中国不宁腿综合征诊断与治疗指南（2021版）

中国不宁腿综合征诊断与治疗指南（2021版）1定义与流行病学1.1定义不宁腿综合征（restlesslegssyndrome,RLS），又称不安腿综合征，是一种主要累及下肢的神经系统感觉运动障碍性疾病，以静息状态下下肢难以忍受的异常感觉、强迫性活动下肢欲望为核心表现，活动后症状可暂时缓解，夜间休息时症状加重，常伴随睡眠障碍及日间功能损害。根据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3），RLS被归类为睡眠相关运动障碍疾病，是临床常见的睡眠障碍类型之一。1.2流行病学2014年我国12省市18岁以上人群分层抽样调查显示，国内成人RLS患病率为1.17%，其中女性患病率为1.64%，男性为0.71%，女性患病率约为男性的1.8倍；患病率随年龄增长显著升高，45岁以下人群患病率为0.65%，60岁以上人群患病率升至7.2%，75岁以上人群患病率可达10%~15%。特殊人群患病率显著高于普通人群：妊娠晚期女性RLS患病率为11%~35%，终末期肾病维持性透析患者为15%~40%，帕金森病患者为12%~35%，2型糖尿病患者为3%~13%。目前我国公众对RLS的认知率不足10%，临床误诊率高达70%以上，多数患者未能得到及时规范的诊断与治疗。2病因与发病机制2.1病因分类2.1.1原发性RLS病因不明，多于45岁前起病，40%~60%的早发性RLS存在阳性家族史，呈常染色体显性遗传模式。目前全基因组关联研究已经识别出BTBD9、MEIS1、MAP2K5、LBXCOR1等10余个RLS易感位点，其中MEIS1位点变异对RLS发病风险的贡献最大，可使发病风险升高2~3倍。2.1.2继发性RLS存在明确的诱发因素或基础疾病，常见病因包括：（1）铁缺乏：是继发性RLS最常见的病因，约20%~30%的症状性RLS与铁缺乏相关，即使无缺铁性贫血，血清铁蛋白降低也可诱发RLS；（2）慢性系统性疾病：终末期肾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、风湿免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、周围神经病、脊髓病变、帕金森病等；（3）特殊生理状态：妊娠、高龄；（4）药物因素：可诱发或加重RLS的药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、多巴胺受体拮抗剂（抗精神病药、止吐药）、第一代抗组胺药、钙通道阻滞剂、部分苯二氮䓬类镇静药等。2.2发病机制目前公认RLS的核心病理机制与以下学说相关：（1）中枢多巴胺能系统异常：RLS症状与间脑A11区多巴胺能神经元功能异常直接相关，该区域投射至脊髓背角的多巴胺能通路负责调节下肢感觉传入，多巴胺合成或信号传导异常可导致下肢异常感觉产生与运动欲望，这也是多巴胺能药物治疗RLS有效的核心理论基础；（2）中枢铁缺乏学说：铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅酶，也是多巴胺能神经元发育和维持功能的必需物质，中枢脑脊液铁浓度降低与RLS症状严重程度呈正相关，即使外周血清铁蛋白仅轻度降低，也可导致中枢铁不足，进而影响多巴胺能系统功能；（3）遗传易感性学说：已识别的易感位点均可影响神经系统发育及多巴胺能、铁代谢相关通路功能，遗传变异可解释约50%的RLS发病风险；（4）脊髓神经环路异常：脊髓背角感觉传入通路异常激活，可导致下肢异常感觉信号持续传入，进而诱发不自主活动下肢的欲望。