新型降糖药基层防治应用指南

新型降糖药基层防治应用指南当前我国18岁以上成人2型糖尿病患病率达11.9%，90%以上的糖尿病患者在基层医疗卫生机构就诊，基层是糖尿病防治的核心阵地。新型降糖药物（二肽基肽酶4抑制剂DPP-4i、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂SGLT2i、胰高糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA）因明确的降糖疗效、良好的安全性及经循证医学证实的心肾获益，已成为国内外糖尿病指南推荐的核心用药。为规范基层医务人员对新型降糖药物的临床应用，结合我国基层诊疗实际，制定本应用指南如下：1新型降糖药物分类与基础药理学特点1.1二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）DPP-4i通过抑制二肽基肽酶4，减少内源性GLP-1的降解，升高循环活性GLP-1浓度，以葡萄糖浓度依赖方式调节胰岛素和胰高糖素分泌，实现平稳降糖。目前国内上市的DPP-4i包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀，全部纳入国家医保集采，日均治疗费用不足1元，基层可及性极高。药理学特点：单独使用可降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.4%~0.9%，联合二甲双胍可额外降低HbA1c0.5%~0.8%，不增加低血糖发生风险，对体重无明显影响，整体安全性良好。其中利格列汀特殊药代动力学特点为约90%经胆道肠道排泄，仅不到5%经肾脏排泄，因此无论估算肾小球滤过率（eGFR）处于任何水平，均无需调整给药剂量，是目前唯一无需肝肾功能调整剂量的DPP-4i，尤其适合老年糖尿病合并肝肾功能不全患者。需注意：现有研究显示沙格列汀可能增加心衰住院风险，合并慢性心衰的患者不推荐首选沙格列汀。1.2钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）SGLT2i通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少滤过葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，从而降低血糖。除降糖外，还可产生渗透性利尿、降低体重、降低血压、改善血管内皮功能、减轻心脏容量负荷、降低肾小球内压等额外作用，是目前唯一一类对心、肾都有明确硬终点获益的降糖药物。目前国内上市的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、艾托格列净、卡格列净，全部纳入国家集采，月均治疗费用不足40元，医保报销后个人负担极低。药理学特点：单独使用可降低HbA1c0.6%~1.0%，降低体重1.5~3.5kg，降低收缩压3~5mmHg，单独使用不增加低血糖风险。大量循证医学证实其明确心肾获益：EMPA-REGOUTCOME研究（恩格列净）显示，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者中，恩格列净可降低主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险14%，降低心血管死亡风险38%，降低心衰住院风险35%，降低终末期肾病发生风险38%；DECLARE-TIMI58研究（达格列净）显示，达格列净可降低MACE风险14%，降低心衰住院风险17%，对合并慢性肾脏病（CKD）的患者，可降低终末期肾病及肾性死亡风险44%；DAPA-HF、DELIVER研究证实，达格列净对无论是否合并糖尿病的所有类型心衰（射血分数降低、射血分数保留），均可降低主要终点风险20%以上，目前已成为心衰的一线基础用药。1.3胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）GLP-1RA通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑制中枢食欲，因此兼具降糖和减重作用，单独使用不增加低血糖风险。按照给药间隔可分为每日制剂和长效周制剂，目前国内已有口服GLP-1RA上市，用药依从性进一步提升。GLP-1RA中的利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽注射液、口服司美格鲁肽均已纳入2023年国家医保，价格较上市初期下降超过60%，基层可及性大幅提高。