及性较差地区可选择该方案，疗程12~24周，SVR率约85%~90%，但不良反应发生率高，现已逐步被泛基因型DAA替代。泛基因型DAA方案：SOF/VEL或GLE/PIB疗程12周，SVR率可达98%以上，优先推荐。3.基因3型（GT3）GT3型是当前DAA治疗难度最高的基因型，尤其是GT3a型合并肝硬化、基线NS5ARAV阳性患者，推荐优先选择SOF/VEL联合RBV治疗12周，SVR率可达95%，无肝硬化无RAV患者，SOF/VEL单药12周SVR率94%，GLE/PIB治疗12周SVR率93%~95%。失代偿期肝硬化患者SOF/VEL联合RBV治疗12周，不能耐受RBV者延长至24周。4.基因6型（GT6）我国GT6型主要分布于华南地区，占比约6%~10%，LDV/SOF疗程12周，SVR率可达96%~98%，泛基因型SOF/VEL、GLE/PIB疗程12周，SVR率均可达98%以上，优先推荐泛基因型方案。（三）特殊人群治疗推荐1.肝硬化患者代偿期肝硬化（Child-PughA级）：所有泛基因型及基因型特异性DAA方案均可使用，GT3型肝硬化推荐SOF/VEL联合RBV治疗12周，其他基因型疗程12周，SVR率可达95%以上。失代偿期肝硬化（Child-PughB/C级）：推荐SOF/VEL联合RBV治疗12周，起始RBV剂量按体重调整（600mg/d，分2次口服，基础eGFR降低者酌情减量），基线血红蛋白<100g/L患者可联合促红细胞生成素，不能耐受RBV者，采用SOF/VEL治疗24周，SVR率可达85%以上。禁用GLE/PIB、ELB/GRV等经肝脏代谢的蛋白酶抑制剂类方案。2.慢性肾功能不全与透析患者eGFR≥30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹：所有DAA方案无需调整剂量；eGFR<30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹及透析患者：优先选择GLE/PIB、ELB/GRV，无需调整剂量，SVR率可达96%以上，SOF经肾脏排泄，不推荐eGFR<30患者使用，若必须使用SOF，需在透析后给药，严密监测不良反应。3.HBV/HCV合并感染患者所有DAA方案均可选择，疗程与单纯HCV感染一致。HBsAg阳性者：无论HBVDNA是否升高，均建议在DAA治疗前1周启动恩替卡韦或替诺福韦酯治疗，持续至DAA治疗结束后12周，HBVDNA持续阴性且完成抗HBV疗程者可停药。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者：无需提前抗病毒，治疗期间每4周监测ALT、HBVDNA，若出现HBVDNA升高>2log10IU/ml，启动抗HBV治疗。4.HIV/HCV合并感染患者DAA方案选择与单纯HCV感染一致，优先选择泛基因型方案，疗程一致，SVR率与单纯HCV感染相当（95%vs96%）。需重点核查药物相互作用：SOF/VEL与整合酶抑制剂拉替拉韦、多替拉韦无显著相互作用，可安全合用；EFV与GLE/PIB合用会降低GLE血药浓度，禁止合用；PI类抗反转录病毒药物与DAA蛋白酶抑制剂合用时需调整剂量，推荐ART方案调整为多替拉韦联合核苷类反转录酶抑制剂，再启动DAA治疗。CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl患者，建议先启动ART，免疫功能改善后再启动DAA治疗。5.静脉注射吸毒与美沙酮维持治疗人群只要HCVRNA阳性，均应尽早启动治疗，优先选择每日1次的泛基因型短疗程方案，提高治疗依从性。