烟雾病抗血小板治疗的研究进展

烟雾病抗血小板治疗的研究进展【摘要】烟雾病（MMD）是一种以颈内动脉末端及大脑中动脉起始部进行性狭窄、合并颅底代偿性异常血管网形成为病理特征的脑血管疾病，兼具缺血性与出血性脑卒中的双重风险，其临床治疗策略的制定极具挑战性。抗血小板疗法是缺血型MMD药物治疗的基石。然而，这一疗法对于MMD血流动力学的改善作用尚不明确，同时存在潜在的出血转化风险，因而在临床应用中存在一定的争议。抗血小板治疗对于MMD的脑卒中预防具有一定的潜在价值，但亚洲人群的临床数据却呈现出显著的异质性，尤其是对于影像学确诊的无症状MMD患者，抗血小板治疗的风险获益比仍未明确。本综述拟就抗血小板治疗在MMD中的病理生理学基础、临床应用现状、安全性争议及药物选择策略进行综述，以期为临床精准决策及后续前瞻性研究提供理论依据。【关键词】烟雾病；脑卒中；抗血小板治疗；血小板聚集抑制剂烟雾病（Moyamoyadisease，MMD）又称自发性脑底动脉环闭塞症（spontaneousocclusionofthecircleofWillis），是一组特发性的脑血管病，其核心病理改变表现为双侧颈内动脉末端及大脑前、中动脉近端的进行性狭窄或闭塞［1-2］。为维持脑灌注，颅底代偿性生成的异常扩张血管在血管造影下呈现特异性的“烟雾”状形态［3］。这种独特的血管构筑致使MMD的临床表型极为复杂：主干血管狭窄介导的低灌注可诱发缺血性脑卒中，而管壁菲薄、结构脆弱的烟雾状血管则容易导致脑出血［4］。流行病学数据显示，MMD在东亚国家高发，中国的患病率为1.01/10万人［5］。MMD的发病年龄呈现双峰分布，儿童患者（发病高峰5岁左右［6］）多以缺血型为主［7］，成年患者（发病高峰40岁左右［6］）中出血性脑卒中的发生率为5%~40%［8］。尽管流行病学研究显示，MMD患者最初的缺血事件是未来发生出血事件的保护因素［8］，但仍有少数缺血型MMD患者会发生出血转化［9］。脑血运重建术作为MMD治疗的有效手段，其改善血流灌注、预防远期脑卒中的作用已被广泛证实［10］。但在临床实践中，仍有相当比例的MMD患者因存在严重系统性疾病、高龄、术中缺血高风险、既往广泛脑损伤或手术指征不明确而无法接受手术治疗［5，11-12］。在日本，MMD患者接受抗血小板治疗的比例（35%~39%）高于手术治疗的比例（21.9%~28.9%）［13］。在我国，接受手术治疗的MMD患者比例在手术技术成熟的医疗中心可达93.9%~96.4%［14-15］，而在偏远地区的医疗中心手术率仅为23.3%［16］。对于无法进行手术的患者，抗血小板治疗则在预防脑卒中事件中起到更加重要的作用［17-18］。虽然抗血小板治疗作为MMD保守治疗的主要手段，但其临床价值和使用指征亟待明确。因此，本综述拟就抗血小板治疗在MMD中的病理生理学基础、临床应用现状、安全性争议及药物选择策略进行系统梳理，以期为临床精准决策提供参考。一、抗血小板治疗预防MMD患者缺血性脑卒中的机制长期以来，MMD相关的脑缺血事件主要归因于血管狭窄引起的血流动力学紊乱［3，6］。然而，随着病理学与高分辨率神经影像学技术的发展，动脉源性血栓形成在疾病进展中所起的作用被逐渐证实，为MMD的抗血小板治疗提供了坚实的病理生理学依据［19］。Yamashita等［20］针对22例MMD尸检病例的研究发现，16例患者存在头颈部动脉血栓，共检出92处血栓性病变，其中主要由纤维蛋白和血小板构成的白色血栓占全部血栓的80%。基于MMD急性缺血性事件的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）分析显示，83.7%的患者在弥散加权成像中表现出栓塞模式，31.6%的患者经颅多普勒超声探测到微栓子信号［21］。这些栓塞特征不仅与临床缺血症状具有相关性，也是预测未来缺血事件的独立危险因素［22］。基于此，抗血小板治疗可以通过抑制血小板聚集和改善微循环，预防MMD患者缺血事件的发生［23-24］。临床观察亦证实，阿司匹林联合氯吡格雷治疗可以有效减少甚至消除MMD患者动脉中的微栓子信号［23］。二、抗血小板治疗在MMD治疗中的临床疗效与安全性（一）抗血小板治疗在无症状MMD中的应用“无症状”并非意味着“低风险”。一项单中心的经颅多普勒超声统计结果表明，在无症状MMD患者中也发现了微栓子信号的存在［25］。另一项单光子发射CT（single-photonemissionCT，SPECT）研究显示，无症状患者群体中有约40%的患者存在大脑半球中重度血流动力学储备受损或隐匿性梗死［24］。无事件生存分析提示，血流动力学储备受损与后续的缺血性事件发生相关［24］。