单基因遗传病医学知识专题宣讲专家讲座

单基因遗传病Singlegenedisorders单基因遗传病医学知识专题宣讲第1页

单基因遗传分类AutosomalDominantInheritanceAutosomalRecessiveInheritanceX-linkedDominantInheritanceX-linkedRecessiveInheritanceY-linkedInheritanceMitochondrialInheritance单基因遗传病医学知识专题宣讲第2页单基因遗传monogenicinheritance概念:指某种性状遗传受一对等位基因控制，其遗传方式遵照孟德尔定律。单基因遗传病医学知识专题宣讲第3页研究方法----系谱分析法系谱pedigree:从先证者入手，追溯调查其全部家族组员德数目、亲属关系及一些遗传病分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成图解。先证者proband:家族中第一个被确诊患者或含有某种性状组员。第一节系谱与系谱分析单基因遗传病医学知识专题宣讲第4页系谱常见符号单基因遗传病医学知识专题宣讲第5页ⅠⅡ

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123系谱常见符号单基因遗传病医学知识专题宣讲第6页遗传基本规律单基因遗传病医学知识专题宣讲第7页

MendelG(1822~1884)MorganT.H.单基因遗传病医学知识专题宣讲第8页性状character:生物所含有形态、功效或生化特点。相对性状:一些相互排斥性状，同一个体非此即彼，不能同时含有两种相对性状。显性性状dominantcharactor:在杂合状态下表现性状。隐性性状recessivecharactor:在杂合状态下未表现性状。性状分离segregation:F1自交，结果在F2中出现不一样性状现象。单基因遗传病医学知识专题宣讲第9页单基因遗传病医学知识专题宣讲第10页表现型phenotype:是指生物体所表现性状，它是基因型和外界环境作用下详细表现，是能够观察。基因型genotype:指个体基因组合。基因型是性状表现必须具备内在原因，是生物体内在遗传基础。等位基因allele:同一基因座位上不一样形式基因。如:R与r纯合体homozygote;杂合体heterozygote单基因遗传病医学知识专题宣讲第11页Ⅰ、分离律lawofsegregation

单基因遗传病医学知识专题宣讲第12页分离律:杂合体中，基因R与r存在于同一细胞中，在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，分别进入不一样生殖细胞，形成两类数目相同，分别含有R和r生殖细胞。细胞学基础:减数分裂时同源染色体分离。单基因遗传病医学知识专题宣讲第13页Ⅱ、自由组合律

lawofindependentassortment单基因遗传病医学知识专题宣讲第14页单基因遗传病医学知识专题宣讲第15页自由组合律:独立分配实质在于，控制这两对性状两对等位基因，分布在不一样同源染色体上，在减数分裂形成配子时，每对同源染色体上每一对等位基因发生分离，而位于非同源染色体上基因之间能够自由组合。细胞学基础:减数分裂时同源染色体分离，非同源染色体自由组合单基因遗传病医学知识专题宣讲第16页单基因遗传病医学知识专题宣讲第17页（二)连锁和交换律单基因遗传病医学知识专题宣讲第18页连锁mpletelinkage:位于同一条染色体上基因相伴随传给后代现象。连锁与交换律lawoflinkageandcrossingover:位于同一条染色体上基因并非总连锁在一起，前期Ⅰ同源染色体非姐妹染色单体之间往往发生片段交换形成重组。重组律高低可反应两个基因在同一染色体上相对距离。连锁群linkagegroup:位于同一染色体上基因彼此间以连锁方式遗传，组成连锁群。单基因遗传病医学知识专题宣讲第19页第二节常染色体显性遗传病常染色体显性(autosomaldominance，AD)遗传病:致病基因位于常染色体上，在与正常等位基因形成杂合子时可造成个体发病，即致病基因决定是显性性状.单基因遗传病医学知识专题宣讲第20页（一)婚配类型与儿女发病风险（二)AD特征（三)AD病类型与举例单基因遗传病医学知识专题宣讲第21页常染色体显性遗传病儿女患病风险亲代×配子1

