蛛网膜下腔出血相关眼部症状研究进展总结2026

蛛网膜下腔出血相关眼部症状研究进展总结2026蛛网膜下腔出血(SAH)是一种可危及生命的脑血管疾病,约80%~85%的SAH为颅内动脉瘤破裂所致,其他病因包括动静脉畸形､中脑周围非动脉瘤性出血､血管炎､动脉夹层及凝血功能障碍等[1-2]｡SAH起病急､进展快,病死率达40%~60%,患者常遗留认知损害及神经功能障碍,仅约30%的患者可恢复独立生活能力[1-3]｡除神经功能障碍外,SAH导致的其他器官损伤也可影响患者预后,其中相关眼部症状易被忽略[4-5]｡SAH后脑水肿直接压迫脑神经､炎症反应及氧化应激等机制对神经细胞的损伤可能导致眼部症状,主要包括眼肌麻痹､瞳孔散大､闭角型青光眼及眼内出血等[6-8],其不仅为SAH的早期症状,也有助于评估SAH严重程度和预后｡“眼脑轴”为眼睛与大脑间的动态互动系统,涵盖视觉信号传递和通路整合,眼睛既在功能上与大脑发挥协同作用,又可作为中枢神经系统疾病诊断和干预的窗口[9-11]｡笔者拟从临床表现和发病机制两方面对SAH相关眼部症状进行综述｡1SAH相关眼肌麻痹､瞳孔散大及闭角型青光眼SAH可引起动眼神经､滑车神经和外展神经麻痹,导致眼外肌运动异常[6],其机制可能与颅内压升高､脑水肿压迫及血液分解产物造成的炎症和氧化应激有关[12]｡SAH相关眼肌麻痹可作为评估神经功能损伤严重程度及神经功能预后的潜在指标[12-13]｡瞳孔散大为SAH患者常见的体征之一,多由SAH后神经压迫所致[14]｡2019年Sobol等[7]首次提出SAH可引发继发性闭角型青光眼,其机制为动眼神经受压引起瞳孔散大,诱发瞳孔阻滞进而导致房角关闭[7,15]｡1.1临床表现SAH常引起眼肌麻痹,表现为眼球运动异常,可伴上睑下垂及复视[1,13]｡Laun和Tonn[6]回顾性纳入534例动脉瘤性SAH患者和36例未发生SAH的动脉瘤患者,结果显示,9.0%(48/534)的SAH患者存在单侧或多侧脑神经麻痹,其中动眼神经受累最为常见[6.2%(33/534)],其次为外展神经[2.4%(13/534)];38例动眼神经麻痹患者(33例SAH,5例动脉瘤)中,14例发病后6个月内症状消退;18例外展神经麻痹患者(13例SAH,5例动脉瘤)中,9例发病后1周内临床检查无相关症状,14例发病后1个月内临床检查无相关症状｡上述神经麻痹可同时或单独出现,其不仅为SAH的早期症状,也可能影响患者病情严重程度和预后[6,16]｡动眼､滑车和外展神经共同调控眼球精细运动,上述神经受累时可表现为不同的眼位偏斜及复视方向､眼球运动受限,准确评估患者临床表现有助于判断受累神经及病变部位,以利于SAH相关眼肌麻痹的早期识别,并与脑干病变､海绵窦病变及眶内病变等疾病相鉴别[17]｡SAH后脑神经受压可导致瞳孔散大,诱发浅前房､窄房角患者瞳孔阻滞,进而发生急性闭角型青光眼[7,14]｡Sobol等[7]于2019年首次报道了1例SAH致动眼神经麻痹进而诱发急性闭角型青光眼患者,该患者因后交通动脉动脉瘤破裂导致SAH伴完全性动眼神经麻痹,表现为左眼疼痛､完全性上睑下垂､外斜视､内斜视及瞳孔散大,眼前节检查可见左眼前房浅窄伴房角关闭,右眼前房较浅,双眼均存在核硬变,诊断为左眼急性闭角型青光眼,行毛果芸香碱滴眼､静脉注射乙酰唑胺等降眼压及球囊辅助弹簧圈动脉瘤栓塞术治疗后患者左眼疼痛和房角关闭缓解,后因双眼均存在可关闭房角,进一步行双眼激光周边虹膜切开术｡