美沙酮与所有DAA均无显著相互作用，无需调整美沙酮剂量，治疗期间维持美沙酮维持治疗，同时加强依从性管理，SVR率可达93%以上，与非吸毒人群无显著差异。6.血友病与其他出血性疾病患者HCV感染是血友病患者肝硬化、肝细胞癌的主要病因，所有HCVRNA阳性患者均应启动DAA治疗，DAA与凝血因子替代治疗无相互作用，方案选择与普通人群一致，SVR率可达95%以上，治疗期间可维持原有替代治疗方案。7.急性丙型肝炎患者急性丙型肝炎慢性转化率可达50%~85%，确诊HCVRNA阳性后即可启动全口服DAA治疗，疗程8周，优先选择GLE/PIB，SVR率可达100%，早治疗可阻断慢性化进程，治愈率远高于慢性感染。8.HCV感染后肝移植患者肝移植后HCV复发患者，无论移植后肝功能状态，均应在移植后4~12周启动DAA治疗，优先选择SOF/VEL治疗12周，无肝硬化患者疗程12周，失代偿期肝硬化联合RBV，SVR率可达95%以上，显著降低移植后移植物失功风险。需监测DAA与免疫抑制剂的相互作用：他克莫司血药浓度会被DAA影响，治疗期间每1~2周监测血药浓度，调整免疫抑制剂剂量。9.育龄期与妊娠哺乳期患者育龄期男性和女性患者，建议完成DAA治疗后3个月再考虑妊娠。目前DAA对妊娠胎儿的安全性数据有限，妊娠患者禁用DAA，若妊娠期间发现HCV感染，可待分娩后启动治疗。哺乳期患者不推荐DAA治疗，若必须治疗，需停止哺乳。10.既往DAA治疗失败患者既往干扰素联合RBV治疗失败患者，可按初治患者选择DAA方案，SVR率与初治患者一致。既往NS5A抑制剂联合DAA治疗失败患者，推荐SOF/VEL/VOX治疗12周，若存在肝硬化，可延长至16周，SVR率可达96%以上；无泛基因型三联方案者，可选择索磷布韦联合RBV治疗24周，SVR率约80%~85%。四、治疗期间监测1.治疗基线：检测HCVRNA高灵敏度定量、肝功能（ALT、AST、TBIL、ALB）、肾功能、血常规、凝血功能、肝脏硬度值，完成病毒学、合并症评估。2.治疗中：治疗第4周、第12周（治疗结束时）检测HCVRNA、肝功能、肾功能、血常规，评估病毒学应答和不良反应，对于肝硬化患者加测凝血功能。8周短疗程方案在治疗第4周和第8周检测HCVRNA，若治疗第4周HCVRNA仍可检测到，建议延长疗程至12周。失代偿期肝硬化患者每2周监测一次肝功能和血常规，评估RBV耐受性和肝功能变化。3.治疗结束后：治疗结束后12周和24周，采用高灵敏度方法检测HCVRNA，获得持续病毒学应答（SVR12：治疗结束12周HCVRNA低于检测下限）即为病毒学治愈，SVR12与长期临床治愈的一致性可达99%以上，SVR24与SVR12预测价值一致，通常检测SVR12即可确认疗效。获得SVR后：无肝硬化患者每年复查一次肝功能、HCVRNA、腹部超声，随访2年无复发即可终止长期随访；肝硬化患者每6个月复查肝功能、甲胎蛋白、腹部超声、肝脏硬度值，筛查肝细胞癌，每年复查胃镜筛查食管胃底静脉曲张，因获得SVR后肝硬化患者肝细胞癌年发生率仍维持在1%~2%，需终身随访。五、不良反应处理全口服DAA方案整体安全性良好，90%以上患者无明显不良反应，常见轻度不良反应处理如下：1.轻度头痛、乏力：多发生于治疗前2周，无需特殊处理，停药后1~2周可自行缓解，症状明显者可给予对乙酰氨基酚对症处理，避免使用大剂量退热药物。2.恶心、食欲下降：轻度胃肠道反应，清淡饮食后可缓解，症状明显者可给予促胃动力药物对症处理。3.利巴韦林相关不良反应：联合RBV治疗的失代偿期肝硬化、GT3型患者，最常见不良反应为溶血性贫血，基线血红蛋白<120g/L患者，起始RBV剂量减半，治疗期间