胰腺癌的早期诊疗研究进展专家讲座

胰腺癌早期诊疗研究进展

贵阳市第二人民医院

杨景林1胰腺癌的早期诊疗研究进展第1页胰腺癌（PC)是一个

恶性程度高

易转移手术切除率低予后极差消化道肿瘤

众所周知:PC是诊治中最辣手一个恶性肿瘤。2胰腺癌的早期诊疗研究进展第2页

因为胰腺位置较深又无特异临床症状,当前缺乏有效诊治伎俩,强调小胰癌,尤其是早期癌诊疗,对提升PC整体治疗水平改进予后十分主要。

3胰腺癌的早期诊疗研究进展第3页一、胰腺癌流行病学

世界范围内PC发病率，呈上升趋势，这一严峻现实引发学术界关注。PC占整个消化道恶性肿瘤8%-10%.

在美国和其它西方国家PC发病率为7-11/10万；

在亚洲和非洲发病率较低，

乌干达1.4/10万，印度0.5—2.4/10万，

泰国2.7/10万，菲律宾4.7/10万 4胰腺癌的早期诊疗研究进展第4页

日本由1960年1.8/10万到1985年上升为5.2/10万。中国城区由1972-1974年3.4/10万上升到1987年-1989年4.1-4.2/10万。

近20年来,我国PC发病率已增加1-5倍。1990年以后,上海发病率为5.1-10.3/10万,较20年前增加4倍多。靠近欧美国家水平。5胰腺癌的早期诊疗研究进展第5页PC死亡率，在美国居癌症第4位，已列为第二大消化肿瘤死因。在我国位居癌症死亡第5—7位。PC5年生存率＜5%，40岁以上者发病80%以上，其中50—59岁为最高，约占37.7%，男性多于女性，其比值为1.28:1。其中上海病死率最高，为7.21/10万，湖南最低为0.47/10万。排名为第二和第三位分别是江苏省和天津市。6胰腺癌的早期诊疗研究进展第6页PC发病原因尚不明确，早期诊疗困难，甚至当前还不能确定PC易患高危人群。以下原因可能相关：1.吸烟者比不吸烟者高1.6—3.1倍，戒烟后年数越长，危险性越低。饮绿茶，多食蔬菜、水果对PC有一定预防作用。7胰腺癌的早期诊疗研究进展第7页2、慢性胰腺炎患者PC危险性仍有争论；但遗传性胰腺炎则明确提醒与PC间存在确切关系，越耒越多证椐表明PC个与遗传相关。3.PC患者中60—81%合并糖尿病，大多数患者在确诊PC1--2年内发觉糖尿病，所以有学者认为糖尿病可能是PC高危原因之一。若年纪大于50岁而且无家族史初发患者可能更含有更高患PC危险性。8胰腺癌的早期诊疗研究进展第8页4、胆囊切除术后、远端胃大部切除术后，术后20年以上人群PC发生率升高1.65--5倍。5.酒精也被视为危险原因，有些人汇报长久喝威士忌者PC高2.75倍。6、咖啡与PC发生有一定关系，有报道每日喝三杯咖啡与不喝者相比，其PC相对危险性大2.7倍。7、芳香胺类物质与PC研究最多，故烟雾中含有30各种。另外油榨食品、烧焦和烤煳食品宜少吃。9胰腺癌的早期诊疗研究进展第9页二、PC早期诊疗标准

早胰癌,小胰癌至今尚无统一诊疗标准。

大多数学者认为早胰癌诊疗标准为肿瘤直径≤2cm,不伴有淋巴结转移,无浆膜及胰周浸润。小胰癌诊疗标准为肿瘤直径≤2cm,不论有没有淋巴转移及胰周浸润。10胰腺癌的早期诊疗研究进展第10页

最近研究资料显示，癌肿直径≤2cm者，其淋巴结及神经周围浸润机率显著降低，肿瘤分期显著提前，综合治愈率显著提升。术后1年及3年生存率为100%和82%，而肿瘤直径＞2cm者为51%及17%。11胰腺癌的早期诊疗研究进展第11页

