沈阳药科大学药剂学包合技术-培训课件预览

②层状包合物•某些表面活性剂能形成层状的胶团,当药物

进入胶团时就构成了层状包合物。•例如月桂酸钾使乙苯增溶时,乙苯可存在于

表面活性剂亲油基的层间,形成层状包合物。

非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增

溶,其结构也可认为是层状包合物。

③笼状包合物•是客分子进入由

几个主分子构成

的笼状晶格中而

成的包合物。•其空间完全闭合

且包接过程为非

化学结合,包合

物的形成主要取

决于主分子和客

分子的大小

。

④单分子包合物：单分子包合物由单一

的主分子和单一

的客分子形成包合物

。例如环糊精（CD)常用为单一

的主分子

，

它具有管状

的空洞。⑤分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石

、糊精

、硅胶等

。

原子排列成三面体配位体：

形成笼状或筒状

空洞

，

包接客分子而形成高分子包合物。

二

、包合材料（

一)环糊精•环糊精（Cyclodextrin,CD)系淀

粉经酶解环合后得到的由6~12个葡

萄糖分子连接而成的环状低聚糖化

合物。•常见的环糊精是有6（或7、8)个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，

分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。

ß-CD的环状构型•CD的分子构型比较特殊

，

呈上窄下宽中

空的环筒状

，

分子中的伯羟基（6-OH)位于环筒窄边处

，

仲羟基（2-,3-OH)位于宽边处。•环筒外面是亲水性的表面

，

内部则是一

个具有一定尺寸的手性疏水管腔

，

可以

依据空腔大小进行分子识别。•CD对酸较不稳定

，

对碱

、

热和机械作用

都相当稳定

，

与某些有机溶剂共存时

，

能形成复合物而沉淀

。

可利用CD在不同

溶剂中的溶解度不同而进行分离。

环糊精包封药物的立体结构伯羟基仲羟基•β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v)，

其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多

，

其原因是：β-CD是晶体,其晶格能高

，

故水溶性差；β-CD的仲羟基形成分子内氢键

，

使其

与周围水分子形成氢键的可能性下降

，

故水溶性差。•通过对β-CD分子进行化学结构修饰

，

破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构)；

减少仲羟基的数目（如进行取代反应等)，

可以大

大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生

物的水溶性较大)。

各种环糊精的一般性质80183ß-CD在不同温度的水中溶解度6080溶解度

（g/L)温度

(℃)25610040203718（二)环糊精衍生物•由于在β-CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基

，

其分子内（或分子间)的

氢键阻止水分子的水化

，

使β-CD水溶性

较小。•如果将甲基

、

乙基

、羟丙基

、羟乙基等基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-β-CD)，

可以破坏分子内氢键的形成

，

使β-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。

β-环糊精的衍生物•衍生化反应的类型①烷基化：

如β-CD与硫酸二甲酯（或溴

甲烷)在40OC条件下生成甲基化衍生物：

二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；②羟烷基化：

在碱性条件下

，β-CD与

环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的

、

水溶性的2-羟丙基-β-CD。③分支化支链β-CD衍生化：

在异淀粉

酶作用下

，β-CD与麦芽糖作用可生

成6-O-“-麦芽糖基-β-CD。

三

、包合作用的影响因素（

一)药物极性的影响（二)药物与环糊精的比例（三)包合作用竞争性（

一)药物极性的影响在环糊精的空洞内

，

非极性客分子更容易与疏水性

空洞相互作用

，

因此疏水性

药物

、非解离型药物易被包

合。

（二)药物与环糊精的比例•包合物不仅在水和有机溶剂中能形成

，

而且

在固态中也能形成。•包合物以溶液态存在时

，

客分子在主分子的

空穴内；

包合物以晶体存在时

，

客分子不一

定都在空穴内

，

也可以在晶格空隙中。•一般情况下

，

当主

、客分子的摩尔比为1:1时，

会形成较稳定的单分子化合物。

式中：KR为结合速度常数

，KD为解离速度常数。从式中可知：

环糊精CD的浓度越高

，

包合物CD·G的

生成量越大

，

最终客分子G几乎被完全包合（达到饱

和状态)。在制备包合物时

，

其它物质或有机溶剂会与客分子产

生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来)，

影

响包合效果。

（三)、包合作用的竞争性•包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水

溶液中)与客分子药物处于一种动态平衡的状态:D·GKRKDCD

+

G四

、常用的包合技术（方法)•饱和水溶液法•研磨法•超声波法•冷冻干燥法•喷雾干燥法•液-液或气-液法（最常用的方法为前三者)（1)饱和水溶液法•将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油

