糖尿病合并高甘油三酯综合治疗指南2024

糖尿病合并高甘油三酯综合治疗指南2024一、流行病学与疾病危害糖尿病是当前全球高发的慢性代谢性疾病，2023年国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，全球20~79岁成人糖尿病患病率达10.5%，患病人数约5.37亿，中国成人糖尿病患病人数超1.4亿，居全球首位。我国2型糖尿病患者合并血脂异常比例高达62.5%，其中高甘油三酯血症（HTG，空腹甘油三酯TG≥1.7mmol/L）占比超过45%，约10%~15%的患者表现为重度高甘油三酯血症（TG≥5.6mmol/L）。糖尿病合并高甘油三酯血症的核心危害为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险升高与急性胰腺炎风险升高：1.ASCVD风险：甘油三酯升高是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外，ASCVD的独立危险因素。根据2023年《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》发表的前瞻队列研究数据，校正LDL-C等传统危险因素后，糖尿病患者TG水平每升高1mmol/L，ASCVD发生风险升高12%，全因死亡风险升高9%；轻中度HTG（1.7mmol/L≤TG<5.6mmol/L）可使糖尿病患者ASCVD发病风险升高28%，重度HTG使ASCVD风险升高57%。2.急性胰腺炎风险：糖尿病患者本身存在脂代谢紊乱，胰岛素相对/绝对缺乏会抑制脂蛋白脂酶活性，减慢乳糜微粒清除速率，当TG≥5.6mmol/L时，乳糜微粒栓子阻塞胰腺微血管，游离脂肪酸过度释放损伤胰腺腺泡，可使急性胰腺炎发病风险升高10倍以上，重度高甘油三酯血症诱发的急性胰腺炎占糖尿病合并胰腺炎病因的35%，重症患者死亡率可达15%~20%。3.此外，长期高甘油三酯还会加重糖尿病患者胰岛素抵抗，升高空腹血糖与糖化血红蛋白（HbA1c）水平，形成脂糖代谢紊乱的恶性循环，增加糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等微血管并发症的发生风险。二、诊断与风险分层（一）诊断标准依据《中国成人血脂异常防治指南（2023年修订版）》与《中国2型糖尿病防治指南（2022年版）》，结合空腹甘油三酯水平，糖尿病患者高甘油三酯血症诊断与分级如下：分级空腹甘油三酯水平合适水平TG＜1.7mmol/L边缘升高1.7mmol/L≤TG＜2.3mmol/L升高（轻度高甘油三酯血症）2.3mmol/L≤TG＜5.6mmol/L重度高甘油三酯血症TG≥5.6mmol/L（二）病因分型糖尿病合并高甘油三酯血症分为原发性与继发性两类：1.原发性：多由遗传因素（如家族性混合型高脂血症、家族性高甘油三酯血症）+不良生活方式共同导致，占比约80%，核心机制为胰岛素抵抗导致外周组织脂肪分解增加，肝脏游离脂肪酸输入增多，极低密度脂蛋白（VLDL）合成与分泌增加，同时脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯清除减慢。2.继发性：常见诱因包括：①高糖、高热量、高脂饮食，过量饮酒；②肥胖尤其是中心性肥胖；③药物因素：糖皮质激素、非典型抗精神病药物、利尿剂、β受体阻滞剂、他莫昔芬、蛋白酶抑制剂等；④其他疾病：肾病综合征、甲状腺功能减退症、慢性肾功能不全、自身免疫性疾病等。临床诊断需常规排查继发性病因，针对病因干预可显著提升血脂达标率。（三）风险分层治疗方案制定需基于ASCVD与急性胰腺炎双重风险分层：1.急性胰腺炎风险分层：低危：TG＜5.6mmol/L；高危：TG≥5.6mmol/L。