另有研究显示，302例肿瘤直径≤2cm患者，其I期肿瘤比率为41.7%，术后5年存活率低于50%，而33例肿瘤直径≤1

cm者，其I期肿瘤比率及术后5年存活率均为100%，有些人提议将早期PC标准定为癌肿直径≤1cm。12胰腺癌的早期诊疗研究进展第12页1987年国际抗癌联盟（UICC)在对PCTNM分期进行修订时，尤其强调了直径小于2.0cm肿瘤，将T1深入分为T1a（肿瘤直径小于2.0cm)和T1b。必须强调是因为PC生物学特征，临床上所发觉小胰癌不等于早期癌，因为此时术中已可见淋巴、神经周围浸润或出现淋巴结转移。13胰腺癌的早期诊疗研究进展第13页三、小胰癌临床症状

胰腺因为其解剖位置深在，故PC缺乏特异性症状和体征，小胰癌症状则更不经典。

国内回顾性分析36例经手术及病理证实小胰腺癌资料，结果显示94.4%患者出现不一样临床表现，14胰腺癌的早期诊疗研究进展第14页首发症状为黄疸发生率为55.6%、

腹痛36.1%，

消化不良33.2%，

主要症状为黄疸72.2%、

消化不良50.0%、

体重下降47.2%

腹痛36.1%，

可见首发及主要症状均以黄疸最多。15胰腺癌的早期诊疗研究进展第15页（一）小胰癌主要症状

1.胰头癌依据胰头癌所在部位与主胰管和胆总管关系，可分为3型：

（1）主胰管和胆总管梗阻型，癌肿占据胰头中部，展现黄疸者达89.7%，递次出现食欲不振、体重下降，倦怠、心窝痛及上腹不适等症状，诉及心窝及左右季肋部疼痛者共占66.6%；16胰腺癌的早期诊疗研究进展第16页

（2）仅有胆总管梗阻，除有黄疸外，能够诉及倦怠感、食欲不振、上腹疼痛、体重减轻等症状；

（3）仅有主胰管梗阻，无黄疸，而心窝痛、体重减轻、糖尿病等各占60%，另外腹不适及腰背部疼痛各占20%。

2.胰体尾部癌患者多主诉心窝部疼痛。

17胰腺癌的早期诊疗研究进展第17页

以上各种类型中，出现黄疸病例，食欲不振发生率较高，此乃与胆汁排泄障碍，消化吸收不良相关。主胰管梗阻病例出现上腹部及腰背部疼痛，乃因为合并梗阻性胰腺炎所致。体重减轻在3型中均较多见，发生率分别为51.3%、64.0%和33.3%。18胰腺癌的早期诊疗研究进展第18页（二）小胰癌首发症状

尽早发觉症状并进行系统检验，对小胰癌诊疗非常主要。

1.胰头癌（1）主胰管和胆总管梗阻型首发症状以黄疸最多，占34.2%，上腹部疼痛26.3%,左右季胁部疼痛7.9%。胰头癌以先有黄疸，继而出现上腹痛多见，这对诊疗癌较为主要。另外，食欲不振、倦怠、恶心19胰腺癌的早期诊疗研究进展第19页、体重下降等亦可见于初发病例，采集病史时不容忽略；（2)仅有胆总管梗阻型，早期出现黄疸者最多，占83.3%。这类患者早期多无腹痛，而食欲不振可占16.7%；（3)仅主胰管梗阻型心窝部疼痛最多见，占40.0%，糖尿病占16.7%。20胰腺癌的早期诊疗研究进展第20页2.胰体尾部癌多主诉心窝部疼痛。

如上所述，胰头癌病例黄疸先于上腹痛出现，体尾部癌首发症状多是上腹及心窝部疼痛。21胰腺癌的早期诊疗研究进展第21页

四、血清肿瘤标志物和生化检测

（一)PC标志物：近年来，对PC肿瘤标志物进行了大量基础和临床研究，包含肿瘤相关抗原、激素、酶及免疫球蛋白等，已达20余种之多，但至今尚无一个标志物含有足够敏感性及特22胰腺癌的早期诊疗研究进展第22页异性,尤其是早期癌和小胰癌阳性率更低,加之尚存在一定假阳性,诊疗价值十分有限。但因为这一方法简便、快速,能进行筛选、发觉早期病例,其研究仍在不停深入。23胰腺癌的早期诊疗研究进展第23页1.CA199CA199：是PC相关抗原，从结肠癌细胞株中提取一个糖蛋白