一项纳入40例MMD患者的队列研究显示，在34例未接受手术治疗的患者中，4例发生了缺血性事件，而6例搭桥手术的患者在随访期内未发生脑血管事件［24］。研究显示，无症状患者群体的年脑卒中发生率为1.4%~3.2%［24，26］，说明对这类患者群体进行系统性的疾病管理至关重要。然而，由于缺乏无症状患者启动抗血小板治疗获益与风险的相关研究，目前国际上并未常规推荐在无症状MMD患者中启动抗血小板治疗［12，17］。当前，临床决策正趋向于基于风险分层的个体化管理。日本AMORE研究的多因素分析结果显示：Suzuki分期4~6期［比值比（oddsratio，OR）为5.2，95%CI：1.1~24.6］和大脑后动脉受累［OR=7.3，95%CI：2.1~25.5］均是无症状MMD患者入组时已存在脑梗死的独立相关因素；而微出血［风险比（hazardratio，HR）为4.89，95%CI：1.13~21.3］和2级脉络膜侧支血管吻合［HR=7.05，95%CI：1.62~30.7］则均是无症状MMD患者远期出血风险的重要预测指标［26］。未来可试行SPECT等影像学检查辅助评估患者的脑灌注情况，指导用药［27］。（二）抗血小板治疗在症状性MMD中的应用在MMD患者缺血性脑卒中事件发生后的急性期，常规参考动脉粥样硬化脑卒中的治疗原则给予抗血小板治疗和其他药物治疗［12］。对于轻型脑卒中患者，在缺血事件发生后的前21d内使用氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy，DAPT）可以预防脑卒中复发，且不增加出血风险［28］。尽管尚缺乏针对MMD群体的证据，但临床多外推此原则，将DAPT作为轻型脑卒中急性期稳定血流动力学的短期过渡手段，随后单药维持以平衡远期安全性。抗血小板治疗用于慢性期预防症状性MMD患者的缺血事件复发，已成为临床首选的保守治疗策略［5，12，29］。在《烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识（2024版）》［5］中，抗血小板药物被列为药物治疗的选择，但是没有详细说明药物使用指征与剂量。2021版日本指南则推荐对缺血型MMD患者使用血小板聚集抑制剂（推荐等级：C），同时提示要警惕长期使用时的出血风险［12］。2023版欧洲专家共识中也推荐长期使用抗血小板治疗来预防MMD缺血性脑卒中的复发（弱推荐）［29］。一项2012年的问卷调查研究显示，药物使用方案存在显著的地域差异：相较于其他地区，亚洲地区医师对采用抗血小板治疗的态度更为审慎，仅有31%的受访医师支持长期使用阿司匹林（100mg/d）［18］。因缺乏统一的循证指南，同时囿于医疗机构偏好及医师个人经验，药物治疗方案缺乏标准化路径。对于缺血型MMD患者，长期行抗血小板治疗对脑卒中预防的效果结论不一。有研究表明，抗血小板治疗能够降低随访期间缺血性脑卒中的发生风险，并有效降低病死率［30-33］。影像学研究同样证实，抗血小板治疗能够改善缺血型MMD患者的脑灌注［34］。此外，在磁共振血管壁成像中，对于存在管壁信号增强的患者，抗血小板治疗可以显著降低脑卒中风险，可能与血小板聚集抑制剂通过缓解血管炎症、抑制血管内皮损伤介导的异常血小板聚集相关［35］。然而，也有研究显示，抗血小板治疗对MMD患者远期缺血事件缺乏预防作用，未能显著改善症状及预后［8，36］。亚组分析进一步显示，无论药物使用剂量或时长如何，抗血小板治疗都未表现出脑卒中预防作用［8］。对于上述结论，Rashad等［37］研究认为MMD引起的缺血主要源于血管狭窄引起的血流动力学障碍，而非单纯的动脉内栓塞。另外，抗血小板治疗无法改善血流动力学障碍，进一步证实了脑血运重建术在改善血运储备方面的优势［38-39］。出血风险是长期抗血小板治疗的主要顾虑。现有的证据表明，单药治疗并不显著增加MMD患者的出血风险［31，36］，甚至可能降低症状性脑出血的发生率［8，36，40］。然而，MMD患者长期联合使用多种抗血小板药物已被证实会增加出血风险［41］。对于合并脑萎缩或代偿血管极度脆弱的高危MMD患者，制定抗血小板治疗方案需格外谨慎［12］。临床上建议使用T2*加权梯度回波（gradientrecalledecho，GRE）或磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）定期监测脑微出血，将其作为评估出血转化风险及调整治疗方案的参考指标［12，42］。儿童MMD患者因血管顺应性及功能储备较好，出血事件极为罕见［40］，这使其治疗策略异于成年人。