按一定的比例混合

，

在一定温度和一

定时间条件下搅拌

、振荡

，

经冷藏

、

过滤

、干燥

，

即得环糊精的包合物。•制备条件：

①影响包合率的主要因素

有投料比

、包合温度

、包合时间

、搅

拌方式等；

②客分子为油时

，

一般认

为投料比为β-CD:油=6:1时

，

包合效

果比较理想;③包合时间30分钟以上。

（2)研磨法•环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量

，

在研磨机中充分混匀研磨成糊状

，

经低温干燥

，

溶剂洗涤

，

再干燥

，

即得包合物

。在工业化大生产

中

，

目前采用胶体磨研磨制备

包合物。

（3)超声波法•将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物

，

混合后用

超声波处理

，

将析出沉淀

溶剂洗涤

、干燥

，

即得稳

定的包合物。

（4)冷冻干燥法和喷雾干燥法•对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物

，

可以采用

冷冻干燥的方法制备包合物。•喷雾干燥法适用于遇热较稳定

、难溶性或疏水性药物。

五

、包合物的验证方法（

一)X-射线衍射法（二)红外光谱法（三)核磁共振谱法（四)荧光光谱法（五)圆二色谱法（六)热分析法（七)薄层色谱法（八)紫外分光光度法（一)X-射线衍射法•X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物

的常用技术

，

各晶体物质在相同的角

度处具有不同的晶面间距

，

从而显示

衍射峰。•例如

，

在萘普生（NAP)的包合物鉴中

，

机械混合物显示了萘普生和β峰很少

、强度小且很宽

，

从而表明：该包合物是无定形状态

，

包合物已经形成（如图18-11所示)。

-CD的衍射谱重叠,而包合物的衍射图18-

11NAP及其ß-CD的包合物等的X-射线谱1.NAP2.ß-CD

3.机械混合物

4.包合物（二)红外光谱法•红外光谱法是比较药物包合前后在红外

区吸收的特征

，

根据吸收峰的变化情况

（吸收峰的降低

、位移或消失)，

证明

药物与环糊精产生的包合作用

，

并可确

定包合物的结构。•可以分别做药物

、环糊精

、二者机械混

合物和包合物的红外吸收光谱并进行比

较

。该法主要用于含羰基药物的包合物

检测。

（三)核磁共振谱法•核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳

原子的化学位移大小

，

推断包合物

的形成。•可根据药物的化学结构

，

有选择性

地采用碳谱和氢谱

。一般是：–对含有芳香环的药物

，

可采用1HNMR；–对不含有芳香环的药物可采用13CNMR。

（四)荧光光谱法•是比较药物与包合物的荧光光谱，

从荧光曲线

、

吸收峰的强度和位置

变化来判断是否形成包合物。•例如盐酸氯丙咪嗪与β-CD和DM-β-CD的包合物的荧光光谱如图18-12所示

。盐酸氯丙咪嗪与环糊

精形成包合物后

，

在350nm附近的

荧光强度明显增加。

图18-

12CIP-

ß

-CD体系的荧光光谱1.CIP

2.CIP+ß

-CD

3.CIP+DM-

ß

-CD（四)圆二色谱法•平面偏振光通过光学活性物质时

，

将发生偏振光被

吸收的现象

，

导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振

光的能量（即振幅)不同

，

此现象称为圆二色性

。

由于左

、右旋转圆偏振光的振幅不同

，

合成后的偏

振光为椭圆形的轨迹。•对于圆二色性物质

，

可在不同波长下

，

测定其椭圆

率Q，

并以Q为纵坐标

，

波长为横坐标作图

，

即可得

到具有峰尖和峰谷的曲线（称为cotton效应曲线)。•若某药物具有光学活性

，

可分别作药物与包合物(β—CD为对称性分子

，

无圆二色性)的Cotton效应曲

线（即圆二色谱图)，

从曲线形状即可判断包合形

成与否

。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性

，

而形成包合物后无圆二色性。

（六)热分析法•热分析法中包括差热分析法（differentialthermalanalysis，DTA)和差示扫描量热法（differentialscarnnin