阳性界值为＞37U/ml,

诊疗敏感性超出90%，

准确性可达80%，

诊疗上含有公认价值

但小胰癌病人血清中CA199水平不高，研究发觉＜2.0cm胰癌阳性率仅为60.7%，24胰腺癌的早期诊疗研究进展第24页

有学者提出CA199提醒为恶性病变时需要到达很高水平，对于非梗阻性黄疸患者普通要200U/ml以上，而有黄疸者在300U/ml以上，即便按此标准，CA199在小胰癌中阳性率也仅为33.2%，仍不令人满意。另外在胆道和胰腺良性疾病以及胃肠道肿瘤、肝癌、肝硬化、肝衰患者等也可升高。25胰腺癌的早期诊疗研究进展第25页2.CEAPC时其血清阳性率各家报道不一，普通在50%—60%，但特异性不高，对小胰癌诊疗作用不大，若检测胰液中水平可望提升其检出率。26胰腺癌的早期诊疗研究进展第26页3.CA242CA242是一个粘蛋白类糖抗原，正常人体组织中含量甚微。是从人结直肠癌细胞系COLD—205细胞膜内发觉一个唾液酸化鞘糖脂抗原决定簇。血清CA242升高主要见于PC，其敏感性与CA19—9相同或略低,而特异性较高，而且不受胆汁淤积影响，所以可作为与CA199相匹配有价值PC标志物。27胰腺癌的早期诊疗研究进展第27页4.组织蛋白酶E（CTSE）CTSE系人胃黏膜内4种不一样天门冬氨酸蛋白酶之一。它是一个糖蛋白，分子量为42KD，由两个亚单位组成。CTSE诊疗PC敏感性、特异性、准确性分别为66.7%、92.0%和82.5%，在没有主胰管梗阻病人中其敏感性可达85.7%。胰液内CTSE可能是诊疗PC一个有用标志物。28胰腺癌的早期诊疗研究进展第28页表1血清CA19-9、CA242.CA50、CA125对胰腺癌诊疗价值

29胰腺癌的早期诊疗研究进展第29页(二)生化检测

临床上常规试验室检验能够提醒PC存在。国内报道36例小胰癌，其TBIL、AKP、ALT升高比率分别为75.0%、75.0%及36.4%。在PC发展过程中，因为同时伴发主胰管梗阻而出现阻塞性胰腺炎所以血清淀粉酶及脂肪酶等可呈一过性或阶段性升高，临床上遇此情形，不能仅仅满足于胰腺炎诊疗，尚应警觉有没有胰腺癌存在。

高龄男性患者，既往无糖尿病病史，突然出现糖耐量异常，应警觉PC可能。30胰腺癌的早期诊疗研究进展第30页

近年来一些研究表明，胰腺癌早期，血清中确有一些胰酶活性升高，如弹性蛋白酶I、磷脂酶A2等。有学者在53例PC中观察到血清弹性蛋白酶I改变有以下特点：1、血清中该酶水平与癌肿部位相关，其水平升高者在头、体、尾部癌肿中所占百分比分别为87%、55%及40%；2.可根治切除者水平高于不能根治切除者；31胰腺癌的早期诊疗研究进展第31页3、胰腺癌患者该酶升高连续时间长于胰腺炎患者；4.该酶升高早于CA19-9。

但此酶特异性不高，胰腺炎时可显著升高，存在假阳性。32胰腺癌的早期诊疗研究进展第32页四、基因检测

迄今,PC被认为是在基因水平上表现丰富多彩一个肿瘤,其发展过程有癌基因、抑癌基因、错配修复基因等参加,呈多基因累积性改变。当前仍认为K-ras、p53抑癌基因是胰腺癌最有价值、最为敏感基因标识。33胰腺癌的早期诊疗研究进展第33页1.K-ras基因：癌基因ras基因家庭有K-ras、H-ras和N-ras三个组员，在人类肿瘤癌基因突变中最常见。研究提醒80%∽90%PC都含有K-ras基因第12密码子位点突变。当前对K-ras基因突变较多集中在改进检测方法以期提升其诊疗价值，临床普通采取CT或B超引导下经皮穿刺活检细胞学或组织学标本、血液、十二指肠引流液或粪便等标本进行检测，而经过ERCP获取纯胰液进行K-ras基因突变分析，能提升诊疗PC敏感性和特异性。34胰腺癌的早期诊疗研究进展第34页表2联合检测对胰腺癌诊疗价值

