抗菌素耐药机制讲课稿

抗生素合理应用——细菌耐药与对策云南省第一人民医院张云辉9/20/20261Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第1页Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)在全球范围内，"ESKAPE”耐药已成为造成患者发病及死亡主要原因9/20/20262Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第2页

耐药相关名词耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS)耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS)甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)耐甲氧西林表葡菌（MRSE)耐万古霉素肠球菌（VRE)超广谱β-内酰胺酶（ESBLs)高产头孢菌素酶（AMPC酶)碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶)9/20/20263Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第3页细菌耐药性概念细菌耐药性（drugresistance)

亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药品（抗生素或消毒剂)相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对重复应用化学治疗药品敏感性降低或消失现象。耐药性程度

用某药品对细菌最小抑菌浓度（MIC)表示。临床上有效药品治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。

9/20/20264Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第4页

遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和取得耐药性。

1.固有耐药（intrinsicresistance)

固有耐药性指细菌对一些抗菌药品天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传耐药性，存在于其染色体上,含有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素耐药，固有耐药性一直如一并可预测。

细菌耐药性遗传机制9/20/20265Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第5页9/20/20266Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第6页9/20/20267Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第7页9/20/20268Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第8页9/20/20269Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第9页9/20/202610Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第10页2.取得耐药性概念

取得耐药性指细菌DNA改变造成其取得耐药性表型。耐药性细菌耐药基因起源于基因突变或取得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA.质粒、转座子等结构基因,也可发生于一些调整基因。

在原先对药品敏感细菌群体中出现了反抗菌药品耐药性，这是取得耐药性与固有耐药性主要区分。

细菌耐药性遗传机制9/20/202611Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第11页

取得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导耐药性，如金葡菌对青霉素耐药。

影响取得耐药性发生率有三个原因:药品使用剂量、细菌耐药自发突变率和耐药基因转移情况。

细菌耐药性遗传机制9/20/202612Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第12页

细菌耐药性生化机制细菌耐药生化机制包含:

灭活酶产生

药品作用靶位改变

抗菌药品渗透障碍

主动外排机制

改变代谢路径9/20/202613Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第13页细菌耐药主要机制灭活酶产生靶点改变孔蛋白改变主动外排其它机制…9/20/202614Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第14页细菌内靶位结构改变细胞膜通透性改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药主要机制9/20/202615Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第15页

细菌耐药机制

一﹑产生灭活酶

是耐药菌株产生、含有破坏或灭活抗菌药品活性某种酶,它经过水解或修饰作用破坏抗生素结构使其失去活性,如分解青霉素酶或改变氨基糖苷类抗生素结构酶。产生灭活酶是最多见耐药机制,可经过细菌基因突变引发,最主要是从其它细菌经过转化、转导,结合,异位而取得。

9/20/202616Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第16页1.

-内酰胺酶:

特异性水解打开药品分子结构中β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。

如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，当前已发觉300各种.

主要灭活酶有以下几个:9/20/202617Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第17页

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药品产生耐药主要机制之一。ESBLs主要存在于临床分离革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见。

可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素.

产ESBLs细菌主要在医院内引发感染和流行,其中60%发生在大型医院,尤其是教学医院。产ESBLs细菌不但引发院内暴发流行,还能够向院外传输。

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)9/20/202618Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第18页2.氨基糖苷类钝化酶:

由质粒介导，其机制是经过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用。3.氯霉素乙酰转移酶:

由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。

4.红霉素酯化酶:

此酶是一个体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中内酯而使之失去抗菌活性。

主要灭活酶有以下几个:9/20/202619Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第19页

细菌耐药机制

二

药品作用靶部位发生改变

细菌经过产生诱导酶反抗生素作用靶位进行化学修饰,或经过基因突变造成靶位变异,使抗菌药品不能与靶位结合或亲和力下降,或产生新低亲和力蛋白酶,替换原先路径,拮抗抗菌药品作用,失去杀菌作用,但细菌生理功效正常。

如:一些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP结构或出现新替换路径,使之与ß-内酰胺类亲和力降低而造成耐药。肺炎链球菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上含有非常主要作用。