阿司匹林已被广泛且安全地应用于儿童缺血型MMD的全病程管理［12，41］；对于阿司匹林不耐受患儿，小剂量氯吡格雷［≤1mg/（kg·d），最大剂量75mg/d］亦显示出良好的安全性［43］。一项日本的回顾性研究还发现，阿司匹林［1.6~9.5mg/（kg·d）］在预防儿童缺血型MMD相关的头痛方面亦表现出独特价值［44］。（三）出血型MMD患者重启抗血小板治疗的现状及进展由于出血型MMD的患者比例相对较低，对这类患者启用抗血小板治疗的相关研究结果较为匮乏，对于启用的时机亦少有明确报道。此外，出血型MMD患者用药与再出血风险的关联尚未明确。因此，传统意义上，对出血型MMD患者的抗血小板治疗持极度谨慎态度。日本指南将抗血小板治疗的适应证限定于缺血型MMD，而对出血型患者未作推荐［12］。从生存获益角度上看，有限的数据提示了抗血小板疗法积极的一面：韩国一项研究表明，在既往有出血史的MMD患者中，应用阿司匹林、西洛他唑或氯吡格雷均有助于降低长期病死率［HR=0.77，95%CI：0.70~0.84］［30］；另一项回顾性分析亦支持该观点，随着血肿完全清除且患者症状恢复稳定，治疗重心应从急性期救治转向预防脑卒中复发，在出血后3~6个月适时重启抗血小板治疗可以改善MMD患者的生存预后［31］。需特别警惕的是，对于存在脉络膜侧支血管吻合的患者，抗血小板治疗应被视为相对禁忌或需极度慎重［45］。尽管Yamashita等［46］在最初描述MMD时并没有定义脉络膜侧支血管，但是对破裂血管的病理研究揭示了这些穿支血管的脆弱性，包括管径增大、管壁变薄、中膜纤维化、弹力层不连续性。高分辨率血管壁MRI研究进一步证实，脉络膜侧支血管管腔面积的增大会增加这些血管的破裂风险［47］。（四）抗血小板药物在MMD患者脑血运重建术围手术期和术后的使用对于接受脑血运重建术的MMD患者，在围手术期应用抗血小板药物旨在遏制血运重建过程中可能诱发的血栓性并发症，从而降低围手术期缺血性脑卒中风险［5］。循证医学证据表明，围手术期的抗血小板治疗可在不增加出血风险的前提下，显著提升桥血管的通畅率，并对术后的血管新生及神经功能恢复具有积极作用［48］。即便接受了脑血运重建术，术后MMD患者仍可能存在新发栓子，但对这类患者是否进行长期抗血小板治疗，目前缺乏充分的证据［23，38］。研究显示，MMD患者术后持续口服阿司匹林（100mg/d）虽有助于维持桥血管长期通畅，但其在远期缺血事件的预防作用尚未证实［49］。在安全性方面，围手术期新发脑出血多发生于术后24h内，这一现象更多归因于术中操作及血流动力学变化，而非围手术期药物使用［49］。三、不同种类的血小板聚集抑制剂在MMD中的应用目前，用于治疗MMD的血小板聚集抑制剂主要有3种：阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑。从作用机制上来看，阿司匹林不可逆抑制血小板内的环氧化酶（cyclooxygenase，COX），氯吡格雷不可逆抑制细胞膜上的P2Y12受体，西洛他唑可逆抑制胞内的磷酸二酯酶3（phosphodiesterase3，PDE3）［50］。成年MMD患者使用抗血小板药物进行保守治疗，其治疗剂量通常为阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d、西洛他唑200mg/d［18，43，50］。尽管相较于前两者，西洛他唑的应用历史相对较短，但是由于西洛他唑对MMD具有多靶点的药理作用，近些年成为研究热点。西洛他唑不仅具备抗栓效应，还兼具血管扩张及抑制血管平滑肌细胞增殖的双重作用［51］。这一多靶点特性恰好契合了MMD的核心病理改变——内膜平滑肌细胞过度增生、细胞外基质堆积以及中膜变薄［41］。多项循证医学证据提示，西洛他唑在特定临床结局上可能优于传统药物［30，34，50，52-54］。一项纳入不同年龄分层（＜45岁及≥45岁）及脑卒中亚型（缺血或出血史）的大型回顾性队列研究显示，西洛他唑是在所有亚组中均能降低全因病死率的抗血小板药物；特别是在既往有缺血性脑卒中史的患者中，仅西洛他唑显示出显著的生存获益［HR=0.71，95%CI：0.56~0.91］［30］。此外，正电子发射断层扫描研究进一步揭示，相较于氯吡格雷，西洛他唑在改善脑灌注储备方面的效果更为显著［34］。该研究测量了中央前区、中央区、顶叶区、角回区及颞叶区5个脑区的治疗前后的脑血流量，氯吡格雷组各脑区脑血流量均无显著差异（P均＞0.05），而西洛他唑组所有脑区脑血流量均有明显改善（P均＜0.05）；同时，西洛他唑在保护患者认知功能方面也更有优势［34］。