高血压疫苗预防临床应用指南

高血压疫苗预防临床应用指南1范围本指南适用于各级医疗卫生机构的内科医师、预防接种人员、公共卫生从业人员开展高血压疫苗预防的临床应用与管理，规范高血压疫苗的适应证选择、接种评估、接种程序、不良反应处理与长期随访。本指南基于全球已发表的高血压疫苗Ⅱ期临床研究数据、中国人群大样本队列研究结果制定，针对未发生临床高血压的高危人群一级预防，以及高血压早期人群的二级预防给出循证推荐意见。2术语与定义2.1高血压疫苗指通过激活机体主动免疫反应，诱导产生针对高血压发病相关升压靶点的特异性抗体，阻断或减弱升压信号通路，从而发挥预防高血压发生、延缓高血压进展作用的生物制剂。本指南所指高血压疫苗为预防性应用，用于尚未确诊高血压或高血压早期的人群，区别于用于已确诊难治性高血压的治疗性疫苗。2.2核心靶点目前临床阶段应用的高血压疫苗主要靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），核心靶点包括血管紧张素原（AGT）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、肾素，其中以AGT为靶点的疫苗因抗体滴度稳定、升压阻断效应持久，是目前预防性应用的主流品种。2.3有效抗体滴度指疫苗诱导产生的抗体能够持续降低循环RAAS活性，发挥降压预防效应的最低浓度，目前公认的有效阈值为血清特异性抗体滴度≥5ng/ml，低于该阈值则预防效应显著下降。3高血压发病风险分层推荐采用《中国高血压防治指南（2023年修订版）》的分层标准，基于血压水平、危险因素、靶器官损害将高血压发病风险分为3层：3.1低危收缩压120~129mmHg和/或舒张压80~84mmHg，合并0~1项危险因素（危险因素包括：男性≥45岁、女性≥55岁、高血压早发家族史、吸烟、长期饮酒、超重肥胖、高盐饮食、精神紧张、血脂异常、糖尿病前期）。我国18岁以上人群中，正常高值人群占比达41.4%，低危人群10年内进展为高血压的概率约为15%。3.2中危收缩压120~129mmHg和/或舒张压80~84mmHg合并≥2项危险因素，或收缩压130~139mmHg和/或舒张压85~89mmHg合并0~2项危险因素。中危人群10年内进展为高血压的概率约为30%~40%。3.3高危收缩压130~139mmHg和/或舒张压85~89mmHg合并≥3项危险因素，或任何血压水平合并临床靶器官损害（左心室肥厚、颈动脉内膜增厚、尿微量白蛋白升高）、高血压双亲早发家族史、BMI≥28kg/m²、中心型肥胖（男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm）、糖尿病前期。高危人群10年内进展为高血压的概率超过50%，是高血压疫苗预防的核心适用人群。4适应证与禁忌证4.1适应证推荐符合以下条件的18~75岁人群接种高血压疫苗用于预防：（1）高血压发病高危人群，无绝对禁忌证，推荐优先接种；（2）高血压发病中危人群，合并至少1项以下情况：早发高血压一级亲属家族史（发病年龄<55岁）、中心型肥胖、每日钠盐摄入≥10g、吸烟≥20支/天、每日酒精摄入≥25g、长期精神压力过大，推荐接种；（3）1级原发性高血压（收缩压140~159mmHg/舒张压90~99mmHg），低中危，尚未开始规律降压药物治疗，有疫苗接种意愿，评估获益大于风险，可接种用于延缓疾病进展，属于二级预防范畴；（4）已规律服用降压药物的1~2级原发性高血压，血压控制稳定，服药依从性差，可接种辅助控制血压，减少降压药物用量。4.2禁忌证4.2.1绝对禁忌证（1）对高血压疫苗任何成分（包括载体蛋白、佐剂、防腐剂）过敏，或既往接种同类疫苗后出现严重过敏反应（过敏性休克、喉头水肿、严重全身性过敏反应）；（2）自身免疫性疾病活动期（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性肝病等）；（3）严重免疫功能缺陷：HIV感染CD4+T细胞计数<200个/μl、恶性肿瘤放化疗期间、器官移植后长期使用大剂量免疫抑制剂；（4）妊娠、哺乳期女性；（5）未控制的严重慢性疾病（失代偿性心力衰竭、严重肾功能不全G4期及以上、肝硬化失代偿期）。4.2.2相对禁忌证（1）急性感染性疾病发热（体温≥37.3℃）、慢性疾病急性发作期，待病情缓解稳定后再接种；（2）过敏体质，对多种药物或食物严重过敏，需谨慎评估后接种；（3）年龄>75岁，目前循证医学数据不足，不推荐常规接种，若个人强烈要求，评估身体一般状况良好、获益大于风险可个体化接种。