原发性肝癌诊疗指南(2024年版)

原发性肝癌诊疗指南(2024年版)原发性肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，对人民健康构成严重威胁。为规范我国原发性肝癌的诊疗行为，提高整体诊治水平，改善患者预后，特制定本指南。本指南在既往版本基础上，结合国内外最新研究进展和临床实践，对诊断、分期、治疗及随访等环节进行了全面更新与细化，旨在为临床医师提供更具操作性和前沿性的参考依据。第一章流行病学与危险因素原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌以及混合型肝癌等，其中肝细胞癌占绝大多数。其全球分布具有显著地域差异，东亚、东南亚及非洲撒哈拉以南地区为高发区。我国是肝癌高负担国家，发病人数约占全球一半，严重威胁国民健康。明确的危险因素是预防和早期筛查的基础。乙型肝炎病毒感染是我国肝癌最主要的病因，慢性乙型肝炎患者发生肝癌的风险显著升高。丙型肝炎病毒感染同样是重要的致病因素，尤其是在实现病毒学清除后，肝癌风险虽降低但仍持续存在。长期过量饮酒导致的酒精性肝病，以及非酒精性脂肪性肝病，特别是已进展为非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化者，其肝癌风险亦不容忽视。各种原因导致的肝硬化是肝癌发生最重要的病理基础，约80%-90%的肝细胞癌发生在肝硬化背景上。其他危险因素包括黄曲霉毒素暴露（主要与摄入被污染的谷物有关）、遗传代谢性疾病（如遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）以及吸烟等。针对上述高危人群，建立系统性的监测与筛查体系至关重要。第二章筛查与早期诊断早期发现、早期诊断是改善肝癌预后的关键。建议对肝癌高危人群进行定期筛查。高危人群定义为：具有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、各种原因所致的肝硬化、以及有肝癌家族史的人群，尤其是年龄>40岁的男性。对于非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病患者，当出现进展性肝纤维化或肝硬化时，也应纳入筛查范围。筛查主要依靠血清甲胎蛋白检测和肝脏超声检查。建议每6个月进行一次联合筛查。血清甲胎蛋白是当前最常用的肝癌肿瘤标志物，但其敏感性和特异性有限，部分肝癌患者甲胎蛋白可不升高，而部分良性肝病也可导致其轻度升高。因此，必须结合影像学检查。腹部超声具有无创、便捷、经济的优点，是筛查的首选影像学方法，可有效检测直径>1厘米的肝内占位性病变。当筛查发现血清甲胎蛋白水平异常升高（通常指≥400μg/L，持续1个月以上或持续升高）或超声发现肝内疑似恶性结节时，需进入诊断流程。对于超声发现的肝内结节，根据其大小，诊断路径有所不同：对于直径≥1厘米的结节，应进行多期动态增强影像学检查，包括动态增强CT、动态增强MRI或超声造影。这些检查可清晰显示结节的血液供应特点。肝细胞癌的典型影像学特征为“快进快出”，即动脉期病灶明显强化，门静脉期或延迟期强化程度迅速下降。具备典型特征的肝结节，在慢性肝病背景下，可做出临床诊断，无需病理学证实。对于直径<1厘米的结节，因影像学特征常不典型，难以明确诊断。建议每3-6个月密切随访复查超声或MRI，观察其生长变化。若在随访期间增大或出现典型恶性特征，则按上述≥1厘米结节的处理原则进行。对于影像学表现不典型、或血清甲胎蛋白水平不高、或需要与肝内胆管癌等其他恶性肿瘤鉴别的病例，应考虑在超声或CT引导下进行肝穿刺活检，以获得病理学诊断金标准。活检应评估肿瘤的组织学类型、分化程度以及有无微血管侵犯等重要病理特征。同时，全面的诊断评估还需包括肝功能储备评估（如Child-Pugh分级）、全身状况评估（ECOG评分）以及排除肝外转移。第三章分期系统准确的分期对于治疗方案的选择和预后判断具有决定性意义。本指南推荐采用结合肿瘤情况、肝功能储备和全身状况的“三位一体”分期策略，主要参考中国肝癌分期方案，并整合巴塞罗那临床肝癌分期系统的治疗指导理念。中国肝癌分期方案更为细致地考虑了肿瘤状态、肝功能及体能状况：分期肿瘤状态肝功能Child-Pugh分级体能状况ECOG评分Ia期单个肿瘤，直径≤5cmA级0分Ib期单个肿瘤，直径>5cm；或2-3个肿瘤，最大直径≤3cmA级0分IIa期单个肿瘤，直径>5cm；或2-3个肿瘤，最大直径>3cmA级或B级0-1分IIb期肿瘤数目≥4个，无论大小A级或B级0-1分IIIa期任何肿瘤情况，但侵犯门静脉主要分支、肝静脉、或周围器官A级或B级0-1分IIIb期任何肿瘤情况，伴有区域淋巴结或远处转移A级或B级0-1分IV期任何肿瘤情况C级或ECOG评分≥2分此外，巴塞罗那临床肝癌分期系统将肝癌分为极早期、早期、中期、晚期和终末期，并与治疗策略直接挂钩，具有很好的治疗指导价值。