在5项神经心理学测试中，西洛他唑组有2项测试的认知改善分值显著优于氯吡格雷组，其余3项测试结果在2组间无显著差异；多变量分析证实，西洛他唑给药是缺血型MMD患者认知功能改善的独立预测因素［OR=15.19，95%CI：1.19~193.98］［52］。临床安全性评价进一步证实，尽管2组患者年脑卒中复发率无显著差异，但与阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑显著降低了脑出血及其他严重出血事件的发生率［相对危险度（relativerisk，RR）为7.14］，展现出更优的安全性［50］。然而，根据CSPS2大型临床试验的结果，西洛他唑引发的血管扩张性头痛及心悸风险是限制其在部分患者中长期应用的主要不良反应［53］。此外，有研究提示，颈内动脉狭窄的患者在使用血管扩张药物时需要警惕“脑内窃血现象”，即药物或病理因素导致血管扩张时，血流优先流向阻力较低的血管区域，从而使原本依赖侧支代偿的缺血区域灌注进一步减少［54］。然而，现有临床研究未观察到该现象的确切证据，一项前瞻性研究表明，在使用西洛他唑治疗MMD2年后，患者症状侧脑血流量得到了改善；且多变量分析进一步证实，西洛他唑治疗是MMD患者脑灌注改善的独立预测因素［OR=13.66，95%CI：1.34~139.20］［34］。受上述证据推动，临床用药格局正在发生变迁。2021年版日本指南已建议：在阿司匹林禁忌或不耐受时，可以考虑使用西洛他唑治疗MMD［12］。这一趋势在韩国尤为显著：研究数据显示，西洛他唑治疗MMD的处方比例已从2002年的5.5%跃升至2016年的56.0%，成为主流选择［30］；而在日本，尽管阿司匹林仍占据主导地位，但西洛他唑的应用比例已位居第2，且呈上升态势［13，17］。四、总结和展望综上所述，抗血小板治疗在MMD的临床管理中占据着不可或缺的地位，特别是对于无法耐受手术的缺血型MMD患者，抗血小板治疗起到重要的脑卒中预防作用。尽管针对MMD患者采用抗血小板治疗进行了一系列探索，但目前对这一方式的作用机制、应用指征、临床转归等方面仍缺乏足够的了解。高质量随机对照试验的缺乏导致了指导意见模糊，证据级别受限。此外，现有的流行病学研究普遍存在方法学不足、样本量小、选择标准宽泛、患者异质性高等短板，缺乏对药物种类、剂量和应用时长的详细说明，这些因素均导致了研究结果的可信度和针对性不足。开展严谨、高质量的观察性研究是解决这一问题的有效手段之一，通过严格的患者分层与长期随访，可更准确地评估抗血小板治疗的风险获益比。在此基础上，结合现有证据，可考虑以西洛他唑为核心药物开展前瞻性随机对照试验，以期获得更高证据级别的结论。同时，随着精准医疗的发展，通过高分辨率神经影像学技术筛选出“栓塞主导型”的MMD患者进行个体化抗血小板治疗，将是提高治疗效果、降低脑卒中风险的重要手段。参考文献1尤寿江,曹勇军,章春园,等.成人烟雾病的临床特点、分期及代偿机制分析[J/OL].中华脑血管病杂志(电子版),2011,5(2):89-95.2IharaM,YamamotoY,HattoriY,etal.Moyamoyadisease:diagnosisandinterventions[J].LancetNeurol,2022,21(8):747-758.3SuzukiJ,TakakuA.Cerebrovascular"Moyamoya"disease:diseaseshowingabnormalnet-likevesselsinbaseofbrain[J].ArchNeurol,1969,20(3):288-299.4ScottRM,SmithER.MoyamoyadiseaseandMoyamoyasyndrome[J].NEnglJMed,2009,360(12):1226-1237.5中华医学会神经外科学分会.烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识(2024版)[J].中华神经外科杂志,2024,40(3):220-229.6KurodaS,HoukinK.Moyamoyadisease:currentconceptsandfutureperspectives[J].LancetNeurol,2008,7(11):1056-1066.7刘阳,郭高超,赵黎明,等.儿童烟雾病的临床特征、手术治疗及疗效分析[J/OL].