1.2发病机制SAH引发脑神经麻痹进而导致眼肌麻痹的机制主要包括脑水肿直接压迫､炎症反应及氧化应激[12]｡SAH发生后血液进入脑脊液导致颅内压升高,水肿的脑组织进行性压迫可引发脑神经麻痹[13]｡动眼神经为SAH发生后最常受累的神经,其起源于中脑核团,靠近后交通动脉,该部位动脉瘤破裂可直接压迫或冲击动眼神经[18]｡滑车神经从脑干背侧发出,在蛛网膜下腔内走行最长且路径弯曲,对压力和出血敏感[19]｡外展神经起源于脑桥､延髓交界处,与动眼神经､滑车神经共同走行于海绵窦,颅内段长且穿行于骨性结构,易因压迫受损[13]｡除颅内压升高外,SAH后血红蛋白及其分解产物､铁离子､自由基引发的炎症反应及氧化应激过程可进一步加重神经损伤[20]｡Gaastra等[21]纳入152例动脉瘤性SAH患者,对发病6个月预后良好[改良Rankin量表(mRS)评分0~2分;101例]与预后不良(mRS评分3~6分;51例)患者发病后第7天的脑脊液进行蛋白质组学分析,结果显示,不同预后患者脑脊液中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路及糖酵解/糖异生通路活性存在差异,表明炎症反应及氧化应激可能为动脉瘤性SAH神经损伤中关键的病理生理学过程｡炎症反应方面,血液分解产物及受损细胞释放的损伤相关分子模式与Toll样受体4相互作用,并通过髓系分化初级反应蛋白88激活核因子κB及丝裂原活化蛋白激酶信号通路,导致小胶质细胞､星形胶质细胞及浸润白细胞的模式识别受体激活,引起肿瘤坏死因子α(TNF-α)及其他促炎因子表达增加[22-24]｡氧化应激方面,SAH后裂解的红细胞释放血红蛋白及其降解产物促进过量活性氧生成,损伤神经元和胶质细胞,同时破坏血-脑屏障完整性,加剧脑水肿,并激活核因子κB等炎症通路,促使小胶质细胞向促炎表型转化,释放TNF-α､白细胞介素(IL)1β细胞因子[25-27]｡氧化应激损伤与炎症反应相互促进可加重神经元损伤并影响脑神经的微环境及其功能[28]｡动眼神经､滑车神经和外展神经在脑池内走行较长,易暴露于蛛网膜下腔积血及上述炎症反应及氧化应激环境中,因而在SAH后极易受累｡SAH后瞳孔散大及其继发性青光眼的发病机制涉及交感和副交感神经的双重失调[29]｡动眼神经麻痹可使副交感神经支配的瞳孔括约肌功能丧失,引起瞳孔散大,诱发窄房角患者房角关闭,导致急性闭角型青光眼[7]｡Onen等[15]研究显示,兔SAH模型颈上交感神经节的神经元密度较假手术组升高(P<0.05),交感神经过度活跃可导致瞳孔扩大｡此外,Findik等[30]构建兔SAH模型,结果显示,SAH后眼压升高可能与三叉神经节中变性神经元密度增加相关(P<0.05),提示三叉神经通路可能也参与了SAH后眼压的异常调节,进而增加了SAH后继发性青光眼的发生风险｡2SAH相关的眼内出血SAH后最常见的眼部并发症为特森综合征(Tersonsyndrome,TS),即眼内出血,出血部位常见于玻璃体､视网膜前､视网膜内或视网膜下[8,31]｡既往研究报道的颅内出血患者TS发病率存在一定差异,为12.5%~40.0%[32]｡SAH后发生TS的病理机制可能与颅内高压引起的血液逆流有关[33]｡