葡萄膜炎分层免疫抗炎治疗指南2023

葡萄膜炎分层免疫抗炎治疗指南2023一、分层治疗总则葡萄膜炎是一组累及葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体的炎症性疾病，我国目前患病率约为153/10万，其中40%患者可出现永久视力损害，是青壮年人群可逆性盲的主要病因之一。葡萄膜炎病因复杂、病情差异大，临床中约50%患者为非感染性炎症，需免疫抗炎干预，分层治疗基于炎症部位、发作类型、严重程度、合并全身疾病四大核心维度制定，核心原则为：精准分层、靶向给药、控制炎症、保护视功能、最小化药物不良反应。分层维度定义1.按解剖部位分层（标准采用国际葡萄膜炎研究组1987年分类）：前葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫状体炎，占我国葡萄膜炎患者的52.4%）、中间葡萄膜炎（累及玻璃体基底部、睫状体平坦部，占10.9%）、后葡萄膜炎（累及脉络膜、视网膜，占18.2%）、全葡萄膜炎（累及全层葡萄膜，占18.5%）。2.按发作类型分层：急性发作（起病<6周，炎症持续<3个月）、慢性发作（炎症持续>3个月，或停药后3个月内复发）、复发性发作（炎症消退后≥3个月再次发作，年复发次数≥1次定义为高频复发）。3.按严重程度分层（2021年葡萄膜炎严重程度分类标准）：轻度：前葡萄膜炎房水闪辉<2+、前房细胞<10/HP，无明显玻璃体混浊，视力≥0.6，无黄斑水肿等影响视力的并发症；中度：前葡萄膜炎房水闪辉2~3+、前房细胞10~50/HP，玻璃体混浊+~++，最佳矫正视力0.2~0.5，出现轻度黄斑水肿（中心视网膜厚度<300μm），无严重视网膜/脉络膜浸润；重度：前葡萄膜炎房水闪辉≥3+、前房细胞≥50/HP，玻璃体混浊≥+++，视力<0.2，出现重度黄斑水肿（中心视网膜厚度≥300μm）、大面积视网膜脉络膜浸润、视网膜血管炎、视盘水肿，威胁视功能。二、不同分层人群治疗方案（一）轻度急性非感染性前葡萄膜炎轻度急性前葡萄膜炎占所有前葡萄膜炎发作的70%以上，多为自发性或HLA-B27相关，局部抗炎即可控制炎症，无需全身用药。1.一线方案：局部糖皮质激素滴眼常用制剂：1%醋酸泼尼松龙滴眼液，其角膜穿透性优于地塞米松磷酸钠，前房药物浓度可达给药浓度的26%~45%，抗炎活性更强。给药方案：发作初始1次/1~2小时，滴眼后压迫泪囊区3分钟减少全身吸收；连续用药3~5天后炎症缓解（房水闪辉转阴、前房细胞<5/HP），逐渐减量至每日3~4次，维持2~3周后停药，总疗程不超过4周，避免长期用药诱发激素性青光眼、白内障。备选方案：对激素有顾虑或初始眼压升高者，可选用0.1%普拉洛芬或0.5%酮咯酸氨丁三醇非甾体类抗炎滴眼液，每日4次，其抗炎效果弱于局部激素，仅用于炎症极轻微或激素不耐受患者。2.睫状肌麻痹：所有出现眼部疼痛、畏光或存在前房渗出的患者均需使用，首选短效复方托吡卡胺滴眼液（5mg托吡卡胺+5mg去氧肾上腺素），每日2~3次，可松弛痉挛的睫状肌、改善局部血液循环、预防虹膜后粘连；炎症极轻无渗出者可隔日1次；对于渗出较多的患者，可短期使用1%阿托品眼膏每日1次，连续不超过3天，避免长期瞳孔散大诱发瞳孔固定性散瞳。3.随访要求：初始每周随访1次，炎症控制后每2~4周随访1次，监测眼压、炎症变化，累计局部激素用药超过2周需常规测眼压，激素性高眼压发生率约为18%，停药后多数可恢复，少数需降眼压药物干预。（二）中度急性非感染性前葡萄膜炎中度急性前葡萄膜炎存在明显前房炎症渗出，部分合并轻度前房积脓或轻度黄斑水肿，需在局部用药基础上增加全身抗炎干预。1.局部治疗：同轻度急性前葡萄膜炎，1%醋酸泼尼松龙滴眼液初始每日6~8次，减量速度慢于轻度炎症，炎症完全缓解后局部激素维持4~6周再停药，睫状肌麻痹持续至渗出完全吸收。2.