药理学特点：整体可降低HbA1c0.8%~1.8%，减重幅度2~8kg，周制剂及高剂量GLP-1RA的降糖减重效果更优：司美格鲁肽周制剂治疗30周可降低HbA1c达1.8%，平均减轻体重5.6kg，合并肥胖患者减重幅度可达8kg以上。GLP-1RA同样具有明确心肾获益：LEADER研究（利拉鲁肽）显示，利拉鲁肽降低合并ASCVD的2型糖尿病患者MACE风险13%，降低心血管死亡风险22%；SUSTAIN-6研究（司美格鲁肽周制剂）显示，司美格鲁肽降低MACE风险26%，降低白蛋白尿进展风险36%；AWARD-7研究证实度拉糖肽可延缓慢性肾脏病进展，降低复合肾终点风险15%。GLP-1RA的绝对禁忌症为：甲状腺髓样癌病史或家族史、多发性内分泌腺瘤病2型，对药物成分过敏。2不同人群新型降糖药基层个体化应用方案2.1初诊2型糖尿病《中国2型糖尿病防治指南（2023年版）》明确推荐：对于初诊2型糖尿病合并ASCVD、ASCVD高危因素、慢性心衰、慢性肾脏病的患者，无论基线HbA1c是否达标、是否已经使用二甲双胍，均应优先启用具有心肾获益证据的SGLT2i或GLP-1RA。我国流行病学数据显示，约61.5%的初诊2型糖尿病患者合并超重/肥胖，34.8%合并心脑血管疾病，26.7%合并慢性肾脏病，因此超过半数的初诊患者符合优先使用新型降糖药的指征。具体方案：①初诊HbA1c<7.5%，无明确心肾并发症，年龄≥65岁或低血糖风险高者，可选择DPP-4i（优先利格列汀）单药治疗；②初诊合并ASCVD、心衰、CKD，无论HbA1c水平，优先选择SGLT2i，不能耐受SGLT2i者选择GLP-1RA；③初诊BMI≥28kg/m²，无合并心衰，优先选择GLP-1RA周制剂，兼顾降糖和减重；④初诊HbA1c≥9.0%，推荐起始二甲双胍联合SGLT2i或GLP-1RA，相较于传统胰岛素起始治疗，该方案低血糖风险更低，患者依从性更高，且可长期获得心肾获益。2.2二甲双胍单药控制不达标后的联合治疗对于二甲双胍单药治疗3个月HbA1c仍未达标者，根据并发症分层选择：①无合并心肾并发症、低血糖风险高者，联合DPP-4i，每日一次给药，安全性好，价格低廉；②合并ASCVD、心衰、CKD者，直接联合SGLT2i或GLP-1RA，无需等待其他药物失效；③HbA1c超过目标值1.5%以上、合并肥胖的患者，可直接起始SGLT2i联合GLP-1RA，两种药物机制互补，降糖、减重、心肾获益叠加，相较于联合磺脲类或胰岛素，可显著减少低血糖和体重增加的风险，适合基层长期管理。2.3合并ASCVD或ASCVD高危的2型糖尿病糖尿病患者发生ASCVD的风险是非糖尿病患者的2~4倍，我国糖尿病患者全因死亡中，心血管疾病占比达51.8%，ASCVD防治是糖尿病管理的核心目标。优先推荐SGLT2i或GLP-1RA，无论基线HbA1c，无禁忌症均需启用。具体方案：合并ASCVD同时合并心衰或CKD者，优先选择SGLT2i；合并ASCVD、BMI≥28kg/m²、无明确心衰者，优先选择GLP-1RA；若基线血糖较高，可联合两类药物，进一步降低心脑血管事件风险。2.4合并慢性心衰的2型糖尿病约30%的2型糖尿病患者合并慢性心衰，糖尿病合并心衰患者的年死亡率可达10%以上。目前国内外指南一致推荐：无论射血分数降低还是保留的心衰，无论糖尿病血糖水平，只要eGFR符合指征，无禁忌症，均首选SGLT2i。数据显示，SGLT2i可降低心衰患者心血管死亡或心衰再住院风险26%，显著改善患者预后，降低死亡率。对于不能耐受SGLT2i的心衰患者，可选择利格列汀或GLP-1RA，避免使用沙格列汀、噻唑烷二酮类药物。2.5合并慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病糖尿病肾病是我国CKD的首位病因，占所有CKD的27.2%，是终末期肾病的首要原因。指南推荐：所有合并CKD的2型糖尿病，无论分期，只要无禁忌症，均优先推荐SGLT2i，可降低终末期肾病风险32%，降低心血管死亡或心衰住院风险31%。既往基层认为eGFR<60ml/min/1.73m²不能使用SGLT2i，最新指南更新为：eGFR≥15ml/min/1.73m²即可使用SGLT2i，治疗期间监测肾功能即可，起始治疗后肌酐轻度升高（升高幅度<基线30%）是药物降低肾小球内压的正常反应，无需停药；若肌酐升高超过基线30%且持续下降，可暂停用药评估病因。对于不能耐受SGLT2i的患者，选择GLP-1RA，可降低白蛋白尿，延缓CKD进展；对于eGFR<15ml/min/1.73m²的患者，优先选择利格列汀，无需调整剂量，安全性良好。2.6老年（≥65岁）2型糖尿病我国65岁以上老年糖尿病患病率达30.2%，基层老年糖尿病占比超过40%，老年糖尿病核心原则为安全优先，避免低血糖，兼顾心肾保护。