2.ASCVD风险分层（糖尿病合并高甘油三酯血症患者风险分层规则）：极高危：符合以下任意一项：①既往确诊ASCVD（急性心梗、稳定性冠心病、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化疾病等）；②糖尿病合并ASCVD；③糖尿病合并靶器官损害（尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g、eGFR<60ml/min/1.73m²、视网膜病变、神经病变等）；④糖尿病合并≥3项主要ASCVD危险因素（高血压、吸烟、肥胖、LDL-C≥2.6mmol/L、年龄≥55岁（男性）/≥65岁（女性））。极高危患者要求：LDL-C＜1.4mmol/L，非-HDL-C＜2.2mmol/L，TG＜1.7mmol/L。高危：无上述极高危因素的糖尿病患者，年龄≥40岁。高危患者要求：LDL-C＜1.8mmol/L，非-HDL-C＜2.6mmol/L，TG＜1.7mmol/L。中低危：年龄<40岁的1型/2型糖尿病，无靶器官损害，无其他ASCVD危险因素。要求：LDL-C＜2.6mmol/L，非-HDL-C＜3.4mmol/L，TG＜1.7mmol/L。三、综合治疗原则糖尿病合并高甘油三酯血症的治疗需遵循“分层干预、代谢综合管理、多靶点获益”原则：1.对于TG≥5.6mmol/L的患者，优先降低TG水平，首要目标是预防急性胰腺炎，待TG降至安全水平（<5.6mmol/L）后，再以ASCVD防控为核心，管理LDL-C、非-HDL-C等胆固醇类靶点；2.对于轻中度HTG（2.3mmol/L≤TG<5.6mmol/L），首要干预靶点仍为LDL-C，达标后若TG仍未达标，加用降TG药物，进一步降低ASCVD剩余风险；3.对于边缘升高HTG（1.7mmol/L≤TG<2.3mmol/L），优先采取生活方式干预，结合血糖控制改善脂代谢；4.全程强调生活方式干预为基础，血糖控制为核心，药物治疗为补充，实现脂糖协同管理，降低大血管与微血管并发症风险。四、基础治疗：生活方式干预生活方式干预是所有糖尿病合并高甘油三酯血症患者的治疗基础，可降低TG水平20%~50%，具体要求如下：（一）膳食干预1.总能量控制：根据患者身高、体重、活动量计算每日总能量，维持体重指数（BMI）在18.5~23.9kg/m²，超重/肥胖患者3~6个月内减轻体重5%~10%，可使TG水平降低15%~20%。2.宏量营养素配比：碳水化合物占总能量50%~55%，选择升糖指数（GI）<55的全谷物、杂豆类，避免精制糖、含糖饮料，添加糖每日摄入量不超过25g；蛋白质占总能量15%~20%，优先选择鱼虾、去皮禽肉、大豆类优质蛋白；脂肪占总能量20%~30%，其中饱和脂肪占比<10%，反式脂肪占比<1%，减少红肉、动物内脏、油炸食品摄入，每日烹调用油不超过25g，优先选择橄榄油、茶籽油等富含单不饱和脂肪酸的油品。3.碳水与酒精限制：添加果糖可显著升高肝脏VLDL合成，升高TG水平，糖尿病患者需严格限制果葡糖浆、蜂蜜、加工果汁、甜点的摄入；酒精可抑制VLDL清除，显著升高TG水平，重度高甘油三酯血症患者需完全戒酒，轻中度患者男性每日酒精摄入量不超过25g，女性不超过15g，优先建议戒酒。4.增加膳食纤维摄入，每日膳食纤维摄入量≥25~30g，可延缓碳水吸收，改善胰岛素抵抗，降低TG水平。（二）运动干预推荐每周累计150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳、骑车等），每次运动时间≥30分钟，每周至少运动5天，可使TG降低10%~15%；合并肥胖的患者可每周增加2~3次抗阻运动，增加肌肉量，改善基础代谢；避免久坐，每间隔30分钟起身活动2~5分钟；注意：重度高甘油三酯血症（TG≥5.6mmol/L）患者暂不推荐高强度运动，避免诱发急性胰腺炎，待TG降至安全范围后再逐步增加运动强度。（三）行为干预戒烟，包括避免二手烟暴露，吸烟可加重胰岛素抵抗，升高TG水平，增加ASCVD风险；避免熬夜，保证每日7~8小时睡眠时间，长期睡眠不足可升高空腹血糖与甘油三酯水平；减轻精神压力，长期精神应激可激活交感神经，升高脂代谢紊乱风险。