全身治疗：首选口服糖皮质激素，方案为泼尼松0.3~0.5mg/(kg·d)，晨起顿服，用药10~14天炎症控制后，每1~2周减量5mg，总疗程8~12周，避免快速减量诱发复发；对于合并黄斑水肿（中心视网膜厚度250~300μm）且局部激素控制不佳者，可采用口服激素联合非甾体类抗炎药（如双氯芬酸钠75mg/d），可提高水肿消退率，研究显示该方案可使68%患者黄斑水肿完全消退，优于单用局部激素的42%消退率。3.特殊情况：HLA-B27相关性急性前葡萄膜炎合并强直性脊柱炎，炎症控制后需转诊风湿免疫科进行全身疾病评估，对于年发作≥2次的患者，建议风湿科评估后长期使用改善病情抗风湿药（DMARDs）控制全身病变，减少葡萄膜炎复发。（三）重度前葡萄膜炎、慢性复发性前葡萄膜炎重度前葡萄膜炎多合并大量前房渗出、虹膜后粘连、重度黄斑水肿，慢性复发性前葡萄膜炎年复发≥2次，频繁发作可导致角膜带状变性、并发性白内障、继发性青光眼等并发症，需长期免疫抑制治疗控制复发，保护视功能。1.急性发作期诱导缓解：局部强化抗炎：1%醋酸泼尼松龙滴眼液1次/小时，连续3天，之后改为每日6次，联合短效睫状肌麻痹每日3次，合并虹膜后粘连无法散大瞳孔者，可结膜下注射1mg地塞米松+0.1mg阿托品快速控制炎症。全身激素冲击：对于合并视盘水肿、重度黄斑水肿者，采用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/d静脉滴注，连续3天，之后改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，晨起顿服，2周后逐渐减量，每1~2周减10mg，至10~15mg/d维持量，总疗程6个月以上。2.维持缓解期：激素联合免疫抑制剂，减少复发：一线免疫抑制剂：首选甲氨蝶呤（MTX），每周10~15mg口服，联合叶酸5mg每周（服用MTX24小时后服用），可降低年复发率至0.2~0.5次/年，显著低于未用免疫抑制剂的1.8~2.2次/年；用药前三个月每4周监测血常规、肝肾功能，之后每3个月监测一次，不良反应主要为轻度肝酶升高，发生率约为12%，减量或停药后可恢复，严重肝肾功能损伤、骨髓抑制发生率<1%。替代方案：对MTX不耐受者，可选用吗替麦考酚酯（MMF），每日1.0~1.5g，分两次口服，不良反应发生率约为8%，主要为胃肠道反应，耐受性优于MTX，其降低复发率效果与MTX相当，研究显示1年复发率控制率为76%vs72%，无统计学差异。生物制剂：对于MTX治疗3个月仍无法控制复发，或合并严重全身自身免疫病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎）的患者，推荐使用肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂，首选阿达木单抗，方案为初始80mg皮下注射，1周后40mg每2周一次，炎症控制后可改为40mg每4周一次维持，Meta分析显示阿达木单抗可使79%的难治性前葡萄膜炎达到炎症缓解，年复发率降低82%，目前已被FDA批准用于非感染性葡萄膜炎的治疗。（四）中间葡萄膜炎中间葡萄膜炎多为慢性病程，约60%患者双眼发病，30%~40%患者合并囊样黄斑水肿，是影响视力的主要原因，分层治疗基于炎症活动度和视力损害程度：1.轻度静止期中间葡萄膜炎：仅存在轻度玻璃体混浊，无黄斑水肿、视力损害，无需全身用药，每3~6个月随访观察即可，出现炎症活动再启动治疗。2.中度活动性中间葡萄膜炎：存在明显玻璃体混浊，合并轻度黄斑水肿（中心视网膜厚度<300μm），视力0.3~0.8，启动口服糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，方案为泼尼松0.5mg/(kg·d)，炎症控制后减量至10~15mg/d维持，联合甲氨蝶呤每周12.5~15mg，或吗替麦考酚酯每日1.5g，维持治疗12~24个月，评估病情稳定后可逐渐停药，研究显示该方案可使72%患者黄斑水肿消退，视力提高≥2行。3.