3临床表现3.1核心临床表现诊断RLS必须满足以下4项核心特征：（1）存在强烈的活动下肢的欲望，通常伴随下肢深部难以忍受的异常感觉，如蚁走感、烧灼感、刺痛感、酸胀感、瘙痒感等，约10%~15%的严重患者可累及上肢，症状多对称出现；（2）症状在静息、卧床、静坐等不活动状态下出现或加重；（3）活动下肢后症状可获得部分或完全缓解，缓解时间可持续数分钟至数小时；（4）症状在傍晚或夜间加重，入睡后症状多可缓解，严重患者可在夜间睡眠中被症状唤醒，导致睡眠中断。3.2伴随症状（1）睡眠障碍：约90%以上的RLS患者存在不同程度的睡眠障碍，主要表现为入睡潜伏期延长、入睡困难、睡眠维持中断、总睡眠时间缩短，约30%的患者每日睡眠时间不足6小时；（2）日间功能损害：长期睡眠障碍可导致日间疲劳乏力、困倦嗜睡、注意力不集中、记忆力下降、工作效率降低，约40%的患者存在日间工作能力下降；（3）精神情绪异常：RLS患者焦虑障碍患病率为30%~40%，抑郁障碍患病率为20%~30%，显著高于普通人群，严重症状可导致患者自杀意念风险升高约2倍；（4）全身系统损害：长期夜间交感神经兴奋可导致血压节律紊乱、血压升高，大样本队列研究显示，RLS患者高血压患病风险升高45%，冠心病风险升高36%，全因死亡风险升高21%，严重影响长期预后。3.3临床分型（1）按起病年龄分型：①早发性RLS：起病年龄≤45岁，多为原发性，常有阳性家族史，疾病进展缓慢，症状波动小，可数年保持稳定；②晚发性RLS：起病年龄>45岁，多为继发性，疾病进展快，症状进行性加重，对药物治疗反应较差；（2）按症状严重程度分型（结合国际不宁腿综合征研究组（IRLSSG）评分）：①轻度：IRLSSG评分0~10分，症状偶尔发作，对睡眠及生活质量无明显影响；②中度：IRLSSG评分11~20分，症状每周发作2~4次，影响睡眠，轻度影响日间功能；③重度：IRLSSG评分21~30分，症状每周发作≥5次，严重影响睡眠及日间功能，显著降低生活质量；④极重度：IRLSSG评分31~40分，症状每日发作，严重影响生活，甚至无法正常工作生活。4辅助检查4.1多导睡眠图（PSG）是RLS辅助诊断的重要客观检查，约80%~90%的RLS患者可检测到睡眠期周期性肢体运动（periodiclimbmovementsofsleep,PLMS），表现为睡眠中刻板、反复发作的下肢屈曲运动，PLM指数（每小时睡眠中PLM发作次数）≥5次/小时支持RLS诊断，PLM指数越高通常提示症状越重。PSG还可评估RLS患者的睡眠结构、睡眠剥夺程度，排除其他睡眠障碍。对于临床诊断不明确、需要与其他睡眠运动障碍鉴别的患者，推荐常规行PSG检查。4.2实验室检查所有疑诊RLS的患者均需完善以下检查：（1）血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度：明确是否存在RLS相关铁缺乏，本指南推荐血清铁蛋白<75μg/L、转铁蛋白饱和度<20%即可诊断RLS相关铁缺乏，无论是否存在贫血；（2）肾功能、血糖、电解质：排查终末期肾病、糖尿病等继发性病因；（3）叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、甲状腺功能：排查营养不良、周围神经病、甲状腺疾病等病因。4.3其他辅助检查对于怀疑合并周围神经病的患者，完善神经传导速度、肌电图检查；怀疑合并帕金森病、脊髓病变的患者，完善头颅/脊髓影像学检查；临床评估推荐使用IRLSSG评分评估症状严重程度，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠质量，广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）、患者健康问卷抑郁量表（PHQ-9）评估伴随情绪障碍。