免疫耐受医学宣教专家讲座

第一节概述一、免疫耐受（Immunologicaltolerance)

机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原特异性无应答现象。

二、免疫抑制(ImmunologicalSuppression)

机体在后天外界原因影响下，对全部抗原免疫应答能力下调或丧失。

三、免疫缺点（Immunodeficiency)

非特异性低应答或无应答状态。

四、耐受原---引发免疫耐受抗原

本身组织抗原天然诱导耐受；

非本身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组

织抗原等)免疫原特异性免疫应答

耐受原无特异性免疫应答免疫耐受医学宣教专家讲座第1页

第二节免疫耐受形成机制一、固有性免疫耐受---两种机制1.吞噬细胞缺乏识别本身抗原受体；2.NK细胞存在抑制性受体。(一)吞噬细胞对本身抗原耐受

吞噬细胞(甘露糖受体)

识别微生物(甘露糖)杀死微生物；

不识别正常细胞（无对应甘露糖或被遮盖)不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬细胞识别吞噬；B.理化原因(如射线、药品等)细胞结构改变

被吞噬细胞识别,损伤变性本身细胞。免疫耐受医学宣教专家讲座第2页(二)NK细胞对本身抗原耐受---存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞,不杀伤正常细胞。

病毒感染细胞KIR识别分子(如MHC-I类分子)表示抑制性信号不足被NK细胞杀伤。NK细胞KIR表示本身免疫病。

免疫耐受医学宣教专家讲座第3页免疫耐受医学宣教专家讲座第4页

二、中枢免疫耐受

中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内,发育中还未成熟T、B淋巴细胞,识别本身抗原细胞克隆被去除而形成本身耐受。1.胸腺内发育中T细胞阳性选择和阴性选择

识别本身抗原未成熟T细胞凋亡。2.骨髓内发育中B细胞(表示mIgM未成熟B细胞)

阴性选择识别本身抗原未成熟B细胞克

隆消除或处于无反应性(anergy)状态。免疫耐受医学宣教专家讲座第5页三、外周免疫耐受

在外周免疫器官，成熟T和B淋巴细胞碰到自身或外源性抗原形成耐受。

产生机制可归纳为六个方面：1.克隆无反应性造成耐受;2.活化诱导细胞死亡造成耐受;3.克隆忽略造成耐受;4.免疫调整细胞所致耐受;5.独特型网络致耐受作用;6.新学说---危险模式假说提出。免疫耐受医学宣教专家讲座第6页1.克隆无反应性（clonalanergy)造成耐受

指在一些情况下，T、B细胞即使仍有与抗原反应TCR或mIg表示，但对该抗原呈功效上无应答或低应答状态。（1)成熟T细胞活化信号(两种)之一缺乏T细胞

不活化，处于无反应状态。1)本身组织(外周)抗原浓度低刺激信号弱T细

胞不活化；2)APC表示协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异

常提供第二信号不足；3)活化T细胞(本身反应性)表示CTLA-4与B7分

子结合抑制性信号T细胞不活化。免疫耐受医学宣教专家讲座第7页免疫耐受医学宣教专家讲座第8页（2)成熟B细胞缺乏刺激信号处于无反

应状态。

本身反应性T细胞被去除或无功效无第

二信号刺激B细胞B细胞活化抑制。免疫耐受医学宣教专家讲座第9页免疫耐受医学宣教专家讲座第10页2.活化诱导细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)造成耐受FasL(本身反应性T细胞)+Fas(本身反应性B细胞)开启AICD针对本身抗原细胞消除。

动物试验证实：假如Fas基因和FasL基因发生突变,引发本身免疫病。3.克隆忽略（clonalignorance)造成耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等)不与免疫细胞接触逃防止疫系统作用。免疫耐受医学宣教专家讲座第11页免疫耐受医学宣教专家讲座第12页4.免疫调整细胞所致耐受

调整性T细胞分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子抑制Th和CTL、B淋巴细胞免疫应答。

淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠)转输给正常小鼠引发对相同抗原（同耐受小鼠)耐受。5.独特型网络致耐受作用

可能机制为：(1)独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；(2)独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体

T细胞活化受抑制。免疫耐受医学宣教专家讲座第13页6.新学说---危险模式(dangermodel)假说

认为机体免疫系统并不能区分"自己”和"非己”，只区分危险信号。

危险信号起源：损伤、异常死亡细胞；微生物产物。

预存型：如甘露糖和线粒体；

诱导型：如热休克蛋白。

机制：

危险信号活化APC活化T细胞引

起免疫应答；

无危险信号APC未活化T细胞耐受。

免疫耐受医学宣教专家讲座第14页免疫耐受医学宣教专家讲座第15页第三节

人工诱导免疫耐受形成一、人工诱导免疫耐受形成意义1.用于本身免疫病治疗(1)MBP(口服)小鼠治疗试验性变态反应

性脑脊髓炎（EAE)；(2)胰岛素治疗非肥胖性糖尿病（NOD)。2.用于超敏反应性疾病治疗

脱敏疗法治疗I型超敏反应。3.器官移植预防与治疗

单体抗原或免疫抑制剂（静脉)受者(移植

前)对移植物耐受(一定程度)。免疫耐受医学宣教专家讲座第16页免疫耐受医学宣教专家讲座第17页二、人工诱导免疫耐受形成条件(一)抗原方面1.抗原性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近易诱

发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不一样

鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)诱导Ts细

胞活化致免疫耐受；

鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸)诱导Th

细胞活化辅助B细胞产生Ab。2.抗原剂量

小剂量TD-AgT细胞耐受

大剂量TD-Ag和TI-AgT细胞和B细胞耐受免疫耐受医学宣教专家讲座第18页免疫耐受医学宣教专家讲座第19页

表12-1低带耐受和高带耐受主要特征

低带耐受高带耐受诱生抗原

小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参加细胞T细胞T和B细胞产生速度

快,1天慢,8～15天连续时间

长,120～135天短,40～50天免疫耐受医学宣教专家讲座第20页免疫耐受医学宣教专家讲座第21页3.抗原注射路径

诱导耐受经鼻内、口服、静脉注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。4.抗原在体内连续时间

抗原连续刺激免疫耐受;

抗原消失免疫耐受逐步消退。5.不添加佐剂

抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫

应答。免疫耐受医学宣教专家讲座第22页（二)机体方面原因1.免疫系统成熟程度

抗原胚胎期或新生期易诱导免疫耐受；

抗原成年期不易诱导免疫耐受。2.动物种属和品系(1)不一样种属：

大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；

家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2)同一个属不一样品系：HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠产生耐受性；HGG(1.0mg)A/J小鼠产生耐受性；HGG(10mg)BALB/c小鼠产生耐受性。免疫耐受医学宣教专家讲座第23页3.免疫抑制主要办法

（1)亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴

细胞；

（2)胸导管引流，除去循环中淋巴细胞；

（3)用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏对应淋巴细

胞；

（4)应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶

素A或FK506)，抑制免疫反答。免疫耐受医学宣教专家讲座第24页（三)新方法应用---使用第二信号阻断剂1.CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白与B7结合阻

断B7-CD28结合；2.抗CD40L与CD40L结合阻断CD40-CD40L

结合；3.异体胰岛注入糖尿病大鼠胸腺内血糖

恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。免疫耐受医学宣教专家讲座第25页

第四节人工终止耐受

一、意义

治疗一些临床疾