中华脑血管病杂志(电子版),2021,15(4):237-241.8PangCH,ChoWS,KangHS,etal.BenefitsandrisksofantiplateletmedicationinhemodynamicallystableadultMoyamoyadisease[J].SciRep,2021,11(1):19367.9LuJ,LiZ,ZhaoY,etal.HemorrhagictransformationinischemicMoyamoyadisease:clinicalcharacteristics,radiologicalfeatures,andoutcomes[J].FrontNeurol,2020,11:517.10YanY,LiY,HuangL,etal.AcomprehensiveMeta-analysisforbypasssurgeryinadultMoyamoya[J].WorldNeurosurg,2019,124:161-170.11BangOY,FujimuraM.MedicalmanagementofadultMoyamoyadisease:areviewandrelevantcaseswithischemicevents[J].JStroke,2025,27(1):1-18.12FujimuraM,TominagaT,KurodaS,etal.2021JapaneseguidelinesforthemanagementofMoyamoyadisease:guidelinesfromtheResearchCommitteeonMoyamoyadiseaseandJapanStrokeSociety[J].NeurolMedChir(Tokyo),2022,62(4):165-170.13LiuH,FukasawaT,AnnoT,etal.Incidence,prevalence,andtreatmentofMoyamoyadiseaseinJapan:apopulation-baseddescriptivestudy[J].JStrokeCerebrovascDis,2024,33(8):107770.14DuanL,BaoXY,YangWZ,etal.MoyamoyadiseaseinChina:itsclinicalfeaturesandoutcomes[J].Stroke,2012,43(1):56-60.15高坤,杨波,李红伟,等.河南地区烟雾病临床特征及治疗分析[J].河南医学研究,2018,27(5):788-792.16李治,吕梁,黄莹,等.回顾性分析云南地区烟雾病流行病学特点[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(94):18-19,21.17OkiK,KatsumataM,IzawaY,etal.TrendsofantiplatelettherapyforthemanagementofMoyamoyadiseaseinJapan:resultsofanationwidesurvey[J].JStrokeCerebrovascDis,2018,27(12):3605-3612.18KraemerM,BerlitP,DiesnerF,etal.Whatistheexpert'soptiononantiplatelettherapyinMoyamoyadisease?Resultsofaworldwidesurvey[J].EurJNeurol,2012,19(1):163-167.19ShulmanJG,SniderS,VaitkeviciusH,etal.DirectvisualizationofarterialemboliinMoyamoyasyndrome[J].FrontNeurol,2017,8:425.20YamashitaM,OkaK,TanakaK.Cervico-cephalicarterialthrombiandthromboemboliinMoyamoyadisease--possiblecorrelationwithprogressiveintimalthickeningintheintracranialmajorarteries[J].Stroke,1984,15(2):264-270.21KimDY,SonJP,YeonJY,etal.InfarctpatternandcollateralstatusinadultMoyamoyadisease[J].Stroke,2017,48(1):111-116.22ChenJ,DuanL,XuWH,etal.MicroembolicsignalspredictcerebralischaemiceventsinpatientswithMoyamoyadisease[J].EurJNeurol,2014,21