5诊断与鉴别诊断5.1诊断标准本指南结合ICSD-3标准，制定RLS诊断标准如下：（1）必须满足以下全部4项核心症状：①存在迫切需要活动下肢的欲望，多伴随下肢不适感；②休息或静息状态下症状出现或加重；③活动下肢后症状可部分或完全缓解；④傍晚、夜间症状较白天加重，夜间休息时症状明显加重。（2）支持诊断的特点：①存在RLS阳性家族史；②对多巴胺能药物治疗反应良好；③PSG检测到睡眠期PLM，PLM指数≥5次/小时；④存在血清铁蛋白降低（<75μg/L）。（3）临床分型诊断：①原发性RLS：符合核心诊断标准，无明确可导致RLS的基础疾病或诱发因素，排除继发性因素即可诊断；②继发性RLS：符合核心诊断标准，存在明确的诱发RLS的基础疾病或诱因，即可诊断。5.2鉴别诊断RLS需要与多种疾病鉴别：（1）周期性肢体运动障碍：该病仅表现为睡眠中PLM，无清醒状态下的下肢不适感及活动欲望，无夜间症状加重特点，可与RLS鉴别；（2）药源性静坐不能：多继发于抗精神病药、抗抑郁药治疗后，症状不仅累及下肢，多表现为全身坐立不安，无夜间加重特点，停药后症状可逐渐缓解，鉴别不难；（3）周围神经病：糖尿病、酒精中毒性周围神经病多表现为持续性下肢感觉异常，症状不会因活动下肢缓解，无昼夜波动规律，神经电生理检查可见广泛周围神经损害，可鉴别；（4）下肢血管疾病：下肢静脉曲张、下肢深静脉血栓多表现为持续性下肢肿胀、疼痛，活动后症状加重，休息后减轻，存在下肢皮肤色素沉着、水肿等体征，血管超声可明确诊断；（5）腰腿痛、腰椎间盘突出症：腰椎病变导致的下肢疼痛多与体位相关，活动后加重，休息后缓解，无昼夜波动规律，伴随腰痛、神经根压迫体征，腰椎影像学可鉴别；（6）焦虑障碍躯体化症状：焦虑障碍的躯体不适症状多不局限于下肢，伴随明显的焦虑情绪，无活动后缓解、夜间加重的规律，心理评估可鉴别。6治疗6.1治疗原则（1）轻度RLS以调整生活方式、去除诱因为主，不需要常规用药；（2）中重度RLS症状影响生活质量，需要启动药物治疗；（3）继发性RLS首先处理原发疾病，纠正诱发因素；（4）药物治疗遵循小剂量起始、逐渐滴定、最低有效剂量维持原则，非每日发作者可间断给药，减少不良反应；（5）定期监测药物不良反应，及时调整治疗方案。6.2一般治疗（1）去除诱因：停用可诱发RLS的药物，若因基础疾病无法停用，需调整为无RLS诱发风险的替代药物；（2）纠正不良生活习惯：戒烟戒酒，避免睡前饮用咖啡、浓茶、含咖啡因饮料，避免睡前过度兴奋，保持规律作息；（3）日常干预：注意下肢保暖，避免下肢受凉，睡前可进行下肢按摩、温水浴，日常适度进行有氧运动、下肢拉伸训练，避免久坐久卧，控制体重。6.3药物治疗6.3.1一线治疗药物（1）铁剂：所有血清铁蛋白<75μg/L的RLS患者，无论是否合并贫血，均推荐补充铁剂作为一线治疗。口服铁剂推荐：成人每日补充元素铁200mg，常用琥珀酸亚铁（每日2片，每片含元素铁100mg）或富马酸亚铁，同时联合补充维生素C100mg/日，促进铁吸收，疗程为3个月，治疗期间每3个月复查血清铁蛋白，血清铁蛋白升至75μg/L以上可停用。对于口服铁剂不耐受（胃肠道反应明显）、口服吸收障碍（如胃切除术后、炎症性肠病）的患者，推荐使用静脉铁剂治疗，常用蔗糖铁，总剂量为1000mg，分2~4次静脉滴注，每次给药间隔2~3天，静脉铁剂纠正铁缺乏的有效率可达80%以上，高于口服铁剂，不良反应发生率低，主要不良反应为轻度过敏反应、头痛，多可耐受。