:1子代AA患者Aa患者

aa正常单基因遗传病医学知识专题宣讲第22页常染色体显性遗传病系谱特征1.患者双亲中有一方发病,致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病,可能是新发生突变所致。2.患者同胞、儿女有1/2发病风险。3.因为致病基因位于常染色体上,其传递不包括到性别决定,所以男女有一样发病可能。4.有连续遗传单基因遗传病医学知识专题宣讲第23页常染色体显性遗传病类型及病例完全显性遗传半（不完全)显性遗传不规则显性遗传共显性遗传延迟显性遗传从性显性单基因遗传病医学知识专题宣讲第24页1.完全显性完全显性(completedominance):杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同表型。并指Ⅰ型(MIM185900)患者第3.4指间有蹼，末端指节愈合，足第2、3趾间有蹼。单基因遗传病医学知识专题宣讲第25页单基因遗传病医学知识专题宣讲第26页单基因遗传病医学知识专题宣讲第27页家族性结肠息肉(FPC)Ⅱ5Ⅲ1221346123设:致病基因—B正常基因—bBbBbbbBbbb每个孩子各有50%机会得病Ⅰ单基因遗传病医学知识专题宣讲第28页临床特征

在肠道尤其是大肠出现10到数百个大小不等息肉,严重者可丛口腔一直到直肠肛管均课发生息肉,且常伴随其它临床症状,被认为是一个癌前期病变,常在发病20-30发生大肠癌。单基因遗传病医学知识专题宣讲第29页单基因遗传病医学知识专题宣讲第30页单基因遗传病医学知识专题宣讲第31页Back单基因遗传病医学知识专题宣讲第32页不完全显性或半显性(incompletedominanceorsemi-dominance)杂合子(Aa)表型介于显性纯合子(AA)和正常隐性纯合子(aa)之间为轻型患者AA为重型患者。如:软骨发育不全症单基因遗传病医学知识专题宣讲第33页基因(ACH)定位于4p16.3。患者为躯体矮小,四肢短小侏儒。患者多为杂合子,外显率完全,80％为新生突变。罕见纯合患者因严重骨骼畸形,胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。单基因遗传病医学知识专题宣讲第34页单基因遗传病医学知识专题宣讲第35页单基因遗传病医学知识专题宣讲第36页单基因遗传病医学知识专题宣讲第37页一例β-地中海贫血系谱12ⅠⅡⅢ213456789812345679101112贫血基因—

0

正常基因—

A

A

0

A

0

A

A

A

0

A

A重型贫血轻型贫血

0

0

A

0Back单基因遗传病医学知识专题宣讲第38页共显性（codominance)一对等位基因，无显、隐性之分，在杂合时同时表现。如:ABO血型中IAIB和MN血型。复等位基因:问题：一对血型为A型和B型夫妇，其儿女可能血型是什么？Back单基因遗传病医学知识专题宣讲第39页不规则显性(irregulardominance):带有致病基因杂合子(Aa)，受某种遗传原因或环境原因影响有时表现为疾病，而有时没有表现出对应病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skippedgeneration)现象。如:多指症单基因遗传病医学知识专题宣讲第40页

123ⅠⅡⅢⅣ

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123

12多指(轴后A1型)系谱(MIM174200)

单基因遗传病医学知识专题宣讲第41页单基因遗传病医学知识专题宣讲第42页Back单基因遗传病医学知识专题宣讲第43页延迟显性(delayeddominance)杂合子在早期不表现,到一定年纪时才发病.如:舞蹈症。基因(IT15)定位于4p16.3。

12345ⅠⅡⅢ

12

1234042452132Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)单基因遗传病医学知识专题宣讲第44页ⅠⅡⅢⅣ一例遗传性痉挛性共济失调系谱12111263421123576451091256348131415393834

23瘫痪有早发觉象单基因遗传病医学知识专题宣讲第45页Back单基因遗传病医学知识专题宣讲第46页从性显性:指位于常染色体上基因表示受性别影响，在某一性别能表示出对应表型，而在另一性别则不表示。

如:遗传性早秃单基因遗传病医学知识专题宣讲第47页遗传性早秃(Hereditaryalopecia)是一个经典从性遗传例子。遗传性早秃为常染色体显性遗传,男性多于女性,女性仅仅表现为头发稀疏,极少为全秃〈表型上受性别影响〉。男性女性BB