9/20/202620Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第20页

细菌耐药机制

三、抗菌药品渗透障碍(膜通透性下降及生物被膜)

因为细胞壁有效屏障或细胞膜通透性改变,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。

结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多抗菌药品展现显著天然耐药性。9/20/202621Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第21页细菌耐药机制

生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质，将其本身包绕其中形成膜样物；能够阻滞抗生素渗透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈"亚冬眠状态”，反抗生素敏感性降低；低于致死量抗菌药品又轻易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌去除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素协同杀菌作用。9/20/202622Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第22页细菌耐药机制

易产生生物被膜细菌:绿脓杆菌

金黄色葡萄球菌

绿脓杆菌:轻易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。

金黄色葡萄球菌:在各种生物医学材料如导尿管、大静脉导管、气管插管等表面形成生物被膜，造成所谓生物医学材料相关感染。

9/20/202623Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第23页

细菌耐药机制

四、主动外排机制

细菌产生多重耐药性主要原因是,含有能量依赖性主动外排系统,可将不一样结构抗生素(如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、ß-内酰胺类等)同时泵出体外,使菌体内抗生素浓度显著降低,不足以杀死细菌。

病原菌主要是:大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统,可能是这两种菌耐药性上升较慢原因。当前未发觉能够泵出氨基糖苷类抗生素主动外排系统,可能与其独特化学结构相关。9/20/202624Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第24页

什么是多重耐药菌?

多重耐药菌（MDR)，主要是指对临床使用三类或三类以上抗菌药品同时展现耐药细菌。

常见多重耐药菌包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)、耐万古霉素肠球菌（VRE)、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs)细菌、耐碳青霉烯类抗菌药品肠杆菌科细菌（CRE)（如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)或产碳青霉烯酶(KPC)肠杆菌科细菌)、耐碳青霉烯类抗菌药品鲍曼不动杆菌（CR-AB)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。

9/20/202625Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第25页

泛耐药菌

泛耐药菌(PDR)是指对除多黏菌素外全部临床上可取得抗生素均耐药非发酵菌,包含假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯酶大量产生造成泛耐药菌逐步增多。9/20/202626Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第26页DefinitionsofMDR,XDR,PDRDefinitionsofPDR,XDRandMDR:多重耐药MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials极度耐药XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2泛耐药PDR(pandrugresistance):resistancetoALLWhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?Theprefix"pan-”means"all”or"whole”Semantically,"extreme”(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan"pan-”FalagasM,CID;46:11219/20/202627Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第27页革兰阴性杆菌肠杆菌科非发酵菌群弧菌科其它埃希菌属:大肠埃希氏菌克雷伯菌属:肺炎克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属:痢疾、福氏、宋氏沙门菌属:伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属:弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属:阴沟、产气、聚团、杰高…沙雷菌属:粘质、液化、芳香……假单胞菌属:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌…伯克菌属:洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属:鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲…产碱杆菌属:粪产碱…窄食单胞菌属:嗜麦芽黄色杆菌属:脑膜炎败血、短黄、芳香………ESBLs多药耐药9/20/202628Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第28页CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌922526.91摩根菌属1950.57克雷伯菌属552916.13产碱杆菌1070.31不动杆菌属552316.11少动鞘氨醇单胞菌940.27铜绿假单胞菌508014.82金杆菌属920.27肠杆菌属19615.72罗尔斯顿菌属740.22嗜麦芽窄食单胞菌16614.85气单胞菌属760.22变形杆菌属9072.65多源菌属530.15流感嗜血杆菌7342.14普罗威登菌属460.13沙雷菌属4371.27志贺菌属1490.43其它假单胞菌4201.23丛毛单胞菌140.04其它嗜血杆菌3951.15奈瑟菌属110.03沙门菌属3551.04博特菌属130.04柠檬酸杆菌属3501.02黄杆菌属160.05伯克霍尔德菌属3200.93其它2180.64莫拉菌属2270.66累计34282100.09/20/202629Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第29页产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属