(5):785-790.23PompschM,VeltkampR,DiehlRR,etal.MicroembolicsignalsandantiplatelettherapyinMoyamoyaangiopathy[J].JNeurol,2022,269(12):6605-6612.24KurodaS,HashimotoN,YoshimotoT,etal.Radiologicalfindings,clinicalcourse,andoutcomeinasymptomaticMoyamoyadisease[J].Stroke,2007,38(5):1430-1435.25ChenJ,HuYH,GaoS,etal.Accidentalmicroembolicsignals:prevalenceandclinicalrelevance[J].NeurovascImaging,2016,2(1):5.26KurodaS,YamamotoS,FunakiT,etal.Five-YearstrokeriskanditspredictorsinasymptomaticMoyamoyadisease:AsymptomaticMoyamoyaRegistry(AMORE)[J].Stroke,2023,54(6):1494-1504.27AckerG,LangeC,SchatkaI,etal.Brainperfusionimagingunderacetazolamidechallengefordetectionofimpairedcerebrovascularreservecapacity:positivefindingswith15O-waterPETinpatientswithnegative99mTc-HMPAOSPECTfindings[J].JNuclMed,2018,59(2):294-298.28WangY,WangY,ZhaoX,etal.Clopidogrelwithaspirininacuteminorstrokeortransientischemicattack[J].NEnglJMed,2013,369(1):11-19.29BersanoA,KhanN,FuentesB,etal.EuropeanStrokeOrganisation(ESO)guidelinesonMoyamoyaangiopathyendorsedbyVascularEuropeanReferenceNetwork(VASCERN)[J].EurStrokeJ,2023,8(1):55-84.30SeoWK,KimJY,ChoiEH,etal.Associationofantiplatelettherapy,includingcilostazol,withimprovedsurvivalinpatientswithMoyamoyadiseaseinanationwidestudy[J].JAmHeartAssoc,2021,10(5):e017701.31uoY,CaoZ,YeH,etal.AntiplatelettherapymayimprovetheprognosisofpatientswithMoyamoyadisease:a12-yearretrospectivestudy[J].JNeurol,2023,270(8):3876-3884.32OnozukaD,HagiharaA,NishimuraK,etal.Prehospitalantiplateletuseandfunctionalstatusonadmissionofpatientswithnon-haemorrhagicMoyamoyadisease:anationwideretrospectivecohortstudy(J-ASPECTstudy)[J].BMJOpen,2016,6(3):e009942.33YeF,LiJ,WangT,etal.EfficacyandsafetyofantiplateletagentsforadultpatientswithischemicMoyamoyadisease[J].FrontNeurol,2020,11:608000.34ChibaT,SettaK,ShimadaY,etal.ComparisonofeffectsbetweenclopidogrelandcilostazoloncerebralperfusioninnonsurgicaladultpatientswithsymptomaticallyischemicMoyamoyadisease:subanalysisofaprospectivecohort[J].JStrokeCerebrovascDis,2018,27(11):3373-3379.35LuM,ZhangH,LiuS,etal.EffectsofantiplatelettherapyonreducingstrokeriskinpatientswithMoyamoyadisease:theroleofpostcontrastMRvesselwallimaging[J].EurRadiol,2025,35(10):5911-5921.36LiuT,QinM,XiongX,etal.BenefitsandrisksofantiplatelettherapyforMoyamoyadisease:asystematicreviewandMeta-analysis[J].FrontNeurol,2023,14:1132339.37RashadS,SaqrKM,FujimuraM,etal.Thehemodynamiccomplexitiesunderlyingtransientischemicattacksinearly-stageMoyamoyadisease:anexploratoryCFDstudy[J].SciRep,2020,10(1):3700.38YamadaS,OkiK,ItohY,etal.Effectsofsurgeryandantiplatelettherapyinten-yearfollow-upfromtheregistrystudyofresearchcommitteeonMoyamoyadiseaseinJapan[J].JStrokeCerebrovascDis,2016,25(2):340-349.39MiyamotoS,YoshimotoT,HashimotoN,etal.Effectsofextracranial-intracranialbypassforpatientswithhemorrhagicMoyamoyadisease[J].Stroke,2014,45(5):1415-1421.40HallerS,VernooijMW,KuijerJPA,etal.Cerebralmicrobleeds:imagingandclinicalsignificance[J].Radiology,2018,287(1):11-28.41ResearchCommitteeonthePathologyandTreatmentofSpontaneousOcclusionoftheCircleofWillis,HealthLabourSciencesResearchGrantforResearchonMeasuresforInfractableDiseases.GuidelinesfordiagnosisandtreatmentofMoyamoyadisease(spontaneousocclusionofthecircleofWillis)[J].NeurolMedChir(Tokyo),2012,52(5):245-266.42BagyinszkyE,YangY,AnSSA.MultisystemicimpactofRNF213Arg4810Lys:acomprehensivereviewofMoyamoyadiseaseandassociatedvasculopathies[J].IntJMolSci,2025,26(16):7864.43SomanT,RafayMF,HuneS,etal.Therisksandsafetyofclopidogrelinpediatricarterialischemicstroke[J].Stroke,2006,37(4):1120-1122.44AiharaY,KashiwaseS,ChibaK,etal.Aspirinuseandplateletaggregationinischemiconset-typepediatricMoyamoyapatientswithintractableheadaches(moya-ache)[J].ChildsNervSyst,2021,37(5):1649-1657.45FunakiT,TakahashiJC,HoukinK,etal.HighrebleedingriskassociatedwithchoroidalcollateralvesselsinhemorrhagicMoyamoyadisease:analysisofanonsurgicalcohortintheJapanadultMoyamoyatrial[J].JN