五、核心治疗：血糖控制良好的血糖控制可显著改善胰岛素抵抗，降低TG水平，对于胰岛素缺乏的糖尿病患者，补充外源性胰岛素可恢复脂蛋白脂酶活性，加快TG清除，通常血糖达标后可使TG降低10%~30%。（一）降糖目标根据患者年龄、并发症情况个体化制定降糖目标：一般成人患者HbA1c<7.0%，空腹血糖4.4~7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L；年轻无并发症患者可放宽至HbA1c<6.5%；老年合并严重并发症患者可放宽至HbA1c<7.5%~8.0%。（二）优先选择兼具降TG作用的降糖药物1.GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）：多项大型临床研究证实，GLP-1RA除降糖外，可降低TG水平15%~25%，同时显著降低ASCVD发生风险，其中司美格鲁肽周制剂可使TG降低20%~30%，利拉鲁肽可降低TG15%~20%。对于糖尿病合并超重/肥胖、高甘油三酯血症的患者，无论血糖是否达标，若无禁忌症优先推荐使用GLP-1RA。2.SGLT2抑制剂（SGLT2i）：SGLT2i可通过渗透性利尿降低体重，改善胰岛素抵抗，降低TG水平约10%~15%，同时兼具心血管与肾脏保护作用，对于糖尿病合并高甘油三酯血症、ASCVD或慢性肾脏病的患者，推荐优先使用SGLT2i，可与GLP-1RA联合使用。3.双胍类：二甲双胍是2型糖尿病一线基础用药，可改善胰岛素抵抗，降低肝脏VLDL合成，降低TG约10%~15%，无禁忌症患者需全程使用。4.α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖可延缓碳水化合物吸收，降低餐后血糖与餐后TG升高，适合以餐后血糖升高为主、合并TG边缘升高的糖尿病患者，可降低TG约5%~10%。5.不推荐优先升高TG的降糖药物：大剂量噻唑烷二酮类（罗格列酮、吡格列酮）可增加体重，部分患者TG轻度升高，合并重度高甘油三酯血症患者不推荐大剂量使用；磺脲类胰岛素促泌剂本身无升高TG作用，若使用后出现体重增加，可间接升高TG，需注意体重管理。六、药物治疗：降甘油三酯药物经生活方式干预与规范血糖控制后，TG仍未达标者，根据风险分层加用降TG药物。（一）贝特类药物贝特类药物是当前降低TG的首选药物，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），激活脂蛋白脂酶，降低肝脏VLDL合成，加快TG清除，可降低TG水平30%~50%，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。适用人群：①TG≥5.6mmol/L的患者，首选贝特快速降低TG预防急性胰腺炎；②LDL-C达标后，TG≥2.3mmol/L的ASCVD极高危/高危患者，加用贝特降低ASCVD剩余风险。药物选择与剂量：非诺贝特（微粒型）200mg每日1次，或苯扎贝特0.2g每日3次；对于轻中度肾功能不全患者，非诺贝特需调整剂量至140mg每日1次，eGFR<30ml/min/1.73m²患者禁用贝特。安全性：贝特类最常见不良反应为肝功能异常与肌痛，单用贝特转氨酶升高超过3倍正常值上限发生率约1.5%，肌炎发生率约0.1%，严重横纹肌溶解罕见；与他汀联合使用时，需优先选择中等强度他汀，避免大剂量他汀，用药后4~8周复查肝功能与肌酸激酶，若转氨酶超过3倍正常值上限，或肌酸激酶超过5倍正常值上限，需停药并评估。循证证据：2023年ACC公布的STRENGTH研究长期随访数据显示，对于糖尿病合并高甘油三酯血症、LDL-C达标患者，非诺贝特可降低主要心血管不良事件风险11%，降低心血管死亡风险14%，获益明确。（二）高纯度EPA鱼油高纯度二十碳五烯酸乙酯（IPE，纯度≥90%）是近年降TG领域的一线推荐药物，可降低肝脏VLDL合成，减少炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块，可降低TG水平20%~30%，不升高LDL-C。