2.1临床表现TS为出血性卒中相关眼内出血,可表现为玻璃体､视网膜前､视网膜内或视网膜下出血[34],其发生风险及症状存在异质性,男性(OR=10.95,95%CI:2.95~47.67,P=0.001)､高Hunt-Hess分级(OR=3.03,95%CI:1.60~5.73,P<0.01)､破裂前交通动脉动脉瘤(OR=8.63,95%CI:2.43~30.70,P=0.001)均为SAH患者发生TS的危险因素[35]｡前交通动脉动脉瘤解剖位置更靠近视交叉,其破裂出血可能直接压迫视交叉或使其缺血,引发视觉障碍;后交通动脉动脉瘤紧邻视神经,其破裂出血可造成局部视神经受压或血管损伤,进而影响视网膜静脉回流[36-38]｡SAH所致TS在发病时间上存在差异｡多数TS患者可在SAH后24h内检测到眼内出血,但部分患者可能延迟发作[33]｡一项前瞻性研究纳入22例SAH患者,2例患者在确诊SAH12d后出现玻璃体出血[33]｡另一项研究纳入16例SAH合并TS患者,14例患者于入院当日即诊断TS,余2例为SAH发病后14d确诊TS[39]｡另有病例报告显示,头部外伤后47d仍可新发玻璃体出血[40]｡Toffoli等[41]报道了1例SAH伴左眼TS患者,表现为左眼玻璃体出血､后玻璃体脱离,SAH发病后10个月出现新生血管化的视网膜前膜｡上述研究提示,TS的发生并不仅限于SAH急性期,延迟发作及血管新生现象同样值得临床医师关注｡2.2发病机制尽管TS常继发于SAH,但其机制尚未完全明确｡SAH发生后颅内压急剧升高,动脉血压反射性升高,经眼动脉灌注至视网膜中央动脉的血流量增加[20];此外,颅内压升高可使含有血液成分的脑脊液通过视神经管的蛛网膜下腔通道进入视神经鞘,对走行于其中的视网膜中央静脉及视网膜脉络膜吻合支造成外在压迫,导致静脉回流障碍和静脉淤血[33]｡血流量增加与静脉淤血加剧引起视网膜小血管内跨壁压力梯度提高可导致眼内动脉破裂形成眼内出血｡SAH后急性起病的TS多为出血后颅内压升高引起血液逆流所致,而慢性或延迟发作的TS则可能涉及持续､渐进性病理过程[33]｡迟发性TS患者荧光素血管造影常显示视网膜毛细血管微血管改变及不同程度的视盘渗漏,但可不引起任何视觉症状[42]｡Zhaba等[43]通过CD31免疫荧光与免疫组化染色证实,SAH后SD大鼠视网膜内存在大量成簇样生长的微血管结构,并由视网膜向玻璃体腔方向生长,且SAH发病时间越长,视网膜微血管结构越多｡视网膜新生血管管壁脆弱､通透性高,易发生渗漏或破裂,迟发性TS可能与其有关[44]｡SAH可诱导视网膜小动脉持续性收缩,导致视网膜血流减少,形成缺血､低氧环境,进而驱动病理性血管新生[45]｡Deji等[46]系统检测了SAH大鼠模型缺氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor-1alpha,HIF-1α)与血管内皮生长因子A(vascularendothelialgrowthfactorA,VEGF-A)的变化情况,蛋白质免疫印迹分析结果显示,SAH大鼠视网膜HIF-1α在SAH后12h达到首个表达高峰;在随后7d内,HIF-1α/VEGF-A通路依然保持活化,并出现新的HIF-1α表达高峰,提示SAH后视网膜缺氧是一种持续存在的病理过程｡