35胰腺癌的早期诊疗研究进展第35页2.p53抑癌基因：大约50%-70%PC患者出现p53抑癌基因突变，但主要发生在重度不经典增生及肿瘤浸润部位，原位癌时极少。胰液搜集技术要求高，所以检测粪便p53突变一项含有潜在应用价值PC高危人群筛选方法。36胰腺癌的早期诊疗研究进展第36页3.DPC4 抑癌基因：DPC4基因是美国学者1996年新判定人18号染色体上一个与PC相关基因，意为“胰腺癌缺失基因（deldtedinpancreaticcancer4）”。约90%胰腺肿瘤出现18号染色体缺失，胃癌和食管癌等未发觉有异常，提醒DPC4基因丢失或灭活在PC发生中含有特异性，可作为一个新PC标志物。37胰腺癌的早期诊疗研究进展第37页4.端粒和端粒酶：人正常体细胞端粒酶活性均为阴性，而90%左右恶性肿瘤细胞端粒酶活性均呈活化状态。胰腺癌标本端粒酶活性，阳性率为95%,研究发觉0.5cm小胰癌胰液相对端粒酶活性显著高于胰腺腺瘤和慢性胰腺炎。38胰腺癌的早期诊疗研究进展第38页内径下获取胰液进行端粒酶活性检测将为小胰癌早期诊疗开辟一条极有发展前景新路径。但当前端粒、端粒酶在PC研究领域应用尚处于初级阶段,作为肿瘤标志物还远未在实际中利用。39胰腺癌的早期诊疗研究进展第39页5.KAIl基因：KAIl基因是影响PC细胞转移能力一个相关基因，可能成为PC转移潜能一个检测指标。40胰腺癌的早期诊疗研究进展第40页五、小胰癌影像学检验（一）超声显像1.B超（US）：是胰腺影像学检验中首选方法。当前对B超检验评价最高是日本学者，结果检出51/9410例PC患者，其中＜1cmPC占8%，B超检验诊疗PC敏感性、特异性、准确性分别到达了98%、95.9%、95.9%，对小胰癌检出率亦可达58.1。B超被视为筛选小胰癌首先方法。41胰腺癌的早期诊疗研究进展第41页B超不但能够显示胰腺内占位性病变，同时能够反应胰胆管改变。若B超与CA19-9组合检验，敏感性为92.9%，特异性为87.5%；而与CA19-9、CEA联合检测，敏感性可高达100%。由此可见B超与肿瘤标识物联合检验，能显著提升小胰癌检出率，能够视为首次特异性诊疗指标。但B超检验与检验者经验有亲密关系。42胰腺癌的早期诊疗研究进展第42页2.内镜超声（EUS）对早期及小胰癌诊疗价值极高，能防止肠道气体影响，能够准确地测定肿瘤大小并定位。早期小胰腺癌EUS声像图主要表现为肿瘤边界较清楚，边缘不规整，中心多表现为均匀性低回声，也有不均匀性高回声者。EUS诊疗PC敏感性、特异性分别为89%、97%，优于腹部B超和普通CT，与ERCP相当。43胰腺癌的早期诊疗研究进展第43页3.胰管内超声（IDUS）：IDUS是经常规内镜活检钳通道将高频微超声探头置入胰管内进行实时超声扫描一个新技术。IDUS对PC有特征性声像图。IDUS与US、CT、ERP、EUS敏感性靠近，分别为100%、80%、80%、93%、100%。可见IDUS对小胰腺癌诊疗有一定价值。44胰腺癌的早期诊疗研究进展第44页(二)内镜检验1.经口胰管镜检验（peroralpancrea-toscop,PPS）：1974年Katagi或Takeoshi首先将PPS应用于临床，90年代以后，伴随技术和设备不停改进，尤其是电子胰管镜出现，使胰管镜成像越来越清楚，可早期发觉细微病变，因为原位癌仅局限于导管上皮，无肿块形成，当前只有PPS能够对其作出诊疗。但胰管镜操作复杂，易损坏，只能在有条件大医院开展。45胰腺癌的早期诊疗研究进展第45页2.内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：ERCP对PC诊疗率为85%～90%。早期或小胰腺癌ERCP主要表现为主胰管扩张、狭窄或胰管内充盈缺损，尤其是主胰管扩张可能是唯一影像学表现。因为90%以上PC起源于胰腺导管，所以ERCP能够在早期发觉PC胰管异常。在PC诊疗上起着越来越主要作用。46胰腺癌的早期诊疗研究进展第46页ERCP诊疗早期PC敏感性达100%。另外在ERCP同时还能够取得胰液及细胞刷检标本，进行细胞学、肿瘤标志物或基因检测，可提升对早期或小胰腺癌诊疗，还可与慢性胰腺炎胰管改变进行判别。因为ERCP是一个侵袭性检验手段,所以主要用于B超或CT高度怀疑PC而又不明确诊疗时，极难对那些无特征性症状或体征患者进行筛查。47胰腺癌的早期诊疗研究进展第47页（三)CT