适用人群：①轻中度高甘油三酯血症，LDL-C达标后TG仍≥2.3mmol/L的ASCVD极高危患者，优先推荐IPE，安全性优于贝特，尤其适合不能耐受贝特的患者；②重度高甘油三酯血症可与贝特联合使用，进一步增强降TG效果。剂量：IPE每次2g，每日2次，随餐服用。循证证据：REDUCE-IT研究显示，对于LDL-C达标，TG在1.5~4.9mmol/L的ASCVD或糖尿病合并危险因素患者，IPE可降低主要心血管不良事件风险25%，降低心血管死亡风险20%，其中糖尿病亚组风险降低28%，获益显著。我国2023年血脂指南已将IPE纳入极高危患者降TG推荐。安全性：不良反应轻微，最常见为轻度胃肠道反应（恶心、腹胀），发生率约3%~5%，肝功能异常与肌痛发生率与安慰剂相当，无严重肌肉不良反应，与他汀联合使用安全性远优于贝特。（三）他汀类药物他汀类药物是糖尿病患者血脂管理ASCVD防控的基础用药，主要作用靶点为LDL-C，可轻度降低TG水平约10%~15%，对于TG在1.7~2.3mmol/L之间的患者，使用中等强度他汀可在降低LDL-C同时，使TG达标。用药原则：ASCVD极高危患者，无论基线TG水平如何，均需起始中等强度他汀，维持LDL-C达标；对于合并高LDL-C与高TG的患者，优先他汀控制LDL-C达标，若TG仍不达标再加用降TG药物。中等强度他汀剂量：阿托伐他汀10~20mg，瑞舒伐他汀5~10mg，匹伐他汀2~4mg，辛伐他汀20~40mg。（四）PPARα/γ双重激动剂西格列他钠是我国原创PPARα/γ双重激动剂，兼具改善胰岛素抵抗、降低血糖与降低TG作用，可降低TG水平约20%~25%，适合糖尿病合并胰岛素抵抗、高甘油三酯血症的患者，常规剂量为48mg每日1次，不良反应主要为轻度体重增加与水肿，心力衰竭患者慎用。（五）PCSK9抑制剂PCSK9抑制剂主要作用为降低LDL-C，同时可轻度降低TG约10%~15%，适合ASCVD极高危糖尿病患者，LDL-C达标后TG仍轻度升高，同时需要进一步降低LDL-C的患者，可联合PCSK9抑制剂实现双重靶点达标。（六）药物联合治疗方案1.他汀+贝特：适合糖尿病合并高LDL-C+重度高TG，ASCVD极高危患者，采用中等强度他汀+低剂量贝特，分时段服用（他汀夜间服用，贝特晨起服用），降低不良反应风险，密切监测肝功能与肌酸激酶。2.他汀+高纯度EPA：适合不能耐受贝特、LDL-C达标后TG仍未达标的ASCVD极高危患者，安全性佳，心血管获益明确，为当前优先推荐的联合方案。3.贝特+高纯度EPA：适合重度高甘油三酯血症（TG≥10mmol/L），单一药物治疗TG未达标者，可联合用药快速降低TG，预防急性胰腺炎。七、重度高甘油三酯血症与特殊情况处理（一）重度高甘油三酯血症（TG≥5.6mmol/L）1.立即启动严格生活方式干预，严格禁酒、禁止高脂饮食，完全限制添加糖摄入。2.立即启动降TG药物治疗，首选贝特类药物，若TG≥10mmol/L，可联合贝特+高纯度EPA，快速降低TG；若合并糖尿病酮症等急性代谢紊乱，需立即启动胰岛素治疗控制血糖，血糖控制后可加快TG清除。3.若患者出现腹痛、恶心呕吐等胰腺炎症状，立即检测血淀粉酶、腹部CT，确诊急性胰腺炎后按照急性胰腺炎诊疗规范处理，同时启动胰岛素+肝素静脉输注，快速降低TG：普通胰岛素持续静脉滴注，剂量0.1~0.3U/kg/h，肝素10~20U/kg/h持续泵入，可激活脂蛋白脂酶，促进乳糜微粒降解，每4~6小时监测TG，若24小时TG仍未降至5.6mmol/L以下，可考虑行血浆置换治疗，快速清除乳糜微粒。4.TG降至<5.6mmol/L后，评估ASCVD风险，加用他汀控制LDL-C达标，长期维持TG在<1.7mmol/L。（二）糖尿病合并妊娠糖尿病合并妊娠患者禁用口服降血脂药物，所有高甘油三酯血症均优先采用生活方式干预，严格控制膳食脂肪与碳水摄入；若TG≥5.6mmol/L，可使用低分子肝素皮下注射，降低TG水平