重度活动性中间葡萄膜炎：合并严重玻璃体混浊、大量雪堤样改变、重度黄斑水肿或视网膜周边血管炎，视力<0.3，诱导缓解采用甲泼尼龙500~1000mg/d静脉冲击3天，之后改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，联合免疫抑制剂治疗，对于免疫抑制剂治疗3个月无效者，选用TNF-α抑制剂，方案同前，近年来研究显示阿达木单抗治疗难治性中间葡萄膜炎，12个月缓解率可达81%，显著高于传统免疫抑制剂的54%。4.局部治疗：对于合并持续黄斑水肿、全身激素不良反应明显的患者，可采用曲安奈德（40mg/ml）玻璃体腔注射，每次0.1ml（4mg），可维持抗炎效果3~6个月，不良反应主要为眼压升高（发生率约30%）、白内障进展，对于药物控制不佳的眼压升高，需行抗青光眼手术；也可选用缓释地塞米松玻璃体植入剂（Ozurdex，0.7mg），药物缓释时间可达6个月，眼压升高发生率低于曲安奈德（18%vs30%），目前已成为中间葡萄膜炎合并黄斑水肿的一线局部治疗选择，研究显示Ozurdex注射后3个月，68%患者中心视网膜厚度下降超过100μm，视力提高≥2行。（五）后葡萄膜炎与全葡萄膜炎后葡萄膜炎和全葡萄膜炎多累及视网膜脉络膜，约70%为慢性炎症，45%患者合并黄斑水肿，是致盲性最高的葡萄膜炎类型，分层治疗基于病因和炎症严重程度：1.明确病因的感染性后葡萄膜炎：首先针对病因抗感染治疗，禁止全身使用糖皮质激素，如：巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎，采用更昔洛韦5mg/kg静脉滴注每12小时一次，诱导治疗2~3周后改为10mg/kg每周3次维持，或口服缬更昔洛韦900mg每日2次诱导，之后900mg每日一次维持，总疗程至少3个月，免疫功能低下患者需延长至6个月以上；结核性脉络膜炎，在规范抗结核治疗（异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺四联治疗2个月，之后异烟肼+利福平维持7个月，总疗程9个月）基础上，若炎症仍活跃，可加用小剂量口服激素控制炎症。2.非感染性轻度后葡萄膜炎：仅存在局灶性脉络膜浸润，无黄斑水肿、视力损害，可采用小剂量口服泼尼松（0.2~0.3mg/(kg·d)）联合免疫抑制剂治疗，甲氨蝶呤为一线选择，方案同前，维持治疗6~12个月。3.非感染性中度至重度后葡萄膜炎、全葡萄膜炎：诱导缓解阶段：对于急性发作、炎症活跃的患者，首选大剂量激素冲击，甲泼尼龙1000mg/d静脉滴注，连续3~5天，之后改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，晨起顿服，2~4周后逐渐减量，每1~2周减量10mg，至0.5mg/(kg·d)后减慢减量速度，维持量控制在10~15mg/d，避免长期大剂量激素诱发的骨质疏松、糖尿病、高血压等不良反应。维持缓解阶段：传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）联合方案：激素联合甲氨蝶呤是首选一线方案，MTX剂量为每周15~20mg口服，对于病变广泛、炎症活动度高者，可联合吗替麦考酚酯每日1.5~2.0g，或环孢素A每日2~3mg/(kg·d)，分两次口服，环孢素需监测血药浓度，维持谷浓度在100~150ng/ml，不良反应主要为肾毒性、高血压，发生率约为15%，用药期间需监测血压、肌酐，肾功能不全者慎用；对于白塞病伴发的全葡萄膜炎，首选激素联合环孢素A+硫唑嘌呤，研究显示该方案可使65%患者获得长期缓解，优于单用激素的32%。生物制剂靶向治疗：对于csDMARDs治疗3~6个月仍无法控制炎症、频繁复发或不能耐受csDMARDs不良反应的难治性患者，推荐根据病因选择生物制剂：①TNF-α抑制剂：适应症为强直性脊柱炎、炎症性肠病、白塞病、特发性非感染性葡萄膜炎，首选阿达木单抗40mg每2周一次，多项随机对照研究显示，对于活动性非感染性后葡萄膜炎/全葡萄膜炎，阿达木单抗联合小剂量激素的6个月缓解率为75%，显著高于安慰剂联合激素的35%，且可减少激素用量80%以上，降低白内障、青光眼等并发症发生率；英夫利昔单抗为备选，5mg/kg静脉滴注，第0、2、6周之后每8周一次，对急性视神经炎、视网膜炎起效更快，不良反应主要为输液反应，发生率约为10%。