具体方案：①合并心肾疾病、超重肥胖，eGFR≥15ml/min/1.73m²，无禁忌症者推荐使用SGLT2i，起始治疗后监测血压和容量状态，合用利尿剂者适当减少利尿剂剂量，避免脱水；②合并轻中度肝肾功能不全、反复低血糖发作者，优先选择利格列汀，无需调整剂量，低血糖风险极低；③肥胖、能耐受胃肠道反应者，可使用GLP-1RA，从小剂量起始逐步加量，不增加低血糖风险，还可控制体重。禁忌情况：BMI<18.5kg/m²的消瘦老年、反复生殖道尿路感染、终末期肾病未透析者，不推荐使用SGLT2i。2.7合并超重/肥胖的2型糖尿病我国2型糖尿病患者中，超重肥胖占比超过60%，肥胖是糖尿病进展和心肾并发症的核心危险因素。对于BMI≥24kg/m²的糖尿病患者，优先推荐SGLT2i或GLP-1RA，其中BMI≥28kg/m²优先选择GLP-1RA周制剂，减重效果更显著，同时兼顾心肾获益。GLP-1RA已获批肥胖适应症，对于BMI≥27.5kg/m²合并至少一种肥胖相关并发症（高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停）的患者，可规范使用GLP-1RA长期控制体重。2.8基层中小手术围手术期应用基层开展中小手术占比逐年升高，新型降糖药的围手术期管理方案：①DPP-4i、GLP-1RA：中小手术术前可继续使用，手术当日也可维持原剂量，术后恢复进食后无需调整；②SGLT2i：中小手术术前需停用3天，术后恢复正常进食后再恢复使用，降低围手术期酮症酸中毒风险；③大手术或禁食时间超过24小时的手术，转上级医院管理，基层做好术前血糖评估。3常见不良反应识别与基层处理3.1SGLT2i相关不良反应（1）生殖道真菌感染：发生率4%~8%，女性多于男性，危险因素为血糖控制不佳、免疫力低下、既往真菌感染史。处理：指导患者多饮水，保持外阴清洁，发病后局部使用抗真菌药物（如克霉唑栓），严重者口服氟康唑，多数治愈后可继续用药，反复发作者停药更换其他降糖药物。（2）正常血糖性酮症酸中毒：发生率0.1%~0.5%，特点为血糖升高不明显，多数患者血糖<14mmol/L，极易漏诊，诱因包括手术、长时间禁食、感染、过量饮酒、胰岛素突然减量、剧烈运动，临床表现为恶心、呕吐、腹痛、乏力、呼吸急促。处理：基层怀疑该病时立即停用SGLT2i，完善血糖、血酮体、血气分析，血酮体≥3mmol/L或pH<7.3即可诊断，立即开放静脉补液，小剂量胰岛素静滴，转诊上级医院治疗。预防：手术前3天常规停用SGLT2i，长时间禁食或大量运动后监测酮体，避免过量饮酒。（3）容量不足与低血压：因渗透性利尿作用，老年、合用利尿剂、ACEI/ARB类药物的患者易发生，表现为头晕、乏力、体位性低血压。处理：起始治疗后监测血压，容量不足者适当补液，调整利尿剂剂量，多数可耐受，严重持续低血压者停药。（4）截肢风险：仅卡格列净在合并严重外周动脉疾病的患者中观察到截肢风险轻度升高，因此合并严重下肢缺血、糖尿病足溃疡的患者避免使用卡格列净，达格列净、恩格列净未发现增加截肢风险，无需停药。3.2GLP-1RA相关不良反应（1）胃肠道反应：最常见，发生率20%~40%，主要为恶心、呕吐、腹泻，多发生在治疗前4周，随治疗时间延长逐渐缓解。处理：从小剂量起始逐步加量（如利拉鲁肽起始0.6mg/d，1周后加至1.2mg/d，最大1.8mg/d；度拉糖肽起始1.5mg/周，4周后加至4.5mg/周），指导患者清淡饮食、少量多餐，严重恶心者可短期使用胃复安对症处理，多数患者1~2个月可耐受，不能耐受者停药换药。（2）急性胰腺炎：发生率极低，约0.1~0.3/1000患者年，与其他降糖药相比无显著升高，若用药过程中出现持续剧烈腹痛，向腰背部放射，需立即停药，完善淀粉酶、脂肪酶检查，转诊上级医院，有急性胰腺炎病史者慎用GLP-1RA。（3）低血糖：单独使用GLP-1RA不增加低血糖风险，联合磺脲类或胰岛素时风险升高，联用时需适当减少磺脲或胰岛素的剂量，监测血糖，发生低血糖后及时补充葡萄糖，调整用药剂量。3.3DPP-4i相关不良反应整体安全性良好，不良反应发生率极低，少数患者可出现轻度头痛、上呼吸道感染症状，无需特殊处理，可自行缓解，仅沙格列汀明确增加心衰住院风险，合并心衰患者避免使用。4基层随访管理与转诊指征4.1治疗前评估起始新型降糖药前，基层需完成基础评估：空腹血糖、餐后2小时血糖、HbA1c、肝肾功能、尿白蛋白/肌酐比值、心电图、BMI、血压，明确是否存在心肾并发症，排除禁忌症后选择合适药物。4.2治疗后随访起始治疗后每1~3个月随访1次，监测HbA1c、血糖、体重、血压，评估不良反应和治疗依从性；使用SGLT2i的患者每3~6个月监测1次肾功能和尿常规；血糖达标后每3~6个月随访1次，每年完成1次糖尿病并发症全面评估。4.3转诊指征出现以下情况