（2）非麦角类多巴胺受体激动剂：是原发性中重度RLS的首选治疗药物，起效快，可快速改善症状，提高睡眠质量。常用药物及剂量：①普拉克索：从小剂量起始，睡前1~2小时口服，初始剂量0.125mg/日，根据症状逐渐滴定至0.25~0.75mg/日，最大剂量不超过1.5mg/日；②罗匹尼罗：初始剂量0.25mg/日，睡前口服，滴定至0.5~2.0mg/日，最大剂量不超过4mg/日；③罗替戈汀透皮贴剂：每日1次贴于大腿、腹部或上臂皮肤，初始剂量1mg/日，滴定至1~3mg/日，最大剂量不超过4mg/日，透皮贴剂血药浓度平稳，适合症状波动、累及躯干上肢的患者，依从性优于口服药。多巴胺受体激动剂常见不良反应为恶心、头晕、嗜睡、体位性低血压，多发生于治疗早期，小剂量起始可降低不良反应发生率。最严重的不良反应为症状增强效应（augmentation），表现为治疗后症状较前加重、起病时间提前（可提前至午间甚至早晨）、症状累及范围扩大（从下肢扩展至上肢、躯干）、停药后反弹，增强效应的发生率随用药时间延长而升高，用药1年发生率约5%~8%，用药5年发生率可达25%~30%，出现增强效应后需减少多巴胺激动剂剂量，联合α2δ钙通道配体治疗，或换用其他类药物。（3）α2δ钙通道配体：也是RLS一线治疗药物，尤其适合合并下肢疼痛、失眠、焦虑情绪、多巴胺能药物增强效应的RLS患者，以及继发性RLS（如透析相关性RLS）。常用药物及剂量：①普瑞巴林：初始剂量75mg/日，睡前口服，滴定至150~300mg/日，最大剂量不超过600mg/日；②加巴喷丁：初始剂量300mg/日，睡前口服，滴定至300~1800mg/日，分1~2次口服。α2δ钙通道配体常见不良反应为头晕、嗜睡、体重增加、周围水肿，老年患者需注意跌倒风险，肾功能不全患者需要调整剂量。6.3.2二线治疗药物阿片类药物：用于一线药物治疗无效、不能耐受一线药物不良反应的难治性RLS患者，不推荐作为首选，因存在成瘾依赖风险。常用药物及剂量：①曲马多：初始剂量50mg/日，睡前口服，滴定至50~200mg/日；②羟考酮：初始剂量5mg/日，睡前口服，滴定至5~20mg/日，推荐使用低剂量维持，避免长期大剂量应用，监测成瘾及呼吸抑制风险。苯二氮䓬类药物（如氯硝西泮）仅推荐作为辅助用药，用于改善RLS伴随的严重睡眠障碍，不推荐作为一线单药治疗。6.4非药物治疗非药物治疗适合不能耐受药物治疗的患者，如妊娠患者、药物不良反应无法耐受的患者。常用方法包括：（1）重复经颅磁刺激（rTMS）：刺激部位为运动皮层或腰骶部脊髓，每周5次，2~4周为1个疗程，有效率可达60%~70%，可改善症状2~4周，不良反应少，安全性高；（2）经颅直流电刺激：通过弱电流调节皮层兴奋性，安全性好，适合长期维持治疗；（3）其他：下肢气压治疗、针灸、认知行为治疗、正念训练等，可作为辅助治疗改善症状。6.5特殊人群治疗（1）妊娠与哺乳期RLS：优先采用非药物治疗，包括调整生活方式、下肢按摩、适度运动，所有铁蛋白降低的患者均补充口服铁剂，禁止使用静脉铁剂。仅对于极重度症状、严重影响睡眠威胁妊娠安全的患者，可谨慎使用最低剂量的普拉克索，充分告知风险后用药，分娩后多数患者症状可自行缓解，哺乳期优先非药物治疗，必要时停止哺乳后用药。（2）维持性透析相关性RLS：首先纠正铁缺乏，多数透析患者存在铁缺乏，优先静脉补充铁剂，药物治疗首选α2δ钙通道配体，加巴喷丁、普瑞巴林可通过透析清除，安全性好，也可选择低剂量多巴胺受体激动剂治疗，难治性患者可联合用药。（3）儿童与青少年RLS