药品生产的风险管理专业知识讲座

一、药品生产风险管理

吴军成都1药品生产的风险管理专业知识讲座1/46本节内容质量风险管理产生背景风险与质量风险管理概念质量风险管理在无菌制剂质量管理中应用2药品生产的风险管理专业知识讲座2/46为何要风险管理?药品制造过程中风险无处不在帮助管理者进行战略决议决议正确性方法正确性帮助管理者工作计划性在充分认识风险基础上进行有效计划实现合理资源分配确保实施3药品生产的风险管理专业知识讲座3/46药品生命周期中风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止4药品生产的风险管理专业知识讲座4/46GMP理念发展进程

经过过程风险分析这一工具来"设计质量”,防止质量问题出现.质量控制质量确保过程控制设计质量被动性控制建立质量体系主动设计5药品生产的风险管理专业知识讲座5/46Q8、Q9与Q10相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理标准Q10制药质量体系Q8药品研发6药品生产的风险管理专业知识讲座6/46什么是风险?“风险”是危害发生可能性和严重性组合。（ICHQ9)7药品生产的风险管理专业知识讲座7/46基于"风险”方法严重性概率高中低风险可预测性评价风险参数8药品生产的风险管理专业知识讲座8/46风险VS收益

低风险高风险低收益高收益没劲!!没那么廉价!!没头脑!!常识!!9药品生产的风险管理专业知识讲座9/46几个术语:风险:是危害发生可能性及其危害程度综合体。风险管理:即系统性应用管理方针、程序实现对目标任务风险分析、评价和控制。风险分析:即利用有用信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制:即制订减小风险计划和对风险降低计划执行，及执行后结果评价。10药品生产的风险管理专业知识讲座10/46第五节

质量风险管理

第十六条

质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险评定、控制、沟通、审核系统过程,利用时可采取前瞻或回顾方式。

第十七条

应依据科学知识及经验对质量风险进行评定,并最终与保护患者目标相关联。

第十八条

质量风险管理过程中,努力程度、形式和文件应与风险级别相适应。GMP关于风险管理要求（教授意见稿)11药品生产的风险管理专业知识讲座11/46风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们怎样应对?严重程度严重轻微几率低几率高

发生可能性应急方案过程控制主动管理忽略

依据风险管理方法和工具,制订出基于风险原因考虑更为有效决议--利用有限资源,最大化减小风险。12药品生产的风险管理专业知识讲座12/46风险管理特点很主要很困难不准确相对于取得准确答案,全方面考量,选取足够知识和判断力人员然后有效管理主要风险是更为主要!13药品生产的风险管理专业知识讲座13/46风险管理标准风险管理评定最终目标是在于保护患者利益。质量风险管理程序实施力度、形式和文件要求应科学合理,并与风险程度相匹配。14药品生产的风险管理专业知识讲座14/46风险管理应用程序风险回顾

风险评定风险评价不接收风险控制风险分析风险消减风险确认事件回顾风险接收开始风险管理程序风险管理结果

风险评定工具风险信息交流ICHQ915药品生产的风险管理专业知识讲座15/46是否对风险进行评定是否有明确决议规则比如：法规是“没有风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序

(比如标准操作程序)决议结果,后续和行动风险管理时机BasedonK.Connelly,AstraZeneca,1.什么可能不对?2.其发生错误可能性是什么？3后果是什么？

不或者r需要证实是否回答风险评定问题是“非正式RM“开启风险评定

(风险识别、分析与评价）)运行风险控制

(选择恰当办法）团体达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM”“实施质量风险管理过程统计步骤16药品生产的风险管理专业知识讲座16/46风险管理过程风险评定对危害源判定和对对接触这些危害源造成风险分析和评定1)什么时候犯错2)犯错可能性有多大3)结果是什么（严重性)风险控制制订降低和/或接收风险决定1)风险是否在可接收水平以上？2)怎么才能降低、控制或消除风险3)在利益、风险和资源间适当平衡点是什么？4)作为判定风险控制结果而被引入新风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决议制订人及其它人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理过程结果应结合新知识与经验进行回顾17药品生产的风险管理专业知识讲座17/46质量风险管理过程风险评定:风险评价生命周期图

概率可检测性严重性过去今天未来数据参考时间影响你是否发觉?=风险优先数xx

屡次试验"出现”频率

信心程度18药品生产的风险管理专业知识讲座18/46质量风险评定

风险评定是基于对危害发生频次和危害程度这两方面考虑而得出综合结论,评定结果需被量化。发生可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值19药品生产的风险管理专业知识讲座19/46质量风险评定低风险:1－5中等风险:5－9高风险:10－2520药品生产的风险管理专业知识讲座20/46质量系统ICHQ9质量风险管理标准对患者保护强度PROCESS评定控制沟通识别分析评定降低接收事件审核接收（剩下风险）多学科团体是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检验评定应用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementation

FrameworkforQualityRiskManagement

GoldSheet,39,May©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche21药品生产的风险管理专业知识讲座21/46管理质量风险起作用项目系统风险（设施与人)比如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织)质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性)比如：质量属性22药品生产的风险管理专业知识讲座22/46主要风险管理工具基本风险管理简明方法流程图检验表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA)失败模式，影响和关键点分析（FMECA)过失树枝分析（FTA)危害源分析和关键控制点（HACCP)危害源可操作性分析（HAZOP)初步危害源分析（PHA)风险评级和过滤支持性统计学分析工具

23药品生产的风险管理专业知识讲座23/46质量风险管理工具选择使用工具普通详细系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风险（安全/有效）风险排列与过滤★★★失效模式及影响分析★★灾害分析语关键控制点★★过程流程图★

流程图★★统计工具★检验表★★24药品生产的风险管理专业知识讲座24/46质量风险管理工具:流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes25药品生产的风险管理专业知识讲座25/46质量风险管理工具:检验表展现有效信息、清楚格式

可能完成一个简单列表检验表

失控工艺调查

常见问题□是

□否是否使用了不一样测量精度仪器或方法?□是

□否是否不一样方法由不一样人使用?□是

□否是否环境影响了工艺?比如温度、湿度□是

□否是否定时原因影响了工艺?比如工具磨损□是

□否是否在此时对工艺包括到没有经过培训人员?□是

□否工艺输入是否有变更?□是

□否是否人员疲劳影响工艺?26药品生产的风险管理专业知识讲座26/46质量风险管理工具:过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装

磁分离造粒过筛

过筛Air空气ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE27药品生产的风险管理专业知识讲座27/46片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施原因操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图)28药品生产的风险管理专业知识讲座28/46潜在应用领域提供一个清楚、简单并图示化所包括步骤简单易懂,说明并系统地分析复杂工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前不可缺乏质量风险管理工具:29药品生产的风险管理专业知识讲座29/46RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA)工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取方法后严重性发生概率可检测性风险优先性应用领域:风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数30药品生产的风险管理专业知识讲座30/46无菌制剂微生物污染风险评定第一步:风险评定影响原因:物料，器具，每个生产步骤操作，环境，中间产品存放，内包装材料…..风险分析:各原因风险程度怎样风险评价:确定主要风险第二步:风险控制第三不:定时回顾31药品生产的风险管理专业知识讲座31/46FMEA矩阵法风险原因发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物情况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险低风险:(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).32药品生产的风险管理专业知识讲座32/46质量风险评定功效或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行方法DRPN改进方法责任原材料各种原辅料微生物情况微生物负荷超标5中等物料微生物程度不合格3增加物料微生物程度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP要求存放时间1533药品生产的风险管理专业知识讲座33/46打开困难生产配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供给缺点固化老化或和或或不匹配变更闭协力矩并定时校验TakayoshiMatsumura,EisaiCo质量风险管理工具:故障树分析34药品生产的风险管理专业知识讲座34/46潜在应用领域建立到达故障根本原因路径调查投诉或偏差处理方便全方面了解根本原因确保所预期改进将会系统处理,而且不会造成其它问题发生评价多原因怎样影响设定问题质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点(HACCP)35药品生产的风险管理专业知识讲座35/46质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点(HACCP)意见监测关键控制点系统假如关键控制点失控，可能纠正方法保留统计固定调整参数用设备（自动调整）《含量均一性造出范围批统计功效有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批统计+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批统计必须稳定性放行程度稳定性研究临界程度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批统计36药品生产的风险管理专业知识讲座36/46潜在应用领域对于物理、化学和生物灾害（包含微生物污染)相关风险识别及管理工艺被充分了解来支持关键控制（关键参数/变量)识别在制造过程中关键点设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点(HACCP)37药品生产的风险管理专业知识讲座37/46风险管理应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个步骤都能应用风险管理模式G.-Claycamp,FDA,June38药品生产的风险管理专业知识讲座38/46生产中质量风险管理应用验证使用最靠近极端情况来确定核实、确认和验证工作范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法)确定后续工作程度（如取样、监控和再验证)对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评定生产过程中控制检验频率和程度（如：受控情况下降低测试)。结合参数和实时释放来评定和过程分析技术（PAT)使用提供依据。39药品生产的风险管理专业知识讲座39/46质量管理中质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其它指导标准来确定由贮藏或运输条件差异（如：冷链管理)带来对产品质量影响。超标结果在超标结果调查期间，确定可能根本原因和纠正办法。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料储存和测试是否足够进行评定。

40药品生产的风险管理专业知识讲座40/46案例：风险管理程序（1)一.目标

本程序目标在于：提供了一个用于风险管理方法；依据提供管理方法和工具，能够制订出基于风险原因考虑更为有效决议—利用有限资源，最大化减小风险。二.范围本程序适合用于XXXX工厂各部门及其供给链.三.定义（略）四.职责（略）五、

工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评定时机：风险存在于各个部门中，在以下几个情况发生时，有可能引入新风险识别。在对新产品、设施、设备引入过程中；内外部环境改变时；变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防办法制订（CAPA）时；法律法规政策方针更新与改变等情况下。

41药品生产的风险管理专业知识讲座41/46案例：风险管理程序（