②抗IL-6受体抑制剂：托珠单抗，适应症为难治性葡萄膜炎合并黄斑水肿，尤其是TNF-α抑制剂治疗无效的患者，方案为8mg/kg每4周一次静脉滴注，或162mg每2周一次皮下注射，Meta分析显示托珠单抗可使64%TNF-α抑制剂无效的患者获得炎症缓解，黄斑水肿消退率达72%，对于合并自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、青少年特发性关节炎）的葡萄膜炎效果更优。③抗CD20单抗：利妥昔单抗，适应症为ANCA相关性血管炎伴发的葡萄膜炎、复发性多发性软骨炎伴葡萄膜炎、大剂量激素和生物制剂治疗无效的难治性葡萄膜炎，方案为1000mg静脉滴注，第0、2周给药，之后每6个月维持一次，研究显示ANCA相关性葡萄膜炎的缓解率可达83%，多数患者可停用激素。4.手术干预指征：对于合并玻璃体大量混浊积血、牵拉性视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变的患者，在炎症控制稳定后（炎症持续缓解至少3个月）行玻璃体切割术，可清除炎性介质、解除牵拉，提高视力；对于合并并发性白内障的患者，也需在炎症控制后行白内障超声乳化联合人工晶体植入术，术前需全身激素维持在10~15mg/d以下，术后规律抗炎，复发率约为15%，多数可通过局部抗炎控制。三、特殊人群分层治疗（一）儿童葡萄膜炎儿童葡萄膜炎约占所有葡萄膜炎的10%~15%，80%为慢性前葡萄膜炎，多合并青少年特发性关节炎，炎症隐匿，早期无明显症状，确诊时多已合并白内障、青光眼等并发症，治疗原则为严格控制炎症，减少发育过程中的视功能损害：1.轻度静止性炎症：局部低剂量激素滴眼联合睫状肌麻痹，每3个月随访监测并发症。2.中度活动性炎症：口服泼尼松0.5mg/(kg·d)联合甲氨蝶呤每周10~15mg/m²体表面积，不耐受MTX者选用吗替麦考酚酯30~60mg/(kg·d)。3.难治性炎症：阿达木单抗剂量为20mg（体重<30kg）每2周一次，40mg（体重≥30kg）每2周一次，长期安全性良好，儿童难治性葡萄膜炎的缓解率可达80%以上，不影响生长发育。（二）妊娠合并葡萄膜炎妊娠期间激素水平变化可导致约30%葡萄膜炎患者炎症活动改变，治疗需兼顾母体和胎儿安全：1.前葡萄膜炎发作首选局部糖皮质激素，1%醋酸泼尼松龙滴眼液局部用药全身吸收极少，对胎儿无明显影响，可安全使用，避免使用口服激素，必须全身用药者选用泼尼松，胎盘灭活率达89%，对胎儿影响小，剂量控制在<10mg/d。2.妊娠期间禁用甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等细胞毒性免疫抑制剂，有致畸风险，难治性炎症需免疫抑制治疗者，可选用阿达木单抗，妊娠B类药物，目前研究未发现增加先天畸形风险，可在获益大于风险时使用，妊娠晚期建议停药，避免增加新生儿感染风险。（三）难治性复发性葡萄膜炎难治性复发性葡萄膜炎定义为规范使用两种及以上免疫抑制剂仍无法控制炎症，年复发≥2次，治疗推荐更换作用靶点不同的生物制剂，如TNF-α抑制剂无效换用托珠单抗，或利妥昔单抗，研究显示三线生物治疗仍可使45%~55%患者获得长期缓解；对于符合适应症的患者也可选择自体造血干细胞移植，对于严重威胁视力、多种药物治疗无效的顽固性自身免疫性葡萄膜炎，5年缓解率可达60%以上，但移植相关不良反应发生率较高，需严格筛选适应症。四、不良反应监测与管理分层治疗全程需规范监测药物不良反应，降低不良事件发生率：1.糖皮质激素不良反应：长期用药患者常规补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（800