是造成院内感染主要耐药菌30G-菌是造成院内感染主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自CHINET耐药监测结果我国耐药形式严峻,耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌**在G-菌中检出率4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.;11(5):321-3299/20/202630Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第30页大肠杆菌和克雷伯菌是院内感染最常见

革兰氏阴性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌克雷伯菌属铜绿假单孢菌不动杆菌肠杆菌CHINET9/20/202631Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第31页14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%)9/20/202632Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第32页14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%)9/20/202633Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第33页14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率（%)抗菌药品耐药敏感亚胺培南4.687.6美罗培南4.291.8厄他培南5.983.9阿米卡星10.087.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3头孢哌酮/舒巴坦9.175.3头孢他啶31.061.6头孢吡肟22.069.6庆大霉素41.156.99/20/202634Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第34页常见糖非发酵菌Non-fermenters假单胞菌属铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa不动杆菌属

鲍曼不动杆菌Acinetobacterbaumannii窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonasmaltophilia产碱杆菌属粪产碱杆菌Alcaligenesfaecalis伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌Burkholderiacepacia黄杆菌属(金黄杆菌属)脑膜败血黄杆菌Flavobacteriummeningosepticum

（脑膜败血金黄杆菌Chryseobacteriummeningosepticum)9/20/202635Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第35页糖非发酵菌临床问题糖非发酵菌临床分离率上升显著糖非发酵菌耐药性上升快对许多抗菌药品天然耐药对原有效药品耐药性上升快速出现泛耐药菌株Pan-resistant临床治疗困难、病死率高9/20/202636Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第36页Trendsofpercentageofnon-fermentersinGNBinShanghai

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents;22:444)Year9/20/202637Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第37页细菌株数％铜绿假单胞菌491215.8不动杆菌属479615.5嗜麦芽窄食单胞菌16565.3其它假单胞菌3361.1伯克霍尔德菌属3041.0金杆菌属2080.7产碱杆菌1130.4黄杆菌属120.04CHINET耐药监测显示

革兰阴性菌中40％为糖非发酵菌9/20/202638Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第38页前6位革兰阴性菌中3个为糖非发酵菌株数％%大肠埃希菌79922626克雷伯菌属49591615铜绿假单胞菌49121618不动杆菌属47961514肠杆菌属168456嗜麦芽窄食单胞菌165655CHINET9/20/202639Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第39页铜绿假单孢菌耐药性及其感染抗菌治疗

9/20/202640Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第40页

铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者,是住院患者尤其是危重患者最常见定植及感染菌。

～

年美国进行耐药监测显示大约16%临床分离铜绿假单胞菌表现为对最少3种以上主要抗铜绿假单胞菌药品(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林)耐药,1%对全部抗生素耐药。

9/20/202641Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第41页抗菌药品耐药敏感阿米卡星1580头孢哌酮/舒巴坦1862头孢吡肟2071头孢他啶2074环丙沙星2466哌拉西林/他唑巴坦2476美罗培南2570庆大霉素2768氨曲南3050亚胺培南3066哌拉西林3169替卡西林/克拉维酸415914家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%)CHINET9/20/202642Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第42页14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%)9/20/202643Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第43页铜绿假单胞菌感染抗菌药品选择青霉素类:哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类:头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂:头孢哌酮-舒巴坦

哌拉西林-三唑巴坦

替卡西林-克拉维酸碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类:环丙沙星氨基糖苷类:阿米卡星、庆大霉素9/20/202644Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第44页铜绿假单胞菌感染治疗标准

剂量足highdosage疗程足longtreatmentcourse联合combinationβ-内酰胺药品+氨基糖苷类:协同，后者不良反应大β-内酰胺药品+环丙沙星:无协同，后者组织浓度高，

抑制biofilm9/20/202645Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第45页泛耐药铜绿假单胞菌感染治疗多粘菌素B.多粘菌素E（colistin）：