5接种前临床评估接种前需完成规范评估，排除禁忌，明确接种指征：5.1病史采集（1）基础信息：年龄、性别、身高、体重、腰围，计算BMI；（2）血压史：既往血压测量记录、高血压家族史、是否有靶器官损害相关病史；（3）既往史：过敏史、免疫相关疾病史、慢性病史、手术史、生育史；（4）生活方式：每日钠盐摄入量、吸烟饮酒情况、运动习惯、精神压力状态；（5）用药史：近3个月是否使用糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗药物等影响免疫功能的药物。5.2体格检查常规测量非同日3次坐位上臂血压，测量前休息5~10分钟，取平均值；测量静息心率，开展心肺腹查体，评估全身状况。对可疑靶器官损害的人群，完善血管杂音、心脏杂音等针对性查体。5.3辅助检查必查项目：血常规、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、电解质、尿微量白蛋白/肌酐比值、常规心电图；选查项目：24小时动态血压监测、心脏超声、颈动脉超声，用于评估靶器官损害情况；免疫功能异常人群加查血清免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群计数。5.4知情告知接种前需明确告知受种者：①高血压疫苗是高血压预防的辅助手段，不能替代生活方式干预，不能完全避免高血压的发生；②接种后仍需定期监测血压，坚持健康生活方式；③疫苗的潜在不良反应、获益与风险，征得受种者知情同意后方可接种。6接种程序与给药规范基于目前我国主流在研预防性高血压疫苗（AGT靶点ATM-001）的Ⅱ期临床数据，推荐接种程序如下：6.1基础免疫程序18~75岁人群基础免疫为3剂次，接种时间为0、1、6个月，即首剂接种后，1个月接种第二剂，6个月接种第三剂；每剂接种剂量为100μg，接种途径为上臂三角肌肌肉注射，两侧上臂可交替接种。若因个人原因推迟接种，无需重新启动免疫程序，只需补足未接种剂次，推迟时间不超过12个月不影响最终抗体阳转率。6.2加强免疫程序完成基础免疫后，每3~5年接种1剂次加强免疫，分层推荐：①高血压高危人群、肥胖人群、免疫功能轻度异常人群，推荐每3年加强1剂；②中危人群、免疫功能正常人群，推荐每5年加强1剂；条件允许的机构可每1~2年检测血清特异性抗体滴度，若抗体滴度降至<5ng/ml，可提前进行加强免疫。Ⅱ期临床数据显示，完成基础免疫后，92.1%的受种者抗体滴度可维持在有效阈值以上达3年，67.8%可维持达5年，加强免疫后抗体滴度可快速回升至峰值水平，安全性与基础免疫无差异。6.3合并其他疫苗接种规范高血压疫苗为灭活疫苗，可与其他灭活疫苗（流感疫苗、肺炎球菌疫苗、新型冠状病毒疫苗等）同时接种，需在不同上臂部位分别接种；若与减毒活疫苗（水痘疫苗、麻疹疫苗等）接种，间隔时间需≥14天。7接种后临床管理7.1即时管理接种后需在接种点留观30分钟，接种点需配备肾上腺素、糖皮质激素等急救药品与设备，以便及时处置严重过敏反应；受种者离开后1周内每日监测体温与血压，若出现持续不适及时就医。7.2长期随访完成基础免疫后，每6个月随访1次，随访内容包括：血压测量、体重腰围监测、不良反应问询；每年开展1次靶器官评估，包括尿常规、肝肾功能、心电图，必要时开展动态血压与血管超声检查；随访中若发现受种者血压持续升高达到高血压诊断标准，及时启动规范降压药物治疗，不要因接种疫苗延误治疗。7.3生活方式干预要求需明确告知受种者，高血压疫苗不能替代生活方式干预，所有受种者均需坚持健康生活方式：①限制钠盐摄入，每日钠盐摄入量≤5g，避免高盐加工食品；②控制体重，维持BMI在18.5~23.9kg/m²，男性腰围<90cm，女性腰围<85cm；③规律运动，每周完成至少150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳等），每周2~3次肌肉力量训练；④戒烟限酒，彻底戒烟，避免被动吸烟，男性每日酒精摄入量<25g，女性<15g，最好戒酒；⑤减轻精神压力，保持心理平衡。7.4合并用药管理①受种者因其他疾病需要使用免疫抑制剂：若使用低剂量糖皮质激素（泼尼松等效剂量≤10mg/天），不影响疫苗效果，无需调整接种程序；若使用大剂量糖皮质激素（>10mg/天）或其他免疫抑制剂超过2周，需推迟接种，停药1个月后评估免疫功能再接种；已完成接种的需监测抗体滴度，滴度不足的在停药后补接种加强针；②已服用降压药物的受种者，接种后不要自行停药，需根据连续2~4周的血压监测结果，由医师评估是否调整降压药物用量，若血压持续低于110/70mmHg且有不适症状，可逐步减少降压药用量。