此外,SAH还可造成视网膜神经节细胞减少,并与缺氧诱导的血管新生､血-视网膜屏障破坏共同加重眼内出血[43]｡SAH发生后血液进入蛛网膜下腔,引发无菌性炎症反应,升高的炎症因子不仅存在于脑脊液和脑实质,也可通过类淋巴回流等途径扩散至视网膜微环境[47-48]｡眼部类淋巴系统可介导视神经内双向极化液体运输,其中脑脊液可沿视神经动脉周围间隙向眼方向流动,而视网膜来源的液体和代谢废物则可经胶质筛板沿静脉周围间隙回流清除[48]｡研究显示,SAH患者发病后脑脊液中炎症相关分子水平升高[21]｡在缺血性视网膜病变小鼠模型中,Müller细胞及小胶质细胞来源的TNF-α可通过激活核因子κB通路直接上调内皮细胞中包括VEGF在内的多种促血管新生因子[49]｡TNF-α还可促进白细胞黏附于视网膜血管内皮,加剧血管炎症和内皮屏障破坏,从而创造有利于新生血管生长的局部微环境[50]｡此外,IL-6与IL-6受体结合可激活下游信号转导及转录激活因子3-VEGF,进而促进血管新生及内皮细胞存活和增殖[51]｡SAH后在视网膜局部发生的炎症级联反应可能诱导Müller细胞等胶质细胞活化,进而分泌转化生长因子β家族成员,激活下游母源抗生存因子缺失同源物蛋白及非母源抗生存因子缺失同源物蛋白信号通路[52],促进血管内皮细胞和成纤维细胞的增殖与迁移｡因此,脑脊液中炎症因子及相关血管生成信号的表达升高不仅为SAH后中枢炎症反应的证据,也为其经眼-脑类淋巴通路影响视网膜微环境,促进视网膜病理性新生血管形成提供了间接依据,而这种视网膜病理性新生血管改变或可为迟发性TS提供潜在病理学依据｡氧化应激在SAH后视网膜病变过程中可能同样存在｡SAH后释放的大量游离血红蛋白及其降解产物可通过芬顿反应产生大量活性氧,触发强烈的氧化应激[53]｡氧化应激主要通过两条途径驱动血管新生:(1)活性氧直接激活核因子κB和激活蛋白1等转录因子,上调VEGF及其受体的表达;(2)活性氧诱导内皮细胞中的多种促血管新生生长因子,如血小板源性生长因子､成纤维细胞生长因子2､转化生长因子β及促炎细胞因子表达[54]｡SAH后脑脊液中的活性氧可能经眼-脑相关液体交换通路影响视网膜微环境,激活促血管生成信号并成为SAH后促进视网膜病理性新生血管形成的间接依据[48,53,55]｡3展望视网膜为中枢神经系统解剖与发育的直接延伸,可作为观察脑部病变的窗口[56],二者在结构､免疫､代谢与类淋巴清除等方面具有双向关联性[57]｡脑部疾病可导致视网膜结构和微血管异常,如枕叶缺血性卒中患者最早可于发病后5.5个月出现跨突触逆行性变性及视网膜神经节细胞缺失[58]｡有研究显示,与健康对照者(42名)相比,动脉瘤性SAH患者(70例)发病后0~4d视网膜最大动脉扩张幅度[2.2(1.0,3.2)%比3.8(2.6,5.6)%,P=0.0016]及动脉反应曲线下面积[21.5(9.4,35.8)%·s比51.4(32.5,69.7)%·s,P=0.0001]降低,提示动脉瘤性SAH与视网膜微血管持续性收缩及神经-血管耦合功能障碍可能相关[59]｡眼部疾病亦可能通过神经炎症及跨突触变性等机制影响视觉皮质及相关脑区的功能｡在青光眼患者(29例)中,视觉皮质中γ-氨基丁酸水平可预测视觉皮质神经特异性(β=-0.524,R2=0.223,P=