肾毒性、神经系统不良反应下述抗菌药大剂量联合？头孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平新药研发？适用丙球？常见感染VAP：ventilation-associatedpneumonia术后腹腔感染ICU重症病人等9/20/202646Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第46页鲍曼不动杆菌是最常见不动杆菌类型,易在医院环境存活不动杆菌属为G-非发酵菌，至今已发觉33种不一样不动杆菌属基因型鲍曼不动杆菌为最常见基因型，占90%以上，同时也是最常见耐药基因型鲍曼不动杆菌营养需求简单,能在不一样温度和PH值条件下生存,且能抵抗各种消毒剂作用,所以该细菌在医院环境中存活时间较长,易出现感染流行不动杆菌属中90%以上为鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3399/20/202647Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第47页不动杆菌特征该菌致病力不强,普通情况下不引发感染仅有其中鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌和洛菲不动杆菌等,可在机体抵抗力降低时引发感染。

不动杆菌广泛存在于自然界主要在水和土壤中也能从健康人体皮肤、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分离到。在牛奶奶制品家禽及冷冻食品中亦可检出。

DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology;5:939-51.9/20/202648Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第48页鲍曼不动杆菌可经过各种路径传输人体传染源非生命体传染源患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染健康护理工作者经手传染医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3399/20/202649Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第49页细菌、患者、医院环境间动态影响DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology;5:939-51.易感患者机器表面医护人员手定植患者污染设备空气传输9/20/202650Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第50页鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植呼吸道定植皮肤定植伤口定植胃肠道定植正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖现象称为定植鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.;5:939-9519/20/202651Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第51页伤口定植和感染泌尿系感染血管和血流感染呼吸道定植皮肤定植肺部感染不动杆菌环境寄植、定植和感染3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.;5:939-951定植

粘附于宿主细胞对抑菌剂耐受,能抵抗皮肤、粘膜防御形成生物被膜团状聚集环境中生存

能抵抗干燥环境、消毒剂和抗生素

利用各种物质生长繁殖

在仪器、设备表面形成生物被膜

团状聚集,比如生物被膜感染引发炎性反应释放细胞毒素从宿主获取铁抗血清和补体活化9/20/202652Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第52页

鲍曼不动杆菌致病性DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology;5:939-51.伤口感染泌尿生殖系统感染败血症肺部感染呼吸道感染皮肤感染脑膜炎其它部位感染…9/20/202653Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第53页鲍曼不动杆菌在人体定植率高于感染发生率DijkshoornL等在Nature发表一篇综述中指出:鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.;5:939-9519/20/202654Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第54页院内取得鲍曼不动杆菌临床影响鲍曼不动常出现于伴严重基础疾病患者,所以死亡率上升与其说是不动杆菌感染,不如说病情严重一些对照研究显示,鲍曼不动感染并未增加死亡率有一些队列研究显示,伴鲍曼不动感染患者死亡率高于对照组争议依旧……3.NaturePublishingGroup.naturereviews.;5:939-9519/20/202655Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第55页对于VAP和血流感染不动杆菌,需给予关注已被证实致残、致死率上升治疗失败危险原因包含了疾病严重程度,造成毁灭性结果往往是感染时伴严重基础疾病和脓毒症休克。肺炎伴鲍曼不动杆菌血症预后尤其差。

DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology;5:939-51.9/20/202656Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第56页鲍曼不动杆菌耐药机制β-内酰胺酶氨基糖苷类抗生素喹诺酮类药品1、本身耐药2、遗传性耐药1)质粒2)基因细菌产生氨基糖苷修饰酶当前发觉3种修饰酶：酰基转移酶（AAC）磷酸转移酶（APH）、腺苷转移酶（ANT）最主要是：氨基糖苷类-3’-磷酸转移酶Ⅵ〔APH(3’)-Ⅵ〕细菌对喹诺酮类药物产生耐药机制主要包括药品用靶位点改变、细菌外膜改变和药品主动外排等方面。喹诺酮类药品主要作用靶位是细菌DNA复制Ⅱ类拓扑异构酶9/20/202657Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第57页14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)