普通CT扫描普通不引发胰腺轮廓显著坏死，故平扫时小胰癌极易漏诊。对于普通CT，诊疗PC最惯用、最可靠方法是采取薄层动态CT扫描。可发觉和提升早期胰腺癌诊疗率，单独确认率可达80%。PC为少血管肿瘤，正常胰腺组织血供丰富，因而螺旋CT双期增强扫描成为提升小胰癌检出率主要方法。48胰腺癌的早期诊疗研究进展第48页（四)核磁共振显影（MRI)

常规横断面MRI可显示胰腺实质、胰周血管以及上腹部邻近实质器官解剖结构。动态MRI，因为含有很好对比增强和较高覆盖整个脏器时间分辨力，在早期PC诊疗和术前分期方面有优势。49胰腺癌的早期诊疗研究进展第49页

磁共振胰胆管成像术（MRCP)：MRCP胰胆管造影为近年来发展起来非侵袭性、安全、无需应用造影剂新技术，能够清楚地显示胰胆管结构，PC在MRCP上表现为：胰管梗阻，梗阻远端胰管正常但近端扩张，肿瘤位于胰头时可表现为经典双管征。MRCP上显示胰管扩张准确率为87%-100%，胰管狭窄准确率为78%。50胰腺癌的早期诊疗研究进展第50页MRCP可作为传统影像学检验补充,在某种程度上有可能代替诊疗性ERCP。

总而言之,动态MRCP是一个诊疗PC安全、无创、可靠、先进检验方法,含有广泛应用前景。51胰腺癌的早期诊疗研究进展第51页表3对直径≤2cm小胰腺癌诊疗比较52胰腺癌的早期诊疗研究进展第52页六、胰腺细胞学检验1.胰液细胞学检验PC95%以上由胰管上皮而来，这为ERCP下获取纯胰液进行细胞学检验奠定了基础。ERCP下抽取胰液作细胞学检验确诊率可达30%～79%。研究发觉，胰液细胞学检验结果与病变部位及病灶大小相关，53胰腺癌的早期诊疗研究进展第53页病灶直径小于2cm者细胞学检验阳性率高于直径大于6cm者（见表4)。这可能是较大PC阻塞主胰管，阻止脱落细胞从胰流出。ERCP下获取胰液行细胞学检验含有较高诊疗正确率，尤其是对于小胰癌等有意义。PC细胞学检验敏感性为76.5%。特异性为100%。54胰腺癌的早期诊疗研究进展第54页表4胰液细胞学检验结果与肿瘤大小、部位及组织学类型

55胰腺癌的早期诊疗研究进展第55页2、细胞刷检阳性率可达50%-85%。3.细针穿刺细胞学，经超声CT引导下经皮胰腺细针穿刺已经广泛应用PC诊疗，但对胰腺小病灶诊疗价值有限。56胰腺癌的早期诊疗研究进展第56页七、早胰癌、小胰癌诊疗程序

57胰腺癌的早期诊疗研究进展第57页PC早期误诊原因之一,就是忽略早期症