临床实践中，应将两种分期系统结合使用，全面评估患者所处的疾病阶段，为制定个体化治疗方案奠定基础。第四章治疗策略肝癌治疗强调多学科综合治疗协作组模式，根据患者的具体分期、肝功能、全身状况及技术条件，选择最适宜的治疗手段。治疗方式主要分为根治性治疗和姑息性治疗两大类。第一节外科治疗外科手术切除和肝移植是可能实现根治的两种主要手段。肝切除术：适用于肝功能储备良好（Child-PughA级或部分经过严格评估的B级）、肿瘤局限、预计剩余肝脏体积足够的患者。目标是实现肿瘤的完整切除，并保证切缘阴性。对于合并肝硬化的患者，需精确评估剩余肝功能的代偿能力，预防术后肝衰竭。腹腔镜和机器人辅助等微创肝切除术技术日益成熟，具有创伤小、恢复快的优势，在符合条件的患者中可优先考虑。肝移植术：对于符合米兰标准（单个肿瘤直径≤5厘米，或多发肿瘤≤3个且最大直径≤3厘米，无大血管侵犯和肝外转移）的肝硬化背景肝癌患者，肝移植是最佳治疗选择，因为它同时移除了肿瘤和硬化的肝脏，从根本上消除了肝癌发生的“土壤”。然而，供肝短缺和等待期肿瘤进展是主要限制因素。第二节局部消融治疗对于不适合手术切除的早期肝癌，局部消融是重要的根治性替代方案。主要包括射频消融、微波消融等热消融技术，以及冷冻消融、不可逆电穿孔等。消融治疗通过物理或化学方法直接摧毁肿瘤组织。其优势在于微创、可重复进行、对肝功能影响小。对于直径≤3厘米的肿瘤，消融可达到与手术切除相近的疗效。通常适用于肿瘤数目有限（通常≤3个）、位置适合穿刺、且无重要血管胆管侵犯的患者。第三节经动脉介入治疗这是中期肝癌最主要的非手术治疗方法。肝动脉化疗栓塞术：通过导管将化疗药物和栓塞剂选择性注入肿瘤供血动脉，达到“饿死”和“毒死”肿瘤的双重目的。适用于肿瘤多发、或肿瘤较大但无肝外转移、门静脉主干未完全阻塞的患者。通常需要多次、序贯治疗。肝动脉灌注化疗：通过植入式导管药盒系统，将高浓度化疗药物持续、直接地输送到肝动脉，适用于经动脉化疗栓塞术效果不佳或无法栓塞的患者。经动脉放射栓塞：将携带放射性同位素（如钇-90）的微球注入肿瘤供血动脉，实现内照射治疗。对于部分经动脉化疗栓塞术效果不佳或门静脉侵犯的患者可能有益。第四节放射治疗随着技术进步，放射治疗在肝癌治疗中的地位日益提升。立体定向体部放疗能够高精度、高剂量地照射肿瘤，对部分早期不宜手术或消融的患者可达到根治效果。对于伴有门静脉或下腔静脉癌栓的患者，放疗是控制癌栓、缓解症状的有效手段。此外，放疗也可用于姑息性止痛（如骨转移）等。第五节全身性治疗对于晚期肝癌或经局部治疗后出现进展的患者，全身性治疗是核心手段。靶向治疗：针对肿瘤发生发展关键信号通路的药物。一线治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼等多激酶抑制剂，以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A”免疫联合方案。二线治疗药物包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等。免疫治疗：以程序性死亡受体-1及其配体抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤。除“T+A”方案外，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、帕博利珠单抗等也在临床应用中显示出疗效。免疫联合靶向或免疫联合免疫是当前研究的热点。系统化疗：传统的细胞毒性化疗方案（如FOLFOX4方案）对部分患者仍有一定效果，通常在其他系统治疗不可及或无效时考虑。抗病毒治疗：对于合并乙型肝炎病毒感染的肝癌患者，无论病毒载量高低，在接受任何抗肿瘤治疗的同时，都必须启动并长期坚持强效、高耐药屏障的核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以抑制病毒复制，改善肝功能，降低肿瘤复发风险。丙型肝炎病毒感染患者应评估是否可行抗病毒治疗。第五章随访与预后管理治疗后的规律随访是肝癌全程管理不可或缺的环节，目的在于早期发现复发或转移，监测肝功能变化，评估治疗相关不良反应，并及时进行干预。随访方案应根据初始治疗方式和风险分层个体化制定。一般而言，在治疗后的前2年，复发风险最高，建议每3-4个月随访一次；第3年至第5年，可延长至每4-6个月一次；5年以后，可每6-12个月随访一次。随访内容应包括：详细询问病史和体格检查、血清甲胎蛋白等肿瘤标志物检测、以及腹部超声或动态增强CT/MRI等影像学检查。必要时需进行胸部CT、骨扫描等以排除肝外转移。一旦确诊复发或转移，应启动新一轮的多学科评估，根据复发转移灶的特点