早秃早秃Bb

早秃头发稀疏bb

正常正常Back单基因遗传病医学知识专题宣讲第48页二、常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance,AR)（一)婚配类型与子代发病风险(二)AR遗传特征（三)亲缘系数和近亲结婚（四)AR病发病风险预计(五)病例单基因遗传病医学知识专题宣讲第49页（一)婚配类型与子代发病风险A—正常a—致病正常：AAAa患者：aa患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为携带者(carrier:带有隐性致病基因杂合子表型正常，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病)。问题:Aa×AA?Aa×aa?AaAaAAAaAaaa1：1：1：1Aa×Aa单基因遗传病医学知识专题宣讲第50页(二)AR遗传特征1.因为基因位于常染色体上，所以与性别无关，男女发病机率均等。2.分布往往是散在，不连续遗传.3.患者双亲表型往往正常，但都是致病基因携带者，同胞发病率1/4，正常同胞中2/3携带者.4.近亲婚配时，儿女中隐性遗传病发病率比非近亲婚配者高多。问题:

为何近亲婚配后代发病率高?单基因遗传病医学知识专题宣讲第51页（三)近亲结婚(consanguineousmarriage)近亲结婚（consanguineousmarriage)：两个配偶在几代之内曾有共同祖先婚配，普通追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均视为近亲结婚。亲缘系数：有共同祖先两个人，在某一位点上含有同一基因概率。

一级亲属：1/2，父母与儿女间，同胞间。二级亲属：1/4，一个人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞间。三级亲属：1/8，表兄妹、堂兄妹间。单基因遗传病医学知识专题宣讲第52页ⅠⅡ

aa½½1/2×1/2=1/41/2×1/2=1/41/2同胞间亲缘系数推算:

方法一:单基因遗传病医学知识专题宣讲第53页方法二:

依据亲缘关系推定亲缘系数.

①①②①②③一级亲属：彼此间连线只有一级，如红虚线所表示Ⅰ2和Ⅱ5间;二级亲属：彼此间连线有二级，如蓝虚线所表示Ⅲ6和Ⅱ3间;三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所表示Ⅲ2和Ⅲ4间。单基因遗传病医学知识专题宣讲第54页

