CN119454706A 治疗kras相关癌症的方法 （密歇根大学董事会）

202080059528.X2020.08.20了使用以下式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药治疗以至少一种KRAS突变的表达为特征的癌症的方法：还公开了用式I化合物改变以至少KRAS突变的表27.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述治疗剂以1至500mg/kg的剂量20.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对EGFR323.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述治疗剂为式(I)化合物或其药24.一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中KRAS水平的方法，所述方法包括25.根据权利要求24所述的方法，其中所述细胞的特征在于表达：选自G12D、G12V和30.一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中cMet水平的方法，所述方法包括31.根据权利要求30所述的方法，其中所述细胞的特征在于表达：选自G12D、G12V和45[0006]本公开涉及用杂环化合物DGD1202或其药学上可接受的盐或其前药治疗KRAS相关[0007]本公开的一方面是一种治疗以突变KRAS蛋白和任选地突变EGFR蛋白的表达为特6在于癌细胞中时有助于细胞增殖的增加的KRAS突变。有害的KRAS突变可以是以下突变之一：G12D、G12V和G13D。癌症的特征还可以在于存在一种或多种以下EGFR突变：L858R、散剂将这样的组合物制备成盐水溶液。含有DGD1202作为治疗剂的组合物也可以以栓剂的[0019]本公开的另一方面是一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中KRAS水平[0020]一般而言，KRAS相关细胞的特征在于KRASG12D、KRASG12V、KRASG13D、EGFR[0021]在本公开的范围内还包括一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中cMet水平的方法，所述方法包括使所述细胞与其量有效降解所述细胞中EGFR活性的式I化合物7[0023]附图1描绘了DGD1202在突变KRAS(和EGFR共同驱动的)头颈部(UMSCC74B)肿瘤模[0024]图2描绘了DGD1202KRAS突变细胞系HCT116和LoVo的影响。与使用克隆生成测定的西妥昔单抗(每张图中的右线)相比，评估DGD1202(结肠直肠癌)细胞5小时或15小时，并用列出的抗体探测全细胞裂解物。B评估DGD1202对KRASG12D驱动的胰腺细胞系(Panc1)肿瘤模型的影响；通过免疫印迹确定治疗对EGFR和[0027]图5描绘了DGD1202对奥希替尼耐药性NCI_H1975肺癌异种移植物的影响。A用DGD1202(75mg/kg，每天，PO)治疗携带有NCI_H1975奥希替尼耐药性异种移植物的SCID小[0028]图6示出了与对照相比，被给予DGD1202的基因工程KRAS_LSL_G12D小鼠的肺损伤[0029]本文首先详细公开了一种使用所公开的治疗剂治疗以至少KRAS突变的表达为特[0030]KRAS在EGFR诱导的信号通路中起到重要的作用。例如，参见Knickelbein等人的合并阻止配体结合和随后的KRAS激活，这会因为RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路的抑制而导8[0034]如上所述，癌症的特征在于存在至少一种有害的KRAS突变和任选的一种或多种[0038]为了进一步研究式I化合物(即DGD1202)的抗肿瘤活性，进行了NCI_60细胞系筛在导致胰腺上皮内瘤变(PanIns)形成的胰腺中表达KRASG12D)中的活性。此外，它也在KRAS突变的西妥昔单抗耐药性头颈部肿瘤模型(UMSCC74B9有部分WTEGFR患者表现出持久的临床反应。具有KRAS突变的患者通常对于用西妥昔单抗“前药”是指在给药后被代谢(即在体内转化)成药理活性药物的药物或化合物。因此，DGD1202的前药是指给药后在体内转化为DGD1202的药物或化合物。对于技术人员而言，可基衍生物。在相同的温度，直到TLC显示起始材料损失和出现新的Rf点(通常为2至6小时)。一旦通过[0047]用于制备式I化合物的中间体A和B的合成方法是本领域公知的。例如，参见WileyandSons2007)；L.Fieser和M.Fieser，FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis(JohnWileyandSons1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopediaof[0048]本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐(被称为治疗剂)可以以治疗有效量[0050]仅作为说明，上述治疗癌症的方法包括给药例如约1mg/kg至约500mg/kg的式I化[0051]包含式I化合物的药学上可接受的组合物的合适给药方法在本领域是公知的。尽剂)的药学上可接受的组合物。所采用的特定载体受化学_物理考虑因素(诸如溶解性和与注射用途的说明性药物形式包含无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或版公司(J.B.LippincottCo.),宾夕法尼(1982)以及ASHPHandbookonInjectableDrugs,Tois及在某些实施方案中重构药物组合物可能需要的赋形剂体组合物也可以用作使用如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明[0060]式I化合物可以以独特的方式调节EGFR。在一些实施方案中，化合物阻断或抑制调节该癌基因活性的改进方法的巨大需要和机会。通[0062]降解EGFR而不是简单地抑制其激酶活性的方法克服了在非小细胞肺癌患者中不[0064]可通过本文公开的方法治疗的癌症可以是以至少KRAS突变为特征的任何KRAS相[0066]仍然处于本公开范围内的是一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中[0068]在一些实施方案中，所公开的给药式I化合物的方法导致EGFR的降解或EGFR二聚[0069]无需进一步详述，相信本领域技术人员可以基于以上描述充分利用本公开内[0073]向3(4溴苯基)8甲基1,4,8三氮杂螺[4.5]癸3量)加入到反应混合物中。将反应保持在40℃,直到TLC显示起始材料损失和出现新的Rf点杂螺[4.5]癸1,3二烯2基)硫代)N(喹啉3基)量是根据其单剂量PK曲线选择的。将DGD1202对肿瘤体积的最终影响与未接受测试化合物的对照小鼠和接受已知EGFR抑制剂西妥昔单抗的对妥昔单抗耐药性结肠直肠细胞系(HCT一116)中以及在含有KRASG12D突变的胰腺癌细胞系[0082]还通过免疫印迹评估了DGD1202对EGFR、ERK和AKT的影响。突变KRAS驱动的HCT_116(CRC)和Panc1(胰腺)细胞系中的DGD1202初步数据分别在图3A和图3B中示出。据观察，该化合物影响EGFR和mtKRAS(Panc1)水平(在Panc1细胞系的情况下由KRASG12D特异性抗离心10分钟去除颗粒材料。将可溶性蛋白部分在5分钟内加热至95℃,然后将其应用于4_中由5％BSA和1％正常山羊血清组成的封闭缓冲液中孵育1小时(137mMNaCl、20mMTris_组_96.2_90.7_83.8_81.7_78.9_78.5_76.2_75.5_70.1_67.1_61.5_61.2_51.3_43.8_42.7_40.7NRASp.Q61L_40.5表现出显著降低的PanIn(一种胰管损伤[0090]这些数据表明，DGD1202在治疗突变KRAS驱动的胰腺癌方面表现出了出人意料的[0093]简而言之，携带局部晚期NCI