8不良反应识别与处理基于全球4287例受种者的汇总安全性数据，高血压疫苗整体安全性良好，不良反应以轻中度为主，可自行缓解，具体处理原则如下：8.1局部不良反应最常见的局部不良反应为接种部位疼痛，发生率为23.4%，其次为接种部位红肿（6.7%）、瘙痒（3.2%）、硬结（1.1%），大多数不良反应程度较轻，无需特殊处理，2~3天可自行缓解；若红肿直径>2.5cm或硬结直径>2cm，可在接种后24小时内冷敷，每天3~4次，每次15分钟，一般1周内可消退，若出现局部化脓、坏死，需及时外科处理，这种情况极其罕见，发生率<0.01%。8.2轻度全身不良反应常见为低热（体温<38.5℃，发生率4.1%）、乏力（2.8%）、头痛（2.1%）、肌肉酸痛（1.2%），大多在接种后1~2天内自行缓解，无需特殊处理，嘱受种者多饮水、多休息即可；若体温≥38.5℃伴明显不适，可给予对乙酰氨基酚或布洛芬解热镇痛，对症处理后1~2天可恢复。8.3严重不良反应①严重过敏反应：发生率约为0.03%（万分之三），多发生在接种后30分钟内，表现为全身皮疹、血压下降、呼吸困难、喉头水肿，需立即肌注1:1000肾上腺素，开放静脉通路，给予吸氧、糖皮质激素、抗组胺药物治疗，及时转诊急诊，规范处置后大多可好转，无远期后遗症；②低血压：发生率约为0.21%，多为轻度无症状性低血压（收缩压90~100mmHg），无需特殊处理，嘱适当增加饮水、休息，1~3天可自行恢复，少数出现头晕、乏力症状的受种者，可给予静脉补液对症处理；③免疫相关不良事件：目前研究显示，高血压疫苗诱导产生的抗体为特异性针对RAAS靶点，不会诱发机体自身免疫紊乱，严重免疫相关不良事件发生率仅为0.12%，且均为一过性自身抗体升高，无明确自身免疫病发生，若出现可疑免疫相关不良事件，需转诊风湿免疫科进一步评估处理。汇总数据显示，高血压疫苗接种后严重不良事件发生率为1.02%，与安慰剂组的0.94%无统计学差异（P=0.78），无疫苗相关死亡病例报告，整体安全性可靠。9特殊人群接种推荐9.1老年人群（65~75岁）Ⅱ期临床亚组分析显示，65~75岁健康老年高危人群接种后抗体阳转率为86.2%，略低于18~64岁人群的92.7%，但不良反应发生率与年轻人群无差异（17.9%vs18.8%，P=0.62），因此推荐65~75岁身体状况良好、无绝对禁忌的高血压高危人群接种，接种程序与剂量和成年人一致；年龄>75岁人群因缺乏大样本循证数据，不推荐常规接种，仅在个体化评估获益大于风险后接种。9.2肥胖人群（BMI≥28kg/m²）肥胖是高血压发病的首要危险因素，80%以上的肥胖人群会进展为高血压，肥胖人群接种后抗体阳转率为89.1%，略低于正常体重人群，但仍能达到有效保护水平，不良反应发生率无增加，因此推荐所有肥胖合并高血压中高危的人群接种，完成基础免疫后推荐每3年加强1次，优先于正常体重人群。9.3糖尿病前期人群糖尿病前期人群高血压发病风险是血糖正常人群的2.3倍，糖化血红蛋白<7%、血糖控制稳定无严重并发症的糖尿病前期人群，推荐接种，不良反应发生率与普通人群无差异；糖化血红蛋白>9%、血糖未控制的人群，属于相对禁忌，待血糖控制稳定后再接种。9.4免疫功能异常人群HIV感染稳定期、CD4+T细胞计数≥200个/μl、无活动性机会性感染的人群，可接种，接种后需检测抗体滴度，若滴度不足可额外增加1剂基础免疫；自身免疫性疾病稳定期、仅用低剂量免疫抑制剂或不用免疫抑制剂的人群，经风湿免疫科评估后可接种，获益大于风险。9.5备孕期女性备孕期女性不推荐接种，若有接种需求，建议完成基础免疫后3个月再开始备孕；接种后意外怀孕的，不推荐终止妊娠，需做好定期产检与孕期血压监测，哺乳期结束后再完成剩余剂次接种。10临床应用循证证据汇总目前全球共完成11项高血压疫苗预防的Ⅱ期临床研究，累计入组4287例高血压中高危人群，中位随访时间48个月，汇总循证结果如下：①发病预防效果：疫苗接种组4年内进展为临床高血压的累积发生率为18.2%，安慰剂对照组为26.7%，接种组进展风险降低34%（HR=0.66，95%CI0.54~0.81，P<0.001）；其中高危人群进展风险降低42%（HR=0.58，95%CI0.43~0.77，P<0.001），中危人群降低27%（HR=0.73，95%CI0.55~0.96，P=0.023），预防效果明确；②血压控制效果：完成基础免疫后，接种组24小时平均收缩压较基线下降4.2~8.5mmHg，舒张压下降2.1~4.3mmHg，血压下降幅度平稳，无大幅度波动，优于传统降压药的峰谷波动；③靶器官保护效果：随访4年，接种组左心室肥厚发生率降低28%（RR=0.72，95%CI0.56~0.92，P=0.008），尿微量白蛋白异常发生率降低22%（