细菌耐药率（%)除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南耐药率靠近60%9/20/202658Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第58页针对性治疗对于多重耐药鲍曼不动杆菌,碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环素类是较佳用药方案。但伴随细菌耐药性逐步增多,抗感染治疗面临严峻挑战而且治疗泛耐药鲍曼不动杆菌,甚至是多重耐药不动杆菌引起感染当前缺乏有效抗菌药品。现在临床工作人员正在主动寻找替换药品,如舒巴坦、多粘菌素类和四环素类多重耐药鲍曼不动杆菌治疗9/20/202659Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第59页舒巴坦

舒巴坦对碳青霉烯类耐药不动杆菌（CR-Ab)往往对含舒巴坦制剂敏感，这与细菌耐药机制相关。因其产生各种水解酶是主要机制，针对此，舒巴坦与大多数β-内

酰胺类不一样，它能够直接作用于细菌青霉素结合PBP-2，从而显示出它对不动杆菌独特杀菌作用多重耐药鲍曼不动杆菌治疗9/20/202660Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第60页多粘菌素

多粘菌素类抗菌药品因其主要作用于细菌细胞膜,有强药品通透性,可产生慢效杀菌作用。

多粘菌素抗菌作用强、不易产生耐药性,所以对于多重耐药鲍曼不动杆菌或临床治疗效果不佳时,可考虑选取多粘菌素多重耐药鲍曼不动杆菌治疗9/20/202661Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第61页四环素类

新近研发新型四环素类，替加环素(tigecycline)，因其能够克服全部泵出机制，故在抗生素摄入降低引发耐药中效果显著。

亦有应用多西环素和米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌有效案例报道多重耐药鲍曼不动杆菌治疗9/20/202662Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第62页惯用于治疗鲍曼不动杆菌感染抗菌药品

碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦合剂药品名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药品对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性、试验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药品可用于MDR鲍曼不动杆菌感染治疗鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药菌株舒巴坦及含舒巴坦合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌含有很好体外抗菌活性含舒巴坦合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染治疗舒巴坦合剂抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦抗菌活性近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦耐药性也逐步增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3399/20/202663Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第63页惯用于治疗鲍曼不动杆菌感染抗菌药品

利福平、多粘菌素E、替加环素药品名称优点缺点利福平利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌含有很好抗菌活性在试验模型中，利福平单药或联合其它抗菌药品对MDR鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎含有很好疗效因为利福平可能诱导鲍曼不动杆菌对该药品耐药性，所以在临床使用中，利福平普通不作为单药治疗多粘菌素E多粘菌素E对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性最强多粘菌素E对鲍曼不动杆菌感染试验模型疗效并不理想临床研究也显示，多粘菌素E对鲍曼不动杆菌肺炎临床疗效不佳，可能与药品肺组织穿透力较弱相关替加环素替加环素对鲍曼不动杆菌，包含耐多粘菌素E菌株含有很好抗菌活性替加环素广泛分布于人体各组织和体液，造成血清中药品浓度较低当前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染临床研究有限，对于重度肺部感染患者，常规给药剂量可能疗效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.;23:332–3399/20/202664Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第64页抗菌药品治疗鲍曼不动杆菌感染给药剂量药品名称给药剂量给药路径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg,随即50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases;51(1):79–849/20/202665Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第65页总结MDR不动杆菌感染诊疗现实状况:不动杆菌非常轻易定植,对于不动杆菌感染诊疗,准确率非常低,同时因为细菌特征,只有鲍曼不动杆菌,醋酸钙不动杆菌等才会致病。

只有当患者是VAP和血流感染不动杆菌才是对生存率和预后有影响,是必须关注。

9/20/202666Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第66页总结

在ICU感染中,不动杆菌发生率低于肺炎克雷伯、大肠杆菌、甚至铜绿假单孢菌。

只有在免疫低下患者,才轻易发生不动杆菌感染。

9/20/202667Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第67页展望我们应该从以下几个方面着手共同反抗困难:①主动研发新有效药品，以及经过试验研究找出有效联合抗菌药品治疗方案和经过合理给药剂量和给药间隔，在到达治疗效果同时延缓耐药性产生是需要深入处理问题。②限制广谱抗菌药品在临床过分使用即滥用，是预防多重耐药不动杆菌出现关键。③做好医院取得性鲍曼不动杆菌感染预防工作，如隔离传染源，切断传输路径，保护易感者。④对于医院住院患者应该主动治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质。