假如人群中致病基因（a)频率为0.01，则携带者频率为1/50。问题：姨表兄妹结婚后代发病风险？比人群中随机婚配相对发病风险增大多少倍？（图)单基因遗传病医学知识专题宣讲第55页ⅠⅡⅢ12341561234256Ⅳ?单基因遗传病医学知识专题宣讲第56页疾病名称隐性遗传病患儿出生概率表兄妹结婚和随机婚配相对风险随机婚配表兄妹婚配先天性聋哑1：118001：15007.8倍苯丙酮尿症1：145001：17008.5倍着色性干皮病1：230001：220010.5倍小口氏病1：31：260012.2倍全身白化1：400001：360013.5倍全色盲1：730001：410017.9倍小头症1：770001：420018.3倍Wilson氏症1：870001：450019.4倍无过氧化氢酶血症1：1600001：620026.0倍黑蒙性痴呆1：3100001：860035.7倍先天性鱼鳞症1：10000001：1600063.5倍单基因遗传病医学知识专题宣讲第57页1家族中无患者时：A=p,a=q,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,Hardy-weinberg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1发病率P(aa)=q2如:人群中致病基因（a)频率为0.01，则发病率P(aa)=q2=0.0001则p=1-q=1-0.01=0.99携带者：Aa=2pq=2×0.01×0.99=0.02（约)（四)AR病发病风险预计单基因遗传病医学知识专题宣讲第58页2家族中有患者时:6ⅠⅡⅢ1234151234265？单基因遗传病医学知识专题宣讲第59页ⅠⅡⅢⅣ121234512ⅠⅡⅢⅣ1212345123ⅠⅡⅢⅣ12312345612?ⅠⅡⅢⅣ12123451234123类显性遗传(quasidominantinheritance)单基因遗传病医学知识专题宣讲第60页(五)病例白化病垂体性侏儒先天性聋哑PKU（苯丙酮尿症)ARPKD(婴儿型多囊肾)其它AR病见表P65单基因遗传病医学知识专题宣讲第61页一例白化病系谱ⅠⅡⅢⅣ1211７８3764510912412813２1634215356９101112131415单基因遗传病医学知识专题宣讲第62页单基因遗传病医学知识专题宣讲第63页单基因遗传病医学知识专题宣讲第64页垂体性侏儒（近亲结婚)近亲结婚使后代患AR病风险大大提升单基因遗传病医学知识专题宣讲第65页三、X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance,XD)（一)婚配类型与子代发病风险(二)XD遗传特征（三)病例单基因遗传病医学知识专题宣讲第66页（一)婚配类型与发病风险XA致病基因Xa正常基因患者：XAXa(轻型患者)XAYXAXA(重症患者)正常人：XaXaXaY女发病率=男发病率2倍计算:XAXa×XaY：?XaXa×XAY：?单基因遗传病医学知识专题宣讲第67页两个概念半合子(hemizygote):是指男性体细胞内X染色体上基因不是成对存在。交叉遗传(criss-crossinheritance):男性X染色体起源于母亲，又只将X染色体传给自己女儿，不存在男性→男性之间传递。单基因遗传病医学知识专题宣讲第68页（二)XD病遗传特征1．人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻.2．患者双亲必有一名是患者.3．男性患者女儿全部都为患者，儿子全部正常。4．女性患者儿女中各有50%可能性是该病患者5．连续传递。单基因遗传病医学知识专题宣讲第69页(三)病例：例1:抗维生素D佝偻病(VitaminD-resistantrickets)单基因遗传病医学知识专题宣讲第70页单基因遗传病医学知识专题宣讲第71页单基因遗传病医学知识专题宣讲第72页单基因遗传病医学知识专题宣讲第73页致病基因:PHEX,编码749个氨基酸，缺失、置换造成该病。位于:Xp22.2-22.1治疗:大剂量维生素D和磷酸盐ⅠⅡⅢ212345678910111234567891一例抗维生素D佝偻病系谱单基因遗传病医学知识专题宣讲第74页ⅠⅡⅢ1234567891234567812例二:遗传性肾炎单基因遗传病医学知识专题宣讲第75页四、X连锁隐性遗传(X-linkedRecessiveinheritance,XR)（一)婚配类型与子代发病风险(二)XR遗传特征（三)病例单基因遗传病医学知识专题宣讲第76页（一)婚配类型与儿女发病风险致病基因—Xa正常基因—XAXAXAXAXaXaXaXAYXaY正常携带者患者正常患者计算:XAXA×XaY?XAXa×XAY?XAXa×XaY?单基因遗传病医学知识专题宣讲第77页（二)XR遗传系谱特点ⅠⅡⅢ2112345678910123456781.人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病，儿子假如发病，母亲必定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。3.男性患者弟兄、外祖父、舅父、姨表弟兄、外甥、外孙等也有可能是患者。4.假如女性是一个患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。单基因遗传病医学知识专题宣讲第78页（三)病例例1：红绿色盲单基因遗传病医学知识专题宣讲第79页例二:血友病单基因遗传病医学知识专题宣讲第80页例3假性肥大性肌营养不良DMD（假肥大性肌营养不良)症状：肌膜透性强，肌肉中酶渗透血中引发肌肉变性……主要影响臀部及腰带肌群……遗传：DMD基因，占X染色体1.5%，79个外显子…由基因重组、点突变等所致。单基因遗传病医学知识专题宣讲第81页DMD患儿从卧位到站位Gower征Duchenne(DMD)MIM310200单基因遗传病医学知识专题宣讲第82页腓肠肌假性肥大,呈进行性肌萎缩单基因遗传病医学知识专题宣讲第83页单基因遗传病医学知识专题宣讲第84页五、Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)决定某种性状或疾病基因位于Y染色体上,则这种性状或疾病传递过程叫Y-连锁遗传。因为Y染色体只存在于男性个体,其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance),即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子,再由儿子传递给孙子。单基因遗传病医学知识专题宣讲第85页多毛耳(MIM425500)单基因遗传病医学知识专题宣讲第86页单基因遗传病医学知识专题宣讲第87页相关Y染色体新进展:无精子因子(azoospermiafactorAZF)与DAZ(deletedinazoodpermia)单基因遗传病医学知识专题宣讲第88页影响单基因遗传病分析几个问题基因多效性遗传异质性限性遗传

从性显性遗传早现遗传印记

表观遗传学延迟显性不规则显性X染色体失活共显性半显性表现度外显率单基因遗传病医学知识专题宣讲第89页表现度基因在个体中表示程度，或含有同一基因型不一样个体或同一个体不一样部位，因为各自遗传背景不一样，所表示程度可有显著差异。

多指症（AD病)不一样杂合子患者多指数目不一样、长短不一，表现程度上产生差异。I型成骨不全（A