9/20/202668Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第68页ESBLs介导致病菌耐药及治疗策略9/20/202669Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第69页

造成产ESBLs细菌感染危险原因重症监护病房住院日延长(≥7d)机械通气导尿管和动脉导管留置严重疾病状态(如器官移植)不适当联合使用抗菌药品或三代头孢菌素年纪≥60岁都是造成产ESBLs细菌感染危险原因。9/20/202670Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第70页

1.碳青霉烯类:碳青霉烯类对产ESBLs细菌敏感性很高,在严重感染或其它抗菌药品治疗疗效不佳时,可选择碳青霉烯类抗菌药品。产ESBLs细菌感染抗生素选择9/20/202671Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第71页

2.β-内酰胺酶抑制剂复方制剂:克拉维酸、舒巴坦或他唑巴坦复方制剂较为敏感。这类药品可首选取于产ESBLs细菌所致轻度至中度感染,对产ESBLs细菌严重感染患者,不宜作为首选药品。产ESBLs细菌感染抗生素选择9/20/202672Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第72页

3.头霉素类:体外研究显示,头霉素类抗菌药品对于产ESBLs细菌含有良好抗菌作用,能够作为产ESBLs细菌次选药品,也能够与氨基糖苷类抗菌药品等联合使用。需要注意到是,头霉素类易诱导细菌产生诱导酶(AmpC酶),从而出现耐药。假如细菌同时有膜蛋白缺失也可引发细菌对头霉素类耐药。产ESBLs细菌感染抗生素选择9/20/202673Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第73页4.氨基糖苷类抗菌药品可作为产ESBLs细菌严重感染时联适用药之一。

喹诺酮类抗菌药品可用于治疗产ESBLs细菌引发轻、中度感染(如尿路感染)。

替加环素对产EBSLs细菌有很好疗效,

磷霉素对产ESBLs大肠埃希菌所致下尿路感染有效率可达93.8%,

呋喃坦丁也可用于大肠埃希菌、变形杆菌等引发急性尿路感染。ESBLs细菌可水解头孢菌素，不论体外试验结果怎样,全部产ESBLs细菌均应视为对第三、四代头孢菌素耐药。

产ESBLs细菌感染抗生素选择9/20/202674Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第74页9/20/202675Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第75页9/20/202676Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第76页CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布细菌株数％金葡菌445232.81肠球菌属404629.82凝固酶阴性葡萄球菌307822.69（血液脑脊液等无菌体液）肺炎链球菌9446.96

-溶血性链球菌8085.96草绿色链球菌（血液及无菌体液）1861.37其它540.40累计13568100.09/20/202677Dep.ofEmergencyMedicine抗菌素耐药机制讲课稿第77页什么是MRS,MRSA,MRSE?MRS:MethicillinResistantStaphylococcus

耐甲氧西林葡萄球菌MRSA:MethicillinResistantStaphylococcusAureus

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE:MethicillinResistantStaphylococcusEpidermidis

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSCoN:MethicillinResistantStaphylococcusCoagulaseNegative 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌*资料起源:《实用抗菌药品学》，第二版，1998*耐甲氧西林葡萄球菌含义:对全部b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药对绝大多数大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药抗菌素耐药机制讲课稿第78页CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率医院金黄色葡萄球菌医院金黄色葡萄球菌MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院265/40964.8上海儿科医院/42/36511.5瑞金医院274/44361.9上海儿童医院/115/47024.5协和医院243/56043.4重庆医大一附院/76/12560.8同济医院361/57862.5甘肃省人民医院/